Linfoma no Hodgking Enrique Nez Flavia Oceguera Enrique

Linfoma no Hodgking Enrique Núñez Flavia Oceguera

Enrique Núñez Félix LINFOMAS

LNH • Neoplasia del sistema reticuloendotelial, diferente del linfoma de hodgkin • Varían de acurdo a su agresividad clínica Curso largo e indolente (Linfoma Folicular) Alta velocidad e invasividad (L. linfoblastico)

Epidemiologia • • • EE. UU 45, 000 casos anualmente 4% de todos los CA MEX RHNM 2003, 5, 818 casos LNH 5. 43% de los CA LNH: H (11ºlugar) M (13º lugar) causa de muerte • La mayor incidencia se da en la edad productiva (90% de los casos) 40 -60 años.

Etiología Alteraciones cromosomicas Agentes infecciosos Sustancias

Alteraciones Cromosomicas T(14; 18)(q 32; 21) Traslocaciones y rearreglos moleculares Patogénesis de linfomas • 85% linfomas foliculares • 28% LNH grado intermedio y alto Correlación con tipos específicos T(11; 14)(q 13; 32) Resulta en sobre expresión BCL-L Linfoma del manto Localizado Cromosoma 11 q 1 Control ciclo celular 3 T(8 q 24) Desregulación: C-myc Asociado: Linfoma Burkitt ó Burkitt like

Agentes infecciosos • Linfoma burkitt • Linfoma T en adulto • Linfoma gástrico MALT Virus Epsein Bar Virus HTLV -1 Elicobacter pylori

Otras entidades asociadas Drogas ó exposiciones a químicos • • Difenilhidantoina Radiación Quimioterapia Radioterapia Inmunodeficiencia hereditaria: • Sx. Klinefelter • Sx. Wiskot Aldrich • Sx. De inmunodeficiencia común variable Inmunodeficiencia Adquirida • Inmunosupresión crónica • SIDA Enfermedades Autoinmunes • Sx. Sjögren • AR • LES

Dx y Evaluación Inicial de n nsió exte a l cer d e l b a • Estudios de Imagen Esta fermed n • Estudios de laboratorio Ganglio linfático la e Biopsia Tejido afectado Mismo tiempo Estudios de laboratorio Estudios de Imagen Determinación Tejido fresco ó tejido fijado en parafina • Inmunofenotipo Exámenes generales • Tele de tórax • • Electroforesis de proteínas Deshidrogenasa láctica (105 a 333 UI/L) y B 2 microglobulina (. 8 -3 mg/l) Otros estudios: Biopsia de hueso (inicialmente) Gamagrama Galio 67 • • Tac tórax Tac de abdomen y pelvis

Clasificación • • Numerosas clasificaciones, en común tiene predecir el pronostico de los pacientes 1982 se desarrolló «working formulation» sistema de clasificación para LNH más utilizado. Clasificación WF para LNH Grado bajo: a) Linfoma difuso de linfocitos pequeños b) Linfoma folicular de células pequeñas hendidas c) Linfoma folicular mixto Grado intermedio d) Linfoma folicular de células grandes e) Linfoma difuso de células pequeñas hendidas f) Linfoma difuso mixto g) Linfoma de células grandes, hendidas o no hendidas. Grado alto: h) Linfoma difuso inmunoblástico i) Linfoma de células pequeñas no hendidas j) Linfoma linfoblástico

Clasificación Neoplasia Linfocitos «bien diferenciados» Leucemia linfocítica crónica Linfoma de linfocitos pequeños Representan el 4% Estirpe B y se encuentra diseminados en el 80% de los casos al momento del diagnostico. Linfoma folicular Estirpe B Subtipos: folicular de células pequeñas T(14: 18)(q 32, q 21) hendidas (LFCPH), linfoma folicular mixto Diseminados (LFM) y el folicular de células grandes (LFCG)Sobrevida de 8 a 10 años

Clasificación Grado intermedio Linfoma folicular Curso mas agresivo y puede ser Linfoma Linfoblastico (LL) de células grandes curable con quimioterapia Linfoma de celulas pequeñas no hendidas (LCPNH) Poco frecuentes Linfomas difuso de 7% de LNH células pequeñas hendidas Puede ser muy agresivo Predominio de Inmunofenotipo T Comprenden alrededor del 9% Diseminación temprana en SNC y sangre LL relacionado con leucemia aguda linfoblastica LCPNH relacionado Linfoma de burkitt ↑ curable en niños Linfoma difuso mixto 1/3 de todos linfomas (LDM), linfoma de celulas ↑ frecuentes adultos grandes (LDCG) y el Quimiosensibles linfoma inmunoblastico (LI)

Nuevas clasificaciones 1998 Grupo internacional de linfomas (ILSG) propuso REAL • Criterios morfológicos • Inmunológicos • Genéticos Elimina la clasificación por grados Incorpora : 12 tipos de neoplasias de células B y 11 de células T. Más reciente la WHO propuso otra utilizando los mismo principios que la real, salvo por unas modificaciones y actualizaciones basadas en información reciente.

Novedades en la clasificación WHO • Se incluyen 3 tipos de Linfoma folicular (grado 1 a 3) • Grado 1 -2: LFCPH • Grado 3: LFCG • Otros linfomas: Linfoma linfoplasmatico, Linfoma esplénico de células B de la zona marginal, Linfoma tipo MALT.

Clasificación WHO 2. 1. NEOPLASIAS T B y NK PRECURSORES DE CELULAS T B LEUCEMIA /LINFOMA LINFOBLÁSTICO T LEUCEMIA /LINFOMA LINFOBLÁSTICO DE CELULAS T PERIFERICAS (MADURAS) y NK PERIFERICAS (MADURAS) LEUCEMIA PROLINFOCITICA T LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA/LINFOMA LINFOCITICO BIEN DIFERENCIADO LEUCEMIA T DE LINFOCITOS GRANULARES LEUCEMIA PROLINFOCITICA LEUCEMIA DE CELULAS NK AGRESIVA LINFOMA LINFOPLASMABLASTICO LEUCEMIA/LINFOMA T ADULTO (HTLV-I) LINFOMA ESPLENICO MARGINAL (LINFOCITOS VELLOSOS) LINFOMA EXTRANODAL NK/T (NASAL) LEUCEMIA DE CELULAS PELUDAS LINFOMA ENTEROPATICO PLASMOCITOMA/MIELOMA LINFOMA HEPATOESPLENICO LINFOMA DE ZONA B MARGINAL EXTRANODAL (MALT) PANICULITIS SUBCUTÁNEA LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO MICOSIS FUNGOIDE/SEZARY LINFOMA FOLICULAR (I, III) LINFOMA ANAPLASICO, TIPO CUTÁNEO PRIMARIO LINFOMA DE ZONA B MARGINAL NODAL LINFOMA T PERIFÉRICO LINFOMA DE CELULAS B GRANDES DIFUSO LINFOMA ANGIOINMUNOBLASTICO LINFOMA BURKITT LINFOMA ANAPLASICO TIPO SISTEMICO

Modo de presentación y Dx Diferencial 2/3 de linfomas linfadenopatias persistentes, periféricas e indoloras Características Etiología infecciosa, parasitarias, enfermedades autoinmunes y neoplasias. LNH En general: Ganglio duro Infiltración del anillo de Mas frecuente >1 cm sin asociación a waldeyer, de ganglios infección 4 -6 semanas – epitrocleares y mesentericos BIOPSIA -- Enfermedad de Hodgkin Menos frecuente Sintomas generales: <20% Fiebre, diaforesis nocturna y ↓ pesos. Frecuentes Tos persistente, dolor torácico, o sin síntomas pero Rx anormal. Adenopatía mediastino Más frecuente 20% Dx. D: Toxoplasmosis , TB , mononuclosis infecciosa.

