Iktski Rheumatoid arthritis Helgi Jnsson Iktski Fjlkerfa nmissjkdmur

Iktsýki (Rheumatoid arthritis) Helgi Jónsson

Iktsýki Fjölkerfa ónæmissjúkdómur sem einkennist af króniskum symmetriskum og erósívum liðbólgum í útlimaliðum. Flestir hafa jákvæð gigtarpróf og algengasta “náttúrulega” útkoman eru liðskemmdir og bæklun. Af öðrum einkennum má nefna gigtarhnúta, æðabólgur, serositis, lungnafibrósu, mononeuritis multiplex, episkleritis og skleritis. Sjögrens og Feltys heilkenni geta fylgt.

Iktsýki - faraldursfræði Ekkert eitt diagnostiskt einkenni en criteria notuð (syndróm) Algengi tæpt 1% samkvæmt ACR criteria svipað um allan heim Konur/karlar ca. 2. 5: 1 Byrjar á öllum aldri, toppur hjá miðaldra Algengi gefur litlar vísbendingar um orsakavalda Nýgengisrannsóknir vekja spurningar um þátt kvenhormóna: P-pilla Meðganga Barnleysi eykur áhættu

ACR SKILMERKIN FRÁ 1987 Morgunstirðleiki, lengur en eina klukkustund* Bólga í þremur eða fleiri liðum* Bólga í handarliðum* Samhverfar liðbólgur* Gigtarhnútar Jákvæður gigtarþáttur í blóði Úrátur eða beinþynning á röntgenmynd af höndum Einkenni þurfa að hafa staðið í 6 vikur. Uppfylla þarf 4 af 7 skilmerkjum til greiningar

ACR/EULAR skilmerki frá 2010. Skilmerkin tryggja að sjúkdómurinn greinist fyrr en ef notuð eru eldri skilmerkin frá 1987, sjá töflu 1. Skilmerkin eru notuð að því tilskildu að sjúklingur hafi a. m. k. einn bólginn lið og að það verði ekki skýrt með öðrum sjúkdómi. Til þess að teljast iktsýki þarf a. m. k. 6 stig (7). Einkenni/rannsóknir Stigagjöf ( ) A. Fjöldi bólginna liða: 1 stór liður (0) 2 -10 stórir liðir (1) 1 -3 smáir liðir (+/- stórir) (2) 4 -10 smáir liðir (+/- stórir) (3) >10 liðir (a. m. k. 1 lítill) (5) B. Mótefni/ónæmisfræðirannsókn Neikvætt RF og CCP (0) Lág-jákvætt RF eða CCP (2) Há-jákvætt RF eða CCP (3) C. Bólguviðbragð í blóði Eðlilegt sökk og CRP (0) Hækkað sökk eða CRP (1) D. Lengd einkenna < 6 vikur (0) ≥ 6 vikur (1) Heildariktsýkiskor (summa A-D)

Iktsýki - faraldursfræði Aðrir hugsanlegir orsakaþættir: Psychosocial stress Hjá karlmönnum: lágur sósíóökonomiskur status, lítil menntun Reykingar Engin áhrif: Kynþáttur, veðrátta Erfðaþættir: Kyn Tvíburar, concordans 34% í eineggja, 3% í tvíeggja. Penetrans lágur – trúlega vega umhverfisáhrif þungt

Iktsýki - Erfðaþættir (frh) Vefjaflokkar – Class II antigen Meirihluti hefur DR 4 eða DR 1 DR genin á litningi 6 innihalda 2 keðjur – alfakeðju sem er alltaf eins og einnig betakeðju sem inniheldur nokkra breytilega staði (hypervariable regions). Einn slíkur staður (third hypervariable region, antigen presenting site), amínósýrur 70 -74 eru eins í öllum áhættugenunum. DR 4: Dw 4, Dw 10, Dw 13, Dw 14, Dw 15 Bæði severity og susceptibility ATH: Class II mólikúl sjá um antigen presentasjón til CD 4 jákvæðra T fruma.

