MELANOMA Apresentao A Sociedade Americana de Oncologia Clnica

MELANOMA

Apresentação A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) foi fundada em 1964 e, desde então, tornou-se a principal organização voltada aos profissionais que lidam diariamente com o câncer em todo o mundo. Sua missão é promover o combate à doença, habilitando seus membros a oferecer o que existe de melhor em termos de tratamento para os seus pacientes. Para isso, investe maciçamente em pesquisa e é reconhecida por promover educação continuada de alto nível. Todos os anos, a ASCO organiza seu congresso, reunindo os mais renomados profissionais do mundo em todas as áreas da Oncologia. O Grupo Oncoclínicas não poderia deixar de comparecer a esse evento. Em linha com o nosso objetivo de sermos um Grupo de referência em Oncologia, estivemos presentes com mais de 80 oncologistas em Chicago, coletando os principais e mais atualizados dados científicos. O contato direto com profissionais de destaque, o intenso compartilhamento de informações, assim como a troca de experiências cotidianas, criam um ambiente favorável para o aprendizado. E, por meio do Instituto Oncoclínicas, compilamos as informações mais relevantes do evento, transformando-as em um slide kit didático, versátil e inovador para facilitar o estudo, a atualização e a criação do seu próprio banco de aulas. A seguir, temos o prazer de disponibilizar a vocês o “Highlights da ASCO 2016”. Cordialmente, Diretoria Científica Instituto Oncoclínicas

CONFLITOS DE INTERESSE Esses slides estão isentos de conflitos de interesses e possuem finalidade essencialmente educacional.

ROTEIRO 1. A hegemonia da via PD-1/PD-L 1 sobre a via CTLA-4; 2. Duplo bloqueio PD-1/PD-L 1 e CTLA-4 na 1ª linha terapêutica; 3. O duplo bloqueio BRAF/MEK na 1ª linha; 4. Avanços nos melanomas NRAS mutados; 5. O papel dos anti-PD 1 nos melanomas uveais.

Melanoma A hegemonia da via PD-1/PD-L 1 sobre a via CTLA-4

A inibição dos checkpoints imunológicos pela via PD-1/PD-L 1 é comprovadamente superior à da via CTLA-4. O estudo Keynote-006 comprova o que já havíamos visto no Checkmate-067. Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-006 Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: Final overall survival analysis of KEYNOTE-006. Jacob Schachter, Prof, MD Apresentação oral, abstract 9504 Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-006 RACIONAL - A imunoterapia já está consolidada no tratamento do melanoma metastático. - O Ipilimumabe foi o 1º agente dessa classe a comprovar ganho de sobrevida global, livre de doença e longos intervalos de controle frente à Dacarbazina, que era antes o tratamento padrão. Seu mecanismo de ação se dá por inibição do ponto de checagem imunológica CTLA-4. - Pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal anti PD-1 aprovado para tratamento do melanoma metastático em mais de 50 países. - O estudo Checkmate-067 já havia demonstrado superioridade do Nivolumabe, outro inibidor de PD -1 frente ao Ipilimumabe, na 1ª linha terapêutica do melanoma metastático. - O estudo Keynote-006 veio para corroborar esses achados, dessa vez colocando frente a frente o Pembrolizumabe contra o Ipilimumabe. Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-006 DESENHO DO ESTUDO N= 834 N= 279 N= 277 N= 278 Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-006 DADOS DEMOGRÁFICOS Os grupos estavam bem balanceados, e a maior parte dos pacientes tinha doença visceral. Os pacientes com BRAF mutado poderiam ou não ter recebido inibidores de BRAF previamente. A positividade para PD-L 1 tumoral era definida pela coloração em ≥ 1% das células por IHQ. Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-006: Resultados OBJETIVO PRIMÁRIO: SOBREVIDA GLOBAL • • • Em comparação com Ipilimumabe, Pembrolizumabe foi significativamente superior tanto a cada duas semanas, quanto a cada três semanas. Não houve diferença de sobrevida entre as duas posologias. Após 26 meses de seguimento, a SG mediana de Ipi foi 16 meses e não alcançada para o Pembrolizumabe. Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-006: Resultados OBJETIVO PRIMÁRIO: SG – ANÁLISE DE SUBGRUPOS • • (Tamanho basal do Tumor) Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting Os benefícios em sobrevida foram observados em todos os subgrupos analisados, favorecendo o uso de Pembrolizumabe. Pacientes que expressam PDL 1 tumoral apresentaram os melhores resultados.

KEYNOTE-006: Resultados OBJETIVO PRIMÁRIO: SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO (Tamanho basal do Tumor) • Pacientes tratados com Pembrolizumabe, seja a cada duas ou três semanas, comportaram-se melhor em termos da SLP do que os tratados com Ipilimumabe. Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-006: Resultados OBJETIVO SECUNDÁRIO: TAXAS DE RESPOSTAS OBJETIVAS (Tamanho basal do Tumor) • • • As taxas de respostas objetivas foram quase três vezes maiores no grupo do Pembro. 12 a 13% dos pacientes com Pembro obtiveram resposta completa vs 5% no Ipi. Também não houve diferença favorecendo Pembro a cada duas ou três semanas. Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-006: Resultados OBJETIVO SECUNDÁRIO: TAXAS DE RESPOSTAS OBJETIVAS IA 1: 1ª Anlálise Interina IA 2: 2ª Análise Interina Final: Análise Final (Tamanho basal do Tumor) • É interessante pontuar que as taxas de respostas e especialmente de respostas completas (área hachurada nas barras) estão aumentando a cada análise. Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-006: Resultados TOXICIDADES IMUNOMEDIADAS (Tamanho basal do Tumor) • • • Maior exposição a Pembrolizumabe não está relacionada a maior toxicidade. Anormalidades tireoidianas, pneumonites e nefrites são mais frequentes com Pembro. Colite e hipofisite são mais observados com Ipilimumabe. Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-006 CONCLUSÃO - Pembrolizumabe é superior a Ipilimumabe em termos de sobrevida global. - A mediana de sobrevida global não foi alcançada para Pembrolizumabe com 23 meses de seguimento. - 30% dos pacientes tratados com Pembrolizumabe estão vivos e livres de progressão após 24 meses de análise. - As respostas ao Pembrolizumabe, incluindo respostas completas, continuam a aumentar com o passar do tempo. - O perfil de segurança de Pembrolizumabe foi superior ao de Ipilimumabe. - Esses dados confirmam que Pembrolizumabe é o padrão ouro no tratamento do melanoma metastático na 1ª linha. Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-006 CONSIDERAÇÕES - O Keynote-006, assim como o Checkmate-067 estabelecem os bloqueadores da via PD-1 como standard of care no tratamento de 1ª linha do melanoma metastático. - Dados do Checkmate sugerem, ainda, que a combinação do bloqueio anti-PD-1 e anti-CTLA-4 é superior ao bloqueio isolado da via PD-1/PD-L 1. - A maior dificuldade no momento é separar os pacientes que se beneficiam do duplo bloqueio daqueles em que apenas o bloqueio-PD-1 será suficiente. - Biomarcadores? Qual o papel real do PD-L 1 tumoral? Ainda não sabemos ao certo, mas parece ter relação com respostas. - Indubitavelmente os anti-PD-1 assumiram posição de destaque na primeira linha terapêutica do melanoma estágio IV. Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting

Atualização de sobrevida de pacientes tratados com Pembrolizumabe no Keynote 001, o primeiro estudo de Pembrolizumabe. Os pesquisadores avaliaram a sobrevida dos pacientes após 3 anos de follow-up. Presented By Caroline Robert at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-001 – ATUALIZAÇÃO Three-year overall survival for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Caroline Robert MD, Ph. D Apresentação oral, abstract 9503 Presented By Caroline Robert at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-001 – ATUALIZAÇÃO RACIONAL - O Keynote-001 é um estudo de fase Ib que testou eficácia e segurança do Pembrolizumabe no tratamento do melanoma metastático. - Trata-se de estudo de fase Ib atípico, por ter recrutado 655 pacientes. - Foram randomizadas 4 coortes para 2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada duas semanas, ou três semanas. - Os pacientes podiam ou não ter usado Ipilimumabe previamente. - Os autores apresentaram na ASCO 2016 os dados atualizados de sobrevida após 3 anos de seguimento desses pacientes. Presented By Caroline Robert at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-001 – ATUALIZAÇÃO DESENHO DO ESTUDO 655 PACIENTES COM MELANOMA METASTÁTICO VIRGENS DE TRATAMENTO OU QUE PROGREDIRAM A IPILIMUMABE. Pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 2 semanas • • • Pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas Pembrolizumabe 10 mg/kg a cada 2 semanas 52% dos pacientes haviam progredido ao Ipilimumabe anteriormente. 33% haviam recebido quimioterapia previamente. 17% haviam progredido a um inibidor de BRAF. Presented By Caroline Robert at 2016 ASCO Annual Meeting Pembrolizumabe 10 mg/kg a cada 3 semanas

KEYNOTE-001 – ATUALIZAÇÃO RESULTADOS: ATUALIZAÇÃO DE SOBREVIDA GLOBAL SG em 3 anos = 40% • • SG em 3 anos = 45% Na análise de atualização de SG, os autores subdividiram os pacientes entre virgens de tratamento (N=152) e população total (N= 655). Pacientes virgens de tratamento apresentaram melhores curvas de sobrevida mediana com Pembrolizumabe: 32 meses vs 24, 4 meses. Presented By Caroline Robert at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-001 – ATUALIZAÇÃO RESULTADOS: ATIVIDADE ANTITUMORAL DE PEMBROLIZUMABE • • • Pembrolizumabe proporcionou taxas de resposta da ordem de 33%. 50% dos pacientes conseguiram controle do melanoma. Cerca de 10% dos pacientes obtiveram resposta completa! Presented By Caroline Robert at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-001 – ATUALIZAÇÃO PACIENTES QUE APRESENTARAM RESPOSTA COMPLETA • • Dos pacientes que apresentaram resposta completa, 89% mantiveram RC após 3 anos. Desses, 19% persistem em uso de Pembro, 17% interromperam por toxicidade e 64% pararam Pembrolizumabe para observação! Presented By Caroline Robert at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-001 – ATUALIZAÇÃO PERSISTÊNCIA DA RESPOSTA APÓS INTERRUPÇÃO DE PEMBRO Dos 61 pacientes que tiveram resposta completa e o Pembrolizumabe suspenso para Obervação: 59 pacientes (97%) mantiveram resposta 02 pacientes (03%) Progrediram • Dos 61 pacientes que apresentaram resposta completa e interromperam o uso de Pembrolizumabe para observação apenas 2 (3%) progrediram! Presented By Caroline Robert at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-001 – ATUALIZAÇÃO CONCLUSÃO - O Pembrolizumabe continua demonstrando segurança e tolerabilidade. - 45% dos pacientes virgens de tratamento estavam vivos após 3 anos. - 40% dos pacientes pré-tratados estavam vivos após 3 anos. - As respostas de Pembrolizumabe foram duráveis e a mediana de duração não foi atingida até então. - As respostas completas mantêm-se duráveis mesmo após a descontinuação da medicação em 97% dos usuários. Presented By Caroline Robert at 2016 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-001 – ATUALIZAÇÃO CONSIDERAÇÕES - Pembrolizumabe é ativo no melanoma metastático e, juntamente com Nivolumabe, compõe a 1ª linha de tratamento da doença. - Os dados de longo prazo são interessantes, pois permitem enxergar benefício sustentado em mais de 40% dos usuários em termos de sobrevida. - Esses dados contrastam enormemente com as séries de sobrevida reportadas com quimioterapia, em que apenas 20% dos pacientes estavam vivos em 1 ano. - Mais interessante ainda são os resultados com a população que apresentou resposta completa. Talvez a utilização de Pembrolizumabe nesse subgrupo possa ser limitada a um prazo determinado, reduzindo toxicidades e custo do tratamento. Presented By Caroline Robert at 2016 ASCO Annual Meeting

Melanoma Duplo bloqueio PD-1/PD-L 1 e CTLA-4 na 1ª linha terapêutica

Atualização do Checkmate-067: existe superioridade do duplo bloqueio na 1ª linha terapêutica do melanoma metastático? Os pesquisadores publicam os dados pacientes após 18 meses de follow-up. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO Updated results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (Check. Mate 067). Jedd D. Wolchok MD, Ph. D Apresentação oral, abstract 9505 Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO RACIONAL - No estudo de fase II Checkmate-069, o uso combinado de Nivolumabe (NIVO) e Ipilimumabe (IPI) proporcionou robustos benefícios em SLP e resposta em pacientes com melanoma metastático. - SG em 2 anos: 69% para NIVO+IPI vs 53% para IPI isolado. - Entretanto, as toxicidades ≥ grau 3 também foram maiores: 54%(N+I) vs 20% (IPI). - O estudo de fase III Checkmate-067 foi desenhado com três braços, para comparar cabeça a combinação NIVO+IPI vs NIVO isolado vs IPI isolado. - A primeira análise de resultados revelou aumento significativo da SLP para o grupo da terapia combinada e de NIVO isolado. - A incidência de eventos adversos foi maior no grupo da combinação e menor para os usuários de NIVO isolado. - Segue a atualização dos dados com 18 meses de seguimento. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO DESENHO DO ESTUDO Objetivo Primário: SG e SLP. Objetivos Secundários: taxa de resposta, eficácia de acordo com expressão de PD-L 1, segurança. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO RESULTADOS: SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO ü Os pacientes que fizeram uso de Nivolumabe obtiveram melhores curvas de SLP. ü Houve uma redução de risco de progressão de 24% para os pacientes que usaram a combinação (Análise exploratória*). *O estudo não foi planejado para comparar Nivolumabe com a combinação Nivolumabe+Ipilimumabe. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO RESULTADOS: SLP EM ANÁLISE DE SUBGRUPOS Para todos os subgrupos analisados a utilização de NIVO (de forma isolada ou combinada) foi superior a IPI isolado. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO RESULTADOS: TAXA DE RESPOSTA ü ü A taxa de resposta global foi significativamente maior para os grupos de NIVO. As respostas completas também foram mais expressivas com NIVO 10% vs 2% p/ IPI. A mediana de duração da resposta não foi alcançada na combinação e foi de 22 meses para NIVO vs 14 meses para IPI. Dentre os respondedores, 72% persistem com resposta após 18 meses vs 51% no IPI. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO SLP DE ACORDO COM A EXPRESSÃO DE PD-L 1 TUMORAL ü ü ü Nos pacientes com baixa/nenhuma expressão de PD-L 1 a combinação parece ser superior do que NIVO isoladamente *(Análise exploratória). Em contrapartida, é interessante notar que em tumores que expressam bem o PD-L 1 a combinação parece ser equivalente ao NIVO isolado. A expressão de PD-L 1 tumoral pode ser encarada como um biomarcador? *O estudo não foi planejado para comparar Nivolumabe com a combinação Nivolumabe+Ipilimumabe. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO RESPOSTA AO TRATAMENTO DE ACORDO COM EXPRESSÃO DE PD-L 1 ü ü Está claro que NIVO+IPI estão relacionados a uma taxa de resposta numericamente maior, a despeito da expressão de PD-L 1 tumoral. A maior diferença das taxas entre os tumores que expressam >5% sugere um papel de biomarcador ao PD-L 1, mas isso ainda está a ser definido. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO TOXICIDADE ü ü A combinação de NIVO+IPI resultou em maior número de Eventos Adversos ≥ grau 3: 56% vs 20% com NIVO e 27% com IPI. 30% dos pacientes descontinuaram o tratamento com a combinação por toxicidade ≥ grau 3 vs 10, 5% para NIVO e 13, 5% para IPI. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO TOXICIDADE Não houve eventos colaterais desconhecidos. Todos foram bem manejados. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO CONCLUSÃO DO AUTOR - Tanto a combinação de NIVO+IPO, quanto NIVO isoladamente melhoraram significativamente SLP e taxas de resposta, frente a Ipilimumabe no tratamento de 1ª linha do melanoma metastático. - A combinação de NIVO+IPI resultou em SLP e taxas de respostas numericamente maiores do que NIVO isoladamente até mesmo em subgrupos de pior prognóstico. - Enquanto uma maior diferença de SLP e de resposta foi vista em pacientes com baixa expressão de PD-L 1, favorecendo a combinação, esse benefício foi consistente também na população com alta expressão tumoral do marcador. - Após um tempo de seguimento mínimo de 18 meses, a duração mediana de resposta ainda não foi atingida para a combinação. - O perfil de segurança para a combinação foi consistente com os achados prévios. A maioria dos eventos adversos relacionados ao tratamento foram resolvidos com agentes moduladores do sistema imunológico. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

CHECKMATE-067: ATUALIZAÇÃO CONSIDERAÇÕES - Está claro que a primeira linha de tratamento do melanoma metastático deve conter um agente anti-PD 1. - A associação de NIVO+IPI é promissora e certamente beneficiará um grupo de pacientes específicos. Mas talvez nem todos precisem dela para extrair os melhores resultados do tratamento. - Possivelmente, pacientes com doença volumosa, com características de agressividade e que precisem de respostas rápidas e consistentes serão os maiores beneficiados do combo. - Além disso, a identificação de um biomarcador também será importante como guia nessa escolha: Expressão de PD-L 1 tumoral? - Ainda aguardamos a publicação de dados de sobrevida global e de outros estudos em andamento, mas certamente o duplo bloqueio PD-1/CTLA-4 já é uma realidade na terapia do melanoma metastático e possui um papel de destaque nela. Presented By Jedd Wolchok at 2016 ASCO Annual Meeting

Melanoma O duplo bloqueio BRAF/MEK na 1ª linha

O papel do duplo bloquei BRAF/MEK na 1ª linha de tratamento do melanoma BRAF mutado. Atualização de dados do estudo de fase III COMBI-d após 3 anos de seguimento. Presented By Keith Flaherty at 2016 ASCO Annual Meeting

COMBI-d: ATUALIZAÇÃO Genomic analysis and 3 -y efficacy and safety update of COMBI-d: A phase 3 study of dabrafenib (D) + trametinib (T) vs D monotherapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAF V 600 E/K-mutant cutaneous melanoma. Keith Flaherty MD Apresentação oral, abstract 9502 Presented By Keith Flaherty at 2016 ASCO Annual Meeting

COMBI-d: ATUALIZAÇÃO RACIONAL - Os inibidores de BRAF Dabrafenibe e Vemurafenibe mostraram-se superiores à Dacarbazina em termos de SG, SLD e resposta, no tratamento de 1ª linha do melanoma metastático. - As taxas de resposta eram altas, entretanto efêmeras, durando em média 6 a 7 meses. A principal via de resistência era a ativação do MEK na sequência da via. - A inibição dupla BRAF/MEK foi testada por dois grandes estudos de fase III, provando-se superior ao bloqueio isolado do BRAF em suas primeiras análises. - O duplo bloqueio proporciona aumento significativo na SG, SLD e nas taxas de resposta. A partir disso, torna-se o standard of care para terapia inicial de pacientes BRAF mutados. - Os dados ainda são imaturos e carecem de mais tempo de seguimento. - Apresentamos os resultados de 3 anos do COMBI-d, o mais longo follow-up disponível na literatura atual. Presented By Keith Flaherty at 2016 ASCO Annual Meeting

COMBI-d: ATUALIZAÇÃO RACIONAL • O BRAF mutado é uma proteína autoativável que desencadeia o processo de proliferação celular sem necessitar de estímulos externos. • Os inibidores de BRAF são eficazes em promover interrupção temporária da proliferação. • Entretanto, a célula cria mecanismos de resistência que culminam com a ativação do MEK, logo abaixo na via. • Os bloqueadores de MEK foram desenvolvidos e passaram a ser testados juntamente com o bloqueio do BRAF com resultados promissores. Dabrafenibe Vemurafenibe Trametinibe Cobimetinibe Presented By Keith Flaherty at 2016 ASCO Annual Meeting

COMBI-d: ATUALIZAÇÃO DESENHO DO ESTUDO Presented By Keith Flaherty at 2016 ASCO Annual Meeting

COMBI-d: ATUALIZAÇÃO DADOS DEMOGRÁFICOS Presented By Keith Flaherty at 2016 ASCO Annual Meeting

COMBI-d: ATUALIZAÇÃO RESULTADOS: SLP E SG EM PACIENTES COM LDH ELEVADO Pacientes com LDH elevado evoluíram pior do que aqueles com LDH normal. Presented By Keith Flaherty at 2016 ASCO Annual Meeting

COMBI-d: ATUALIZAÇÃO RESULTADOS: SLP E SG EM PACIENTES COM LDH NORMAL E MENOS DE 3 SÍTIOS DE METÁSTASES Pacientes com LDH normal e com menos de 3 sítios de metástases obtiveram curvas de sobrevida muito superiores na análise de subgrupos: 54% e 62% respectivamente. Presented By Keith Flaherty at 2016 ASCO Annual Meeting

COMBI-d: ATUALIZAÇÃO TOXICIDADES Não houve surgimento de toxicidades inesperadas. As maiores preocupações no seguimento desses pacientes são: tumores de pele, outras malignidades. Presented By Keith Flaherty at 2016 ASCO Annual Meeting

COMBI-d: ATUALIZAÇÃO CONCLUSÃO DO AUTOR - Após um seguimento mais longo, a combinação de Dabrafenibe+Trametinibe continuou a mostrar superioridade frente ao Dabrafenibe isolado, apesar da permissão de cross-over. - SG em 3 anos: 44% vs 32%. - SLP em 3 anos: 22% vs 12%. - Os melhores resultados da combinação foram observados em pacientes com LDH normal e menos de 3 sítios de metástases. - SG em 3 anos: 62%. - SLP em 3 anos: 38%. - O perfil de segurança foi similar aos reportes prévios de Dabrafenibe + Trametinibe sem o surgimento de toxicidades inesperadas. - A perda do CDKN 2 A foi significativamente associada a piores SG e SLP. - Alto número de mutações foram associadas com SG mais longa do braço experimental. - Esses dados correspondem aos resultados do mais longo seguimento de um estudo de fase III com inibição dual BRAF/MEK. Presented By Keith Flaherty at 2016 ASCO Annual Meeting

COMBI-d: ATUALIZAÇÃO CONSIDERAÇÕES - Atualmente, a dupla inibição BRAF/MEK é standard of care no tratamento de 1ª linha do melanoma metastático BRAF mutado. - Os dados de seguimento mais amplo confirmam as expectativas de que a associação realmente confere benefícios em sobrevida global e livre de progressão, bem como em taxas de respostas. - O perfil de toxicidade não difere muito daquele apresentado pelo inibidor de BRAF isoladamente. - Em termos de toxicidade cutânea, a combinação proporciona redução do surgimento de carcinomas escamocelulares da pele e de ceratoacantomas. - Aguardamos dados genéticos mais apurados a serem publicados pelo mesmo grupo, tentando estabelecer alterações específicas preditivas de maiores benefícios da terapia. Presented By Keith Flaherty at 2016 ASCO Annual Meeting

Melanoma Avanços nos melanomas NRAS mutados

Binimetinibe no tratamento do melanoma NRAS mutado. Existe atividade de inibidores da MEK nos melanomas com mutação no RAS. Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL Results of NEMO: A phase III trial of binimetinib (BINI) vs dacarbazine (DTIC) in NRAS-mutant cutaneous melanoma. Reinhard Dummer MD Apresentação oral, abstract 9500 Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL RACIONAL - A via da MAP-Kinase é a principal reguladora da proliferação celular no melanoma. - A proteína RAS inicia a sequência de fosforilações que culmina com ativação do RAF, MEK e ERK. O último é responsável pela transdução dos sinais de proliferação. - Mutações no NRAS estão presentes em cerca de 20% dos melanomas metastáticos. - Melanomas com mutações no RAS geralmente são mais agressivos e possuem prognóstico sombrio. - Estudos pré-clínicos revelam que melanomas com NRAS mutante são sensíveis à inibição do MEK. - Há uma grande carência de dados nesse subtipo genético, especialmente após falha a imunoterapia. - O NEMO é o primeiro estudo de fase III que avalia o papel de um pan-inibidor da MEK em pacientes com mutações no NRAS. Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL BINIMETINIBE - É um agente oral, seletivo, que age inibindo a MEK 1 e MEK 2. - In vitro, inibe o crescimento de tumores cuja driver mutation se encontra no gene NRAS. - Estudo de Fase 2 demonstrou atividade clínica do Binimetinibe em melanomas metastáticos com NRAS mutante. - 15% de taxa de resposta. - Esse é o pano de fundo para o desenvolvimento do estudo de fase III NEMO. Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL DESENHO DO ESTUDO Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL DADOS DEMOGRÁFICOS Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL RESULTADOS: SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO Binimetinibe proporciona aumento de sobrevida livre de progressão pequeno, porém estatisticamente significativo (p<0, 001). Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL RESULTADOS: SLP EM ANÁLISE DE SUBGRUPOS Quase todos os pacientes foram beneficiados pelo Binimetinibe. Vale destacar que pacientes com fatores de gravidade: doença volumosa M 1 c, LDH alto, mais de três órgãos acometidos, obtiveram as maiores vantagens. Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL RESULTADOS: SLP DE ACORDO COM TRATAMENTO PRÉVIO COM IMUNOTERAPIA • • Em um cenário em que a imunoterapia é a terapia de 1ª linha típica é importante observar como se comportam os pacientes nesses dois contextos. Os gráficos sugerem que os pacientes pré-tratados com imunoterapia parecem evoluir melhor. Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL RESULTADOS: SLP DE ACORDO COM TRATAMENTO PRÉVIO COM IMUNOTERAPIA Quando olhamos os subgrupos vemos que isso parece verdade e não depende do agente imunoterápico previamente utilizado. Os benefícios foram consistentes com todos eles. Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL RESULTADOS: TAXA DE RESPOSTA ORR: 15 % ORR: 7 % Doença pelo menos estável: 59% Doença pelo menos estável: 26% Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL RESULTADOS: SOBREVIDA GLOBAL Dados censurados O estudo é negativo para sobrevida global. Entretanto o autor pontua um grande número de dados censurados a partir do 9º mês de seguimento, devido a saídas do estudo para trials com imunoterapias. Esses dados serão recalculados e revistos e então poderão ser discutidos posteriormente. Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL TOXICIDADES QUE LEVARAM A DESCONTINUAÇÃO • • Os eventos adversos estavam absolutamente dentro do que se esperava para essas terapias. 25% dos pacientes tiveram que descontinuar Binimetinibe e 8% Dacarbazina. Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL CONCLUSÕES DO AUTOR - O estudo NEMO é o maior estudo controlado até hoje em pacientes com melanoma NRAS mutado. - Binimetinibe prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão e melhorou taxas de resposta em comparação com Dacarbazina. - SLP mediana: 2, 8 meses vs 1, 5 meses. - O benefício de Binimetinibe foi visto tanto em pacientes virgens de tratamento quanto naqueles que receberam linhas imunoterápicas prévias. - Em análises pré-especificadas um benefício maior de Binimetinibe foi observado em pacientes que foram expostos a alguma linha imunoterápica anterior (SLP de 5, 5 meses vs 1, 6 meses com Dacarbazina). - O perfil de segurança do Binimetinibe foi consistente com o que já se conhecia de outros inibidores da MEK disponíveis no mercado. Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

NEMO PHASE III TRIAL CONSIDERAÇÕES - As bases moleculares que fundamentam o estudo são claras e existe um raciocínio que guia o uso de inibidores de MEK em pacientes com mutação NRAS. - Considerando que são pacientes com prognóstico pior e que geralmente apresentam doença mais agressiva e com poucas opções de tratamento. - Vemos que Binimetinibe é uma nova opção de tratamento para pacientes portadores de melanoma estágio IV com mutação NRAS, especialmente no cenário de falha a pelo menos uma imunoterapia prévia. Presented By Reinhard Dummer at 2016 ASCO Annual Meeting

Melanoma O papel dos anti-PD 1 nos melanomas uveais

Agentes anti-PD 1 são ativos e seguros no tratamento do melanoma uveal? Compilação das principais séries que endereçam esse questionamento. Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS Efficacy and safety of PD-1 blockade in metastatic uveal melanoma Katy K. Tsai MD Apresentação oral, abstract 9507 Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS RACIONAL - O melanoma uveal (MU) é um subtipo raro e agressivo de melanoma que se origina de melanócitos no plexo coroide, corpo ciliar e íris. - Apesar de ser o principal tumor intraocular em adultos, contabiliza apenas 3% dos melanomas. - Melanomas uveais se distinguem do melanoma cutâneo em diversas características: por exemplo, MU raramente possuem mutações no BRAF, NRAS ou KIT. As principais mutações observadas no MU são no GNAQ e GNA 11. - As aberrações na GNAQ e GNA 11 promovem ativação constitutiva da célula do melanoma, induzindo proliferação neoplásica. - MU também é reconhecido pela disseminação hematogênica e predileção metastática para o fígado (80 a 90% dos pacientes). - Quando metastatiza, o prognóstico é péssimo e não há terapias de primeira linha padronizadas para a doença. Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS RACIONAL - Em teoria, os MU são reconhecidos por serem “resistentes a imunoterapias”. - Provavelmente por carregarem uma baixa carga de mutações acumuladas. - Enquanto Ipilimumabe induz taxas de resposta de 10 a 19% no melanoma cutâneo e sobrevida em 2 anos de até 40%, o maior estudo de fase II da droga em melanoma uveal reporta 0% de resposta objetiva e apenas 7% de SG em 2 anos. - Não existem estudos prospectivos para melanoma uveal com drogas anti- PD 1. - Os autores desse estudo compilaram dados de 58 séries de pacientes com melanoma uveal estágio IV provenientes de 9 centros acadêmicos. - Todos receberam agentes anti-PD 1 de 2009 a 2015. - Os resultados serão apresentados agora. Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS DADOS POPULACIONAIS Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS IMUNOTERÁPICO RECEBIDO • A maioria dos pacientes recebeu Pembrolizumabe 2 mg/kg a cada três semanas e Nivolumabe 3 mg/kg a cada duas semanas. Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS RESULTADO: RESPOSTA • • Nenhuma resposta completa foi observada. Apenas 3, 6% dos pacientes apresentaram resposta completa (contrastando com 30 -40% nos melanomas cutâneos). Apenas 8, 9% dos casos obtiveram controle da doença por pelo menos 6 meses (contrastando com 50 -70% nos melanomas cutâneos). 85% dos pacientes progrediram. Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS RESULTADO: RESPOSTA • • Apenas 2 pacientes responderam. A melhor resposta proporcionou uma redução de 41% na lesão hepática. Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS RESULTADO: RESPOSTA PARCIAL • • • DOENÇA ESTÁVEL Olhando apenas para os 7 pacientes que mantiveram a doença sob controle (resposta + estável). 4 dos 7 pacientes eram mulheres e metade tinha um nível de LDH normal. A maioria havia sido submetida a uma linha prévia de imunoterapia. Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS RESULTADO: ESTIMATIVAS DE SOBREVIDA • • • A sobrevida livre de progressão foi estimada em 2, 6 meses. A sobrevida global foi estimada em 7, 7 meses. Sexo feminino e níveis de LDH normais foram detectados como variáveis de melhor prognóstico. Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS TOXICIDADE • • • O tratamento foi bem tolerado no grupo como um todo. Eventos grau 3 foram vistos em 7 pacientes, mas foram manejados com sucesso. Não houve óbitos relacionados ao tratamento. Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS CONCLUSÃO DO AUTOR - Os agentes anti-PD 1 podem trazer benefícios, mas apenas para um pequeno grupo de pacientes portadores de melanoma uveal metastático. - Resposta objetiva foi observada em 2 pacientes: 3, 6%. - Doença estável por mais de 6 meses foi observada em 5 pacientes: 9%. - As sobrevidas estimadas foram concordantes com as de estudos prévios com Ipilimumabe. - O tratamento foi seguro e bem tolerado. Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting

ANTI-PD 1 NOS MELANOMAS UVEAIS CONSIDERAÇÕES - Diante dos dados expostos, percebe-se um comportamento realmente diferente do melanoma uveal frente aos melanomas cutâneos. - Enquanto os dados tornam-se progressivamente mais robustos com drogas anti-PD 1 para melanomas cutâneos, essa revisão mostra a refratariedade da doença a tratamentos imunoterápicos. - A refratariedade é vista tanto com anti-CTLA-4 quanto com anti-PD 1. - Tratando-se de uma doença cuja expectativa terapêutica é praticamente nula, considerando-se o bom perfil de toxicidade e o benefício potencial em um pequeno número de casos, é válida a tentativa de uso de anti-PD 1 nesse cenário. - Sempre que possível, entretanto, pacientes devem ser referenciados para trials clínicos. - A busca por resultados melhores com melanomas uveais deve ser incessante. Presented By Katy Tsai at 2016 ASCO Annual Meeting