Linfomas extranodal Lesiones cutáneas, masas testiculares, ováricas, mamarias, tiroidea, lesiones Oseas, etc. El Dx diferencial es mas difícil. Linfomas Pocos comunes: LNH del SNC 1% de todos linfomas Linfoma primario de hueso, < 5% (> Linfoma difuso de células grandes), fémur, pelvis y vertebras. En contraste 25 al 50% infiltración hepática

Determinación de la extensión Sistema ANN Arbor 1971 desarrollado para establecer la extensión de la enfermedad (estadio) Se basa en: Número de sitios afectados Presencia o ausencia de síntomas

Estatificación Ann Arbor

Pronóstico Índice Internacional de factores pronósticos para LNH Factores pronósticos: -Edad >60 años -Estadio III o IV ( Ann Arbor) -> 1 sitio extranodal -Desempeño Físico 2, 3 ó 4 (ECOG) -Elevación de DHL Categoría de riesgo Nº factor pronostico Supervivencia a 5 años Bajo Intermedio bajo Intermedio alto Alto 0 -1 2 3 4 -5 73% 50% 43% 26%

Flavia Oceguera Navarro TRATAMIENTO

Tratamiento L Bajo Grado E. Localizada E. avanzada Estadio I-II L Grado intermedio E. Localizada E. avanzada L Grado alto ____ L cutáneos LT, NK: Micosis fungoides Sx. Sézary Tx. TACPH L en recaída En primera remisión Linfoma CT periférico L cutáneo CB: *LCF *Inmunocitoma

Tratamiento RADIOTERAPIA QUIRÚRGICO

Linfomas de bajo grado Enfermedad localizada Estadio I-II Dosis 30 Gy: E. no voluminosa/ R. rápida Tratamiento ideal 36 Gy: E. radioterapia voluminosa/R retardada Uso RT nodal total ó campoel QT+RT…¿Mejora Histología L. foliculares de células *El uso PETfolicular ayuda extendido sólo pronóstico? pequeñas hendidas mixta con mejora resultados de RT el periodo Algunos: Síntomas B órecaída más de con campos: ID libre de recomiendan en+ dos sitios nodales certeza a pacientes pero casos EIINO c/Fla no. SOBREVIDA con e. contiguos localizada Desfavorable L. foliculares mixtos L. MALT Sólo a la región involucrada + Rt linfoide no afectada a lado de ganglios infiltrados (RT de campo involucrado)

L. MALT L. foliculares de células pequeñas hendidas L. foliculares mixtos L. MALT Regresión de mayoría lesiones primarias De los L. Pulmón, tiroides, g. salivales, órbita + Frec Txt: Esquema RT 30 Gy erradicación Estómago y -omeprazol g. perigástric Qt ó cirugía -metronidazol os -amoxicilina + Frecuentes Gástricos Patogénesis H. Pylori

L. Bajo grado E. avanzada. Monoterapia 1. Remisiones E. espontáneas asintomática 23% LFCPH Manejo controversial E. sintomática Larga historia natural QT combinada 2. Innecesario QT+RT tratamiento RT a dosis bajas 3. Estudios de RT corporal fase 3 total (RCT) Ausencia de síntomas QT vs Mielodisplacias observación Citopenias en L. F prolongadas avanzado Infecciones son R= no diferencias significantes. Txt EIII/IV = 70 -80% en supervivenciatasa completa, SLE 25% a 5 años

Tratamiento y M-BACOD: bleomicina, CVPCVP ó agente doxorubicina, ciclofosfamida, RC: 50 -70% único: 65% RC, SLE: similar al 20 -25%vincristina, pacientes dexametasona, metotrexate, leucovarina= resultado CVP con 5 años LE similar, similar con 2 do RCTcon mayor toxicidad A pesar que RT es excelente para RT+esquemas control local, más agresivos= RT+QT= no >50% SLE mejora SLE (CVP)

Tratamiento L. foliculares Rdioinmunoconjugados + CD 20 = radiación ionizante a células blanco. INT-α Rituximab Anticuerpo anti CD= monodroga ó 20 asociado a Qxt Interferón-α: Qxt ó Monoterapia en terapia linfomas indolentes mantenimiento En E. FASE II, Iterferón Rituximabdespués con Qxt de Qxt inducción (CHOP)= mayor % esquema agresivo respuesta En recaída o Asociadose a refractarios prolongación asocia a r= 50%de remisión pero 1 no mediana SLE= año supervivencia Remisiones prolongadas, y en No recomendable L. Folicular QT más que en vs QT+rituximab= más estudios clínicos SLE SLP, SG