Shared Epitope Hypothesis • Sequence of amino acids from codons 67 to 74 of the DRb molecule associated with RA • Constitutes part of the a helical “rim” of the antigen-binding groove • Present in about 80% of patients with RA and about 40% of controls • Associated with disease severity

Development of Rheumatoid Arthritis (RA)

Iktsýki – Etiologia - Trigger Primer orsök óþekkt, kenningar uppi um bæði direkt synovial sýkingu og “molecular mimicry” ? Vírusar: retrovírusar, herpesvírusar, rubella, parvo. ? Bakteríur: Mycoplasma, mycobakteria, entero. ATH: Dauðar bakteríur, hluti frumuveggja, toxín og aðrir líkamshlutar organisma geta valdið artrít experimentellt. ATH: Summar “pöddur” innihalda eða framleiða keðjur sem eru eins og “áhættukeðjan” Glu-LEU-ARG-ALA- ALA” á DR genunum: Ebstein-Barr virus Gp 110 og E coli heat shock prótein dnaj.

Iktsýki – Gigtarþættir (RF) Gigtarþættir eru immunoglobulin sem bindast Fc hluta Ig. G Hefðbundin gigtarpróf mæla Ig. M-RF (Waaler-Rose, Rheumaton) Ig. A-RF og Ig. M-RF saman tengjast vondri prognósu og aukinni sértækni við greiningu. Ig. G-RF hefur óvissa/enga þýðingu. Algengi jákvæðra gigtarprófa er breytilegt eftir rannsóknarstofum, en skilmerkin gera ráð fyrir að <5% þjóða séu jákvæð. Jákvæð gigtarpróf sjást við alla sjúkdóma sem valda langvinnri hypergammaglobulinemiu. Hlutverk gigtarþátta er óljóst: Hreinsun mótefnaflétta úr blóði? , frumudráp? Geta sést fyrir klíniskan sjúkdóm. Fremur ólíklegt að RF séu primer trigger eða orsakaþáttur en þeir tengjast susceptibility og severity.

Iktsýki – Gigtarpróf – anti CCP Mótefni gegn “citrullinated protein” hafa á undanförnum árum komið fram sem marker á iktsýki. Þau virðast vera bæði næmari og sértækari en hefðbundin gigtarpróf. Reykingar virðast hvetja til myndunar anti-CCP og x RF. x

Iktsýki – patologia/patogenesis Afar flókið og óljóst (ekki fjallað um ítarlega hér) Initial svörun í lið virðist vera í mikrovaskúlatúr (blóðborið? ) -Endothelial frumur (adhesion mólikúl) -Neutrofilar dragast að (complement aktívering) -Makrófagar (framleiða fjölda cytokina, Il-1, TNF alfa, TGF) -Effektor T-lymfocytar – svo virðist sem T frumur í synovium séu valdar með tilliti til receptora (TCR) og svari helst við GLU-LEUARG-ALA.

Iktsýki - meingerð Choy EH, NEJM 2001, 344, 907 -916

Iktsýki – bein- og brjóskskemmd Synovium verður að tumor líkum massa sem samstendur af primitívum fibroblöstum (og æðum). Þessar frumur eru ekki illkynja en framleiða protonkogen og niðurbrotsensím (metallopróteinasa) í svipuðum mæli og illkynja frumur. -Viðgerð brjósks minnkar (ma vegna infl cytokina) -Osteoclasta virkni eykst -Neuropeptíð (Substance P) modulera bólgu

Iktsýki – klínisk einkenni Greining: Exclusion. . . Oft obs greining í fyrstu Mikilvægasti einn þáttur er staðfesting á synovitis Symmetriskar bólgur í smáliðum og sinaslíðrum handa og fóta (PIP, MCP, úlnliðir, MTF). Aumir oft heitir liðir með fyrirferðaraukningu og vökva. Getur lagst á alla liði. Morgunstirðleiki. Algengasta byrjunin er hægt og bítandi, en getur komið akút. Bráðir mónóartrítar eru þó frekar sjaldan iktsýki en um 50% af þrálátum mónóartrítum þróast yfir í iktsýki. Palindrom rheumatism: bráð köst í einum eða fleiri liðum sem standa stutt en hverfa svo alveg.

