Dra Mary Dominguez Genes estructura y funcin Informacin

Dra. Mary Dominguez Genes: estructura y función

Información de los genes � De genes a proteínas � Proteína: Funciones de células órganos y organismos Interacciones con el ambiente � Conocemos secuencia del DNA, no el número de genes � Estimación 25, 000 genes. . . ¿Un gen para cada proteína? . . . NO!!! � Redes de combinaciones de genes = diversidad funcional

Enrollamiento del DNA: formación de cromosomas

De genoma a proteína: amplificación de información

El dogma central �DNA � RNA � Proteína �Contenido de la información genética: DNA, núcleo �Utilización de la información genética: Síntesis de proteínas, citoplasma �Molécula enlace entre DNA y Proteínas: RNA

El dogma central Genoma del DNA Síntesis y secuencia del RNA Síntesis y secuencia de polipéptido Proteínas Síntesis y metabolismo del DNA y RNA

Gen: Definición molecular �Una secuencia de DNA en el genoma requerida para la producción de un producto funcional, sea proteína o molécula de RNA

Gen: organización y estructura �¿Qué incluye un gen? Secuencia de codificación ▪ Exones ▪ Intrones Secuencias adyacentes requeridas para su expresión ▪ Producción normal de la molécula de RNA ▪ Cantidad correcta ▪ Lugar correcto ▪ Tiempo correcto

Gen: organización y estructura � Región promotora (P) � Región codificadora (C) � Región terminadora (T)

Región promotora (P) �Secuencia responsable del reconocimiento de la iniciación de la transcripción �Secuencia no codificante situada en el extremo 5´del ADN

Región codificadora (C) �Contiene la información para la síntesis proteica �Fragmentos codificantes: Exones Secuencia START ATG Secuencia STOP TAA, TAG, TGA �Fragmentos no codificantes: Intrones Presentes en el RNA nuclear, no en el RNAm maduro Acumulación de intrones produce longitud excesiva del gen ▪ Gen de la distrofina: Distrofia Muscular de Duchenne

Región codificadora (C): � ARN resultado de la trascripción DNA Intrones y exones � ARN mensajero ARN maduro Solo exones

Región terminadora (T) �Secuencia responsable del reconocimiento de la terminación de la transcripción �Secuencia no codificante situada en el extremo 3´del ADN Secuencia de residuos de Adenosina: cola poli-A �¿Marca el final del gen?

Pseudogenes �Secuencias relacionadas a genes, pero no producen RNA ni proteínas �Secuencias conocidas, pero no funcionales �Tipos: Pseudogenes que no proceden ▪ Vestigios de la evolución ▪ Funcionales en el pasado (genes muertos) Pseudogenes que proceden ▪ Formados por retro transposición ▪ DNA formado del RNAm

Genes de RNA no codificadores �No todos lo genes codifican proteínas �Cromosoma 11: 200 genes codificadores de RNA �Además… Regulación de otros genes Papeles estructurales en núcleo y citoplasma Control de expresión o represión de genes durante el desarrollo: ▪ micro. RNA (mi. RNA)

El código genético �Relaciona la secuencia de bases en el ARN mensajero con la secuencia de Aminoácidos en las proteínas

Características del código genético Es universal • todos los organismos vivos Es degenerado • 64 codones, 20 AA’s Contiene tres codones “sin sentido” o “Stop” • UAA, UAG, UGA Contiene una secuencia iniciadora, • AUG, que codifica metionina

El código genético

Regulación de genes: Operon Genes estructurales Gen operador Gen regulador • Represor

Lac Operon: modelo E. coli

Herencia mendeliana Genética Clásica

Conceptos generales Locus (Loci) • Localización de un gen en el cromosoma Alelos • Variaciones alternativas de expresión del gen Haplotipo • Set de alelos en un locus o set de loci Polimorfismo • Dos o mas alelos en el locus de una población Mutación • Cambio genético nuevo • Enfermedad causada por alelo mutado

Alelos �Gen ≠ variedades ≠ características �Distintas variedades de un gen para un carácter Gen A color amarillo Gen a color verde

Relaciones alélicas � Los genes residen en los cromosomas � Individuos diploides, pares de cromosomas homólogos � Un par de cromosomