Linfoma no Hodgkin Algoritmos asistenciales y novedades Dra

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Linfoma no Hodgkin: Algoritmos asistenciales y novedades Dra Marta Llanos Muñoz Hospital Universitario de

Linfoma no Hodgkin: Algoritmos asistenciales y novedades Dra Marta Llanos Muñoz Hospital Universitario de Canarias 26 de octubre 2017 #SEOM 2017

Conflictos de interés q Employment: q Consultant or Advisory Role: AMGEN, SANOFI, MERCK, SHIRE,

Conflictos de interés q Employment: q Consultant or Advisory Role: AMGEN, SANOFI, MERCK, SHIRE, PFIZER q Stock Ownership: q Research Funding: q Speaking: ROCHE, EISAI q Grant support: q Other: #SEOM 2017

Novedades • Clasificación OMS 2016 • Linfoma Difuso: – Nuevas combinaciones, mantenimiento • Linfoma

Novedades • Clasificación OMS 2016 • Linfoma Difuso: – Nuevas combinaciones, mantenimiento • Linfoma Folicular: nuevos fármacos – Obinutuzumab, Inhibidores de PI 3 K • Linfoma T: Brentuximab • Linfoma del Manto: mantenimiento #SEOM 2017

Clasificación OMS 2016 Blood 2016; 127: 2375. J Clin Oncol 2017; 35: 2708 -2715.

Clasificación OMS 2016 Blood 2016; 127: 2375. J Clin Oncol 2017; 35: 2708 -2715. Hematol Oncol 2017; 35: 37 -45. #SEOM 2017

2016 WHO classification of mature lymphoid neoplasms #SEOM 2017

2016 WHO classification of mature lymphoid neoplasms #SEOM 2017

OMS 2016: Cambio relevantes #SEOM 2017

OMS 2016: Cambio relevantes #SEOM 2017

#SEOM 2017

#SEOM 2017

OMS 2016: Linfoma Difuso B Se requiere determinar origen celular: GCB o no. GCB

OMS 2016: Linfoma Difuso B Se requiere determinar origen celular: GCB o no. GCB (ABC, inclasificable) – Algortimo Hans aceptable pero “insuficiente” 15% inclasificables 10 -15% dados como subtipo ABC no lo son #SEOM 2017

Linfoma Difuso B #SEOM 2017

Linfoma Difuso B #SEOM 2017

OMS 2016: Linfoma Difuso B • Doble-expresor (IHQ): – > frecuente en no-CGB –

OMS 2016: Linfoma Difuso B • Doble-expresor (IHQ): – > frecuente en no-CGB – MYC (frec 30%): positividad si expresión > 40% – BCL-2: positividad si expresión > 50% #SEOM 2017

Pronóstico según MYC-BCL 2 IHQ FISH Origen celular Pronóstico - - + - DE

Pronóstico según MYC-BCL 2 IHQ FISH Origen celular Pronóstico - - + - DE ABC Intermedio + + DH GCB Malo Bueno DE: Linfoma doble expresor DH: Linfoma doble hit #SEOM 2017

OMS 2016: Linfoma B de alto grado • Dos formas: 1. Doble-hit, Triple-hit: doble

OMS 2016: Linfoma B de alto grado • Dos formas: 1. Doble-hit, Triple-hit: doble traslocación MYC + BCL-2 y/o BCL-6 2. Linfomas intermedios de clasificación previa: rasgos de Difusos y Burkitt #SEOM 2017

MYC rearrangement / translocation in DLBCL associated with Poor Outcomes with CHOP-based Therapy

MYC rearrangement / translocation in DLBCL associated with Poor Outcomes with CHOP-based Therapy

OMS 2016: Linfoma B de alto grado 1. Doble-hit, Triple-hit: MYC + BCL-2 y/o

OMS 2016: Linfoma B de alto grado 1. Doble-hit, Triple-hit: MYC + BCL-2 y/o BCL-6 • Frecuencia 5% • Independiente de morfología: difuso, BCL-U, blastoide • Asociado a GCB, elevado ki-67 • MYC-IG: > relevancia clínica • Peor pronóstico ¿Cuándo pedir traslocación? : • Presentación clínica agresiva • Morfología: CGB doble-expresor, BCLU, blastoide #SEOM 2017