Linfomas grado intermedio LDCG SU MANEJO es prototipo para resto de Linfomas en esta categoría < 20% de LDCG son limitados

Estadi o I si n E stadio sin gra ndes grande s masas= E II I I limitado li mitado Ra diio ote ra pia = R ad tera pi a= Dos 50 0, , 5 000 Do siis s 4 45 00 50 00 c. G y c. Gy Necesario p ara el adecuado tro l adecu ad o control local Tasa Ta sa de d e remisión co mpl eta y com pleta supervivencia a largo plazo (7085 %) elevad a con 85%) QT 2 -4 cllo os 2 -4 ci c ic s de C HOP co n r itux b y RT itu xiima mab co n ca mp o con amp i nv ollu uc rad o nvo cra do QT +RT+RIT UXIM QT+RT+RI TUXIM AB= MEJOR SLE y SG Enfermedad voluminosa: 6 ciclos minimos

Linfomas de alto grado Tratamiento depende de la edad CHOP+ DOSIS ALTAS METOTREXATE LL= 56% SLE a 3 años Esquema pediátrico= SLE 40% a 5 años LCPNH: adultos tratados con esquemas pediátricos: ciclofosfamida , Ara-C y MTX intratecal: 50 - 65% SLE pero 0 -30% en infiltración de MO Niños= más elvada taza de curación, manejo Adultos= inferior similar Leucemia taza curación linfoblástica aguda, L- Burkitt

Linfomas cutáneos Linfoma centrofolicular L. Cutáneo (LCF) primario L. De Zona marginal/ Inmunocitoma L. Cutáneo de EORTC: Células B (LCCB) Organización Europea para la Segundo tipo más Investigación y Tratamiento del común 40% de los LCCB Cáncer Formas comunes: Predomina en WHO= L. de células grandes RT = para MF extremidades difuso -Micosis fungoide RT con haz de fotones para MF resistente Poco frecuentes - Síndrome de Sésary Sólo la piel es tratada= penetración 5 mm Se caracteriza por prolif. De Dosis 36 Gy toda la piel 25% de LC 55 años = mujeres centroblastos centrocitos= infiltrado Quimioterapia tópica adyuvante nodular difuso Supervivencia= 97 -100% Excelente pronóstico 8 -metoxipsoraleno= fotoactivado inhibe síntesis ADN ARN MF= INDOLENTE Quimioterapia paliativa: CHOP ó COP SS= AGRESIVO: de células T (LCPCT) variante eritrodérmica leucémica con LT Cabeza cuello y tronco, 60 años, sexo circulantes n. cerebriforme y masculino, indolente, supervivencia linfadenopatía 97% Se asocia a L. MALT LCF, LZM Tratamiento similar a LCF MF= Manchas o placas eritematosas Altamente radiosensible circunscritas que pueden involucrar toda 30 Gy, CHOP en infiltración la piel= tumores= invade ganglios

Transplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas Al menos 50% de los pacientes con LNH alto y medio recaen y virtualmente todos los de bajo grado lo harán QT, RT + TACPH Quimiosensibilid ad mayor factor pronóstico SLE aumentada Poca aplicación en L. Bajo grado Complicaciones de tratamiento Riesgo incrementado a desarrollar segundas neoplasias FR= RT y edad menor a 25 años Neoplasias= pulmón, cáncer de mama, leucemia, cáncer de cólon Riesgo cardiovascular en pacientes con 6 ciclos QT

FUENTES • Linfoma no Hodgking. Fundamentos de hematología. G. J Ruiz Arguelles. Editorial Panamericana 4 ta edición. • Linfoma no Hodgkin, Temas de medicina interna, Universidad católica de chile, Dr. Leonardo Guzmán, Dr. Mauricio Ocquetau, Julio 2001 http: //escuela. med. puc. cl/publ/Temas. Medicina. Interna/linfoma. html • COMPROMISO MUSCULAR POR LINFOMA NO HODGKIN: CASO CLÍNICO Y REVISIÓN DEL TEMA Revista Chilena de Radiología. Vol. 16 Nº 2, año 2010: 53 -58