Iktsýki – klínisk einkenni (frh) Sjaldan í hrygg nema í atlantoaxial lið. ATH: Hættulegt Skemmdir liða: Hreyfingarleysi Vöðvastytting Bein og brjóskeyðing Liðbandaslappleiki Sinaslíðraskemmdir

Iktsýki – klínisk einkenni (frh) Gigtarhnútar (algengastir á olnbogum) Megrun, hiti, eitlastækkanir, carpal tunnel syndróm, æðabólga, lungnasjúkdómur, brjósthimnu- og gollurshúsbólga. Þurrkur í augum og munni (secondary Sjögrens syndróm) Miltisstækkun (með leukopeniu) = Feltys syndróm Amyloidosis

Einkenni utan liða við iktsýki Eitlastækkanir Nýrna - amyloidosis Vöðvarýrnun Polyneuropathy Mononeuritis multiplex Scleritis Keratoconjunctivitis sicca Pleuritis Lungu: Fibrosis, hnútar, effusionir Pericarditis Miltisstækkun Amyloidosis í melt. vegi Anemia, thrombocytosis Húðsár, vaskulitis

Iktsýki – klínisk einkenni (frh) Helstu rannsóknir: Blóðleysi (oftast normókróm eða borderline hypokróm) erfitt að greina járnskort en bæði s-járn og bindigeta eru oft lág. Hækkun á akút fasa próteinum (CRP, SAA ofl) Jákvæð gigtarpróf Bólgumerki í liðvökva

Iktsýki – klínisk einkenni (frh) Gangur sjúkdóms: Sveiflukenndur gangur- uþb helmingur hefur fremur mildan sjúkdóm Vond teikn (prognósa): Rtgbreytingar snemma Ig. M og Ig. A gigtarþættir saman CCP mótefni Vefjaflokkur DR 4* Hæg symmetrisk byrjun Gigtarhnútar Fjöldi liða Reykingar (einkum á CCP jákvæða iktsýki) Karlmenn (? ) Lífslíkur skertar (að meðaltali 5 ár í USA? ) Aukið hlutfall hjarta- og sýkingadauðsfalla

Mortality in Patients With RA

Iktsýki – meðferð Fræðsla, sjúkraþjálfun, iðjuþjálfun, bæklunarskurðaðgerðir, félagsráðgjöf, skósmíðar, hjálpartæki ofl. Lyfjameðferð: 1. Verkjalyf: (Paracetamol, Kódein, Tramadol) lítið gagn við inflammatoriskum verkjum. 2. NSAID: Slá á bólgu og verki en hafa ekki áhrif á sökk eða rtg prósess. Sjá slitgigtarfyrirlestur. 3. Bremsulyf (DMARD): Eiga það sameiginlegt að þegar þau hafa verið notuð um skeið (1 -6 mán) minnkar bólga og virkni og einnig prógress sjúkdómsins. 3. Svonefnd líftækmilyf eru enn öflugari en hefðbundin DMARD, en afar dýr. 4. Sykursterar (Glucocorticoids)

Iktsýki – (DMARDS - bremsulyf): Methotrexat er oftast fyrsta lyf í dag enda hefur það gjörbreytt sjúkdómsmynd iktsýki frá því að notkun hófst uppúr 1980. Áhrifin líklega fremur T-frumuhemjandi en beint á fólinsýrumetabolisma. Gefið sem einn skammtur 7. 5 -25 mg á viku. Margvíslegar aukaverkanir: ógleði, stomatitis, hækkuð lifrarpróf, mergbæling ofl. Reglubundið eftirlit (2 -3 mán) nauðsynlegt. Leflunomide (Arava) Blokkerar myndun pyrimidins og hamlar þannig proliferation lymfocyta. Verkunarmynstur að mörgu leyti líkt methotrexati. Aukaverkanir frá meltingarvegi tíðar og að sumu leyti meiri aukaverkanir en af methotrexati (m. a. hárlos). Lítil reynsla varðandi langtíma toxicitet einkum varðandi lifur og blóðfitur. Mjög lengi að skiljast út úr líkama, td við graviditet.

Iktsýki – meðferð(frh) Malaríulyf (plaquenil): Ekki mjög öflug en gagnleg í vægum sjúkdómi og sem viðbót við önnur lyf ATH: Nauðsynlegt er að þekkja til mögulegra sjónskemmda en þær eru afar sjaldgæfar í nútímaskömmtum. Sulfasalazin (Salazopyrin): Fyrsta lyf víða erlendis, hér notað meira við seronegatíva artríta, almennt býsna öruggt en þó eru til aukaverkanir á húð og merg. Mörg eldri lyf eru nú lítið notuð: Sprautugull (Myochrysin), Gulltöflur (Auranofin), Penicillamin, Azathioprin (Imurel), Podophyllotoxin (Reumacon), Cyclofosfamid, Chlorambucil.

Rate of Continuation of DMARD Therapy of RA AZA, azathioprine; D-pen, D-penicillamine; HCQ, hydroxychloroquine; MTX, methotrexate. Reprinted with permission from Pincus T et al. J Rheumatol. 1992; 19: 1885 -1894.

Iktsýki – meðferð - líftæknilyf • TNF alfa receptor blokkarar: Ethanercept (Enbrel) eða mótefni gegn TNF alfa: Infliximab (Remicade) Adaluminab (Humira). • Geysiöflug lyf en afar dýr. Sumar rannsóknir sýna að byrjandi úrátur “gróa”. Reynast sérlega vel í kombination einkum með methotrexati. • Sérstaka varúð þarf að sýna við sýkingar og við “gamla” berkla. • Vandi varðandi framhald, en vaxandi gögn benda til þess að ef meðferð er hafin tímanlega megi draga úr meðferð síðar. • Mörgum spurningum ósvarað varðandi langtímatoxicitet. Lýst hefur verið dauðsföllum af völdum sýkinga og mergbilunar. • Menn hafa mjög óttast aukinn cancerincidens, en það er ólíklegt, en iktsýkissjúklingar hafa aukinn incidens af lymfomum. • Infliximab veldur stundum “lúpus” líkum einkennum m. a. útbrotum og lungnafibrosu.

Iktsýki – meðferð - líftæknilyf • IL-6 mótefni (Roactemra) • IL-1 receptor blokkarar (Anakinra) • Blokkun á T frumu activeringu með bindingu við B 7 prótein antigen presenting fruma. (Abatacept, Orencia). • Rituximab (Mabthera) (chimeric monoclonal anti-CD 20 antibody) lofar góðu í bandvefssjúkdómum og einnig í iktsýki. Einstaka tilfellum af progressive multifocal leukoencephalopatiu (JC vírus) hefur verið lýst. • Gríðarlega mikilvægt að bregðast hart við sýkingum, þessir sjúklingar sýna litla bólgusvörun og það sem gæti litið út sem vægur celulitis getur verið þeim lífshættulegt.

Iktsýki – meðferð - Sykursterar (Glucocorticoids): blokkera ma lipoxygenasa og eru ein öflugustu bólgueyðandi lyf sem til eru. Virka frábærlega á iktsýkieinkenni, en aukaverkanir eru slíkar að notkun þeirra er hæpin nema þegar mjög mikið liggur við (extraartikuler sjúkdómur, óviðráðanleg bæklun). Nýlegar rannsóknir benda þó til að lágskammta sterar geti stundum verið gagnlegir (sérfræðingsákvörðun). Sterapúlsar geta gagnast þegar þörf er á snörpum áhrifum á bólgu. Upprunalega hugmyndin var að draga úr hættu á langtímaaukaverkunum en það er óvíst. Intraartikular steragjöf : er öflug staðbundin meðferð sem dregur úr liðskemmdum ef ekki er gefið of oft. Lederspan öflugast en getur valdið atrofiu í mjúkvefjum. ATH; Muna eftir steriliteti við liðástungur!

Importance of Early Aggressive Treatment of RA

Approaches to the Treatment of RA: Old and New Old approach (1980 s) • Emphasis on treating symptoms of the disease • Emphasis on limiting destruction of joints • Less aggressive treatment in early stages • Earlier use of aggressive treatment • NSAIDs considered least toxic; in the US, MTX and corticosteroids considered most toxic • MTX and SSZ are considered first-choice DMARDs New approach (1990 s) • Combination therapy

Mjög breyttir tímar á síðustu 20 árum, mikið bæklaða fólkið týnir tölunni af náttúrulegum ástæðum og fáir fylla í skörðin. Enn skortir þó nokkuð á árvekni heilbrigðisstarfsfólks að greina sjúklinga sem allra fyrst og bæta þannig horfur Helgi Jónsson, 2003