OMS 2016: Linfoma B de alto grado 2. Linfomas intermedios de clasificación previa: rasgos

OMS 2016: Linfoma B de alto grado 2. Linfomas intermedios de clasificación previa: rasgos de Difusos y Burkitt – Morfología BCLU o blastoide – Sin doble o triple-hit Br J Haematol 2015; 170: 504. JCO 2017; 35: 2260 #SEOM 2017

LINFOMAS DH Estudios retrospectivos Landsburg DJ et al. JCO 2017; 35: 2260. #SEOM 2017

LINFOMAS DH Estudios retrospectivos Landsburg DJ et al. JCO 2017; 35: 2260. #SEOM 2017

Sin beneficio del TASPE tras RC Linfoma B de alto grado • Considerar esquemas

Sin beneficio del TASPE tras RC Linfoma B de alto grado • Considerar esquemas agresivos • Valorar profilaxis del SNC • TASPE no efectivo en RC #SEOM 2017

NOVEDADES EN LINFOMA DIFUSO, FOLICULAR, T Y MANTO #SEOM 2017

NOVEDADES EN LINFOMA DIFUSO, FOLICULAR, T Y MANTO #SEOM 2017

LINFOMA DIFUSO Y ALTO GRADO B • Anti. CD 20: Rituximab sc, Obinutuzumab •

LINFOMA DIFUSO Y ALTO GRADO B • Anti. CD 20: Rituximab sc, Obinutuzumab • Selección del tratamiento según subtipo no-GCB – R-CHOP-X • Mantenimiento: R-CHOP X #SEOM 2017

Rituximab sc #SEOM 2017

Rituximab sc #SEOM 2017

Mab. Ease: A Study of Subcutaneous Versus Intravenous Mab. Thera/Rituxan (Rituximab) in Combination With

Mab. Ease: A Study of Subcutaneous Versus Intravenous Mab. Thera/Rituxan (Rituximab) in Combination With CHOP Chemotherapy in Patients With Previously Untreated CD 20 -Positive Diffuse Large B-Cell Lymphoma NCT 01649856 First Posted: July 25, 2012 Last Update Posted: October 11, 2017 #SEOM 2017

Anti-CD 20 #SEOM 2017

Anti-CD 20 #SEOM 2017

GOYA: R-CHOP vs Obinutuzumab-CHOP Vitolo U et al. JCO 2017 Aug #SEOM 2017

GOYA: R-CHOP vs Obinutuzumab-CHOP Vitolo U et al. JCO 2017 Aug #SEOM 2017

R-CHOP-X #SEOM 2017

R-CHOP-X #SEOM 2017

PYRAMID: R-CHOP +/- Bortezomib Blood 2015; 126: abst 811 #SEOM 2017

PYRAMID: R-CHOP +/- Bortezomib Blood 2015; 126: abst 811 #SEOM 2017

REMo. DL-B trial in patients with activated B-cell or germinal center B-cell A Randomised

REMo. DL-B trial in patients with activated B-cell or germinal center B-cell A Randomised Evaluation of Molecular Guided Therapy for Diffuse Large B-cell Lymphoma With Bortezomib (REMo. DL-B) • Sin diferencias en la SLP a 30 meses: – RB-CHOP 74. 3% vs R-CHOP 70% • Sin diferencias según origen celular • Subgrupo: – IPI bajo y ABC: mejor SLP. Igual SG Lugano 2017 #SEOM 2017

R-CHOP +/- Ibrutinib en no-GCB A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study Estimated Enrollment:

R-CHOP +/- Ibrutinib en no-GCB A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study Estimated Enrollment: 800 Study Start Date: September 2013 Estimated Study Completion Date: June 2020 Estimated Primary Completion Date: June 2018 (Final data collection date for primary outcome measure) #SEOM 2017

Lenalidomida en Linfomas ABC ROBUST: FIII R-CHOP vs R 2 CHOP NCT 02285062 First

Lenalidomida en Linfomas ABC ROBUST: FIII R-CHOP vs R 2 CHOP NCT 02285062 First Posted: November 6, 2014 Last Update Posted: September 29, 2017 Future Oncol 2016; 1553 #SEOM 2017

Mantenimiento en LD: R-CHOP X #SEOM 2017

Mantenimiento en LD: R-CHOP X #SEOM 2017

Mantenimiento en LD: R-CHOP X REMARC: Lenalidomida �� PRELUDE: Enzastaurina �� PILLAR-2: Everolimus ��

Mantenimiento en LD: R-CHOP X REMARC: Lenalidomida �� PRELUDE: Enzastaurina �� PILLAR-2: Everolimus �� JCO 2017; 35: 2437. JCO 2016; 334: 2484. JCO 2016; 34: abst 7506 #SEOM 2017

REMARC: LD 60 -80 años, EII-IV Sin diferencias según origen celular HR: PET+ 0.

REMARC: LD 60 -80 años, EII-IV Sin diferencias según origen celular HR: PET+ 0. 59 PET- 0. 78 Toxicidad: 61% susp. Thieblemont et al. JCO 2017; 35: 2437 #SEOM 2017

NOVEDADES LINFOMA FOLICULAR #SEOM 2017

NOVEDADES LINFOMA FOLICULAR #SEOM 2017

LINFOMA FOLICULAR Anti. CD 20: • Rituximab sc • Obinutuzumab Tipo de R-QT: •

LINFOMA FOLICULAR Anti. CD 20: • Rituximab sc • Obinutuzumab Tipo de R-QT: • R-CHOP/CVP • R-Bendamustina • R 2 Inhibidores PI 3 K: • Idelalisib • Copanlisib #SEOM 2017

Rituximab sc: inducción y mantenimiento #SEOM 2017

Rituximab sc: inducción y mantenimiento #SEOM 2017

Progresión durante una pauta que contiene Mab. Thera (en monoterapia o en combinación con

Progresión durante una pauta que contiene Mab. Thera (en monoterapia o en combinación con quimioterapia) o 6 meses después del tratamiento #SEOM 2017

Probabilidad de SLP GADOLIN: La SLP evaluada por el CRI mostró una reducción del

Probabilidad de SLP GADOLIN: La SLP evaluada por el CRI mostró una reducción del riesgo de progresión del 45% con Gazyvaro + benda vs benda en monoterapia 1, 0 SLP evaluada por el CRI 0, 8 Acontecimientos, n 0, 6 Mediana de SLP, meses (IC 95%) GAZYVARO + benda (n=194) Benda (n=202) 71 (37%) 104 (51%) NA (22, 5–NA) 14. 9 (12. 8– 16. 6) HR, 0, 55 (IC 95%, 0, 40– 0, 74); p=0, 0001 0, 4 GAZYVARO + benda (n=194) Benda (n=202) Censurados 0, 2 Mediana de seguimiento: 21 meses 14, 9 m 0, 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 1 54 Tiempo (meses) N. º de pacientes en riesgo 194 157 106 75 47 27 7 2 202 149 86 42 26 13 4 1 Sehn L, et al. Lancet Oncol 2016 (e. Pub) #SEOM 20173

GADOLIN: supervivencia global OS update as per US PI 1. 0 0. 8 Probability

GADOLIN: supervivencia global OS update as per US PI 1. 0 0. 8 Probability OS primary analysis 0. 6 Median follow-up, 21 mo (data cut-off: 1 Sep 2014) 0. 4 0. 2 0 6 12 18 No. of patients at risk B 166 140 114 G-B 155 130 113 92 94 B (N=171) G-B (N=164) 0 24 30 Time (mo) 64 63 36 42 48 22 19 8 9 1 1 38 42 B (n=166) G-B (n=155) Pts with event, n (%) 36 (21. 7) 25 (16. 1) Median OS (mo) NR (39. 8, NR) NR (NR, NR) HR (95% CI); stratified† Median follow-up, 24. 1 mo (data cut-off: 1 May 2015)1* 0. 4 0. 2 B (N=166) G-B (N=155) 0 0. 6 0. 71 (0. 43, 1. 19); p=0. 20 54 0 6 12 18 42 48 54 No. of patients at risk B 171 156 125 G-B 164 143 130 24 30 36 Time (mo) 107 113 86 83 20 25 9 14 2 3 60 67 39 44 60 B (n=171) G-B (n=164) Pts with event, n (%) 48 (28. 1) 30 (18. 3) Median OS (mo) NR (42. 2, NR) NR (NR, NR) HR (95% CI); stratified† • 0. 62 (0. 39, 0. 98); p=0. 04‡ 1. Gazyva PI. 2016. Available at: http: //www. accessdata. fda gov/scripts/cderdrugsatfda/index. cfm? fuseaction= Search_Drug_Name #SEOM 2017

Obinutuzumab en 1 L LF grados 1 -3 a Sin diferencias en tasa de

Obinutuzumab en 1 L LF grados 1 -3 a Sin diferencias en tasa de respuesta ni en supervivencia global a 3 años Mayor toxicidad O vs R 59. 3% vs 48. 9% (p<0. 001) a expensas de la rama de Bendamustina LF grados 1 -3 a Marcus et al. NEJM 2017; 377: 1331 #SEOM 2017

GALLIUM: Enfermedad mínima residual ASH 2016 #SEOM 2017

GALLIUM: Enfermedad mínima residual ASH 2016 #SEOM 2017

R-CHOP vs R-Bendamustina #SEOM 2017

R-CHOP vs R-Bendamustina #SEOM 2017

R-CHOP vs R-Bendamustina LF grado 1 -2 Sti. L 420 p BRIGHT 447 p

R-CHOP vs R-Bendamustina LF grado 1 -2 Sti. L 420 p BRIGHT 447 p R-Bendamustina R-CHOP 104 p R-CVP 119 p SLP a 9 años 69. 5 vs 31. 2 m HR 0. 58 SLP a 5 años 65. 5 vs 55. 8 % HR 0. 61 SG Sin diferencias a 10 años 70. 3 vs 66. 3 % Sin diferencias a 5 años 86. 1 vs 89. 1 % Qo. L A favor de RBendamustina 2ª neoplasias Sin diferencias 36 vs 39 > 42 vs 24 (ca cutáneo) Mantenimiento No 46% ASCO 2017 abstract 7500 y 7501. Lugano 2017 #SEOM 2017

R-CHOP vs R-Bendamustina ASCO 2017 #SEOM 2017

R-CHOP vs R-Bendamustina ASCO 2017 #SEOM 2017

R-CHOP vs R-Bendamustina A favor de R-CHOP • • • No alopecia No neuropatía

R-CHOP vs R-Bendamustina A favor de R-CHOP • • • No alopecia No neuropatía No corticoides No antraciclinas > SLP ¿Mantenimiento? • < rash • < citopenias • < infecciones oportunistas • ¿< 2ª neoplasias? #SEOM 2017

RELEVANCE Study Design (Rituximab and LEnalidomide versus Any Ch. Emotherapy)

RELEVANCE Study Design (Rituximab and LEnalidomide versus Any Ch. Emotherapy)

Idelalisib: aprobado en LF tras 2 L RC 10% Medianas SLP 11 meses, SG

Idelalisib: aprobado en LF tras 2 L RC 10% Medianas SLP 11 meses, SG 30. 8 meses. SG a 1 año 80% Gopal AK et al. NEJM 2014; 370: 1008 #SEOM 2017

Copanlisib: aprobado en LF tras 2 L • • Fase II CHRONOS-1 104 pacientes

Copanlisib: aprobado en LF tras 2 L • • Fase II CHRONOS-1 104 pacientes Respuestas 59%. RC 14% Mediana de SLP de 11. 2 meses FDA, 14 septiembre 2017 #SEOM 2017

LINFOMAS T #SEOM 2017

LINFOMAS T #SEOM 2017

LINFOMAS T #SEOM 2017

LINFOMAS T #SEOM 2017

LINFOMAS T Brentuximab Vedotin Antibody-Drug Conjugate (ADC) Monomethyl auristatin E (MMAE), microtubule-disrupting agent Protease-cleavable

LINFOMAS T Brentuximab Vedotin Antibody-Drug Conjugate (ADC) Monomethyl auristatin E (MMAE), microtubule-disrupting agent Protease-cleavable linker Anti-CD 30 monoclonal antibody Brentuximab vedotin binds to CD 30 Brentuximab vedotin-CD 30 complex is internalized and traffics to lysosome MMAE is released MMAE disrupts microtubule network G 2/M cell cycle arrest Apoptosis #SEOM 2017

BV: aprobado en LACG rec/ref Respuestas 86%, RC 57%, duración 12. 6 meses #SEOM

BV: aprobado en LACG rec/ref Respuestas 86%, RC 57%, duración 12. 6 meses #SEOM 2017

OP: Respuesta duradera > 4 meses 56. 3% vs 12. 5% p < 0.

OP: Respuesta duradera > 4 meses 56. 3% vs 12. 5% p < 0. 001 Prince HM et al. Lancet 2017

Linfoma del manto #SEOM 2017

Linfoma del manto #SEOM 2017

LINFOMA DEL MANTO: MANTENIMIENTO < 66 años R-DHAP x 4 ciclos +/- Rituximab c/2

LINFOMA DEL MANTO: MANTENIMIENTO < 66 años R-DHAP x 4 ciclos +/- Rituximab c/2 meses x 3 años SLP a 4 a: 83% vs 64% HR 0. 4 SG a 4 a: 89% vs 80% HR 0. 5 Le Gouill et al. NEJM 2017; 377; 1250 #SEOM 2017

Algoritmos asistenciales #SEOM 2017

Algoritmos asistenciales #SEOM 2017

NCCN 2017: LM #SEOM 2017

NCCN 2017: LM #SEOM 2017

LINFOMAS DIFUSOS #SEOM 2017

LINFOMAS DIFUSOS #SEOM 2017

NCCN 2017: LD R-CHOP X 4 > 60 a Linfoma B de alto grado

NCCN 2017: LD R-CHOP X 4 > 60 a Linfoma B de alto grado • Considerar esquemas agresivos • Valorar profilaxis del SNC #SEOM 2017

LINFOMAS FOLICULARES #SEOM 2017

LINFOMAS FOLICULARES #SEOM 2017

CTO 2015 #SEOM 2017

CTO 2015 #SEOM 2017

Obinutuzumab-Bendamustina Inhibidores de PI 3 K: Idelalisib CTO 2015 #SEOM 2017

Obinutuzumab-Bendamustina Inhibidores de PI 3 K: Idelalisib CTO 2015 #SEOM 2017

4 y 5 de Mayo 2018 en Las Palmas de Gran Canaria MUCHAS GRACIAS

4 y 5 de Mayo 2018 en Las Palmas de Gran Canaria MUCHAS GRACIAS #SEOM 2017

NCCN 2017: LF EI-II #SEOM 2017

NCCN 2017: LF EI-II #SEOM 2017

NCCN 2017: LF EIII-IV R-Bendamustina Obinutuzumab-QT Inhibidores de PI 3 K #SEOM 2017

NCCN 2017: LF EIII-IV R-Bendamustina Obinutuzumab-QT Inhibidores de PI 3 K #SEOM 2017

#SEOM 2017

#SEOM 2017

R-CHOP vs R-Bendamustina BRIGHT Lugano 17: SLP a 5 años 65. 5% vs 55.

R-CHOP vs R-Bendamustina BRIGHT Lugano 17: SLP a 5 años 65. 5% vs 55. 8% HR 0. 61 p 0. 0025 ASCO 2017 #SEOM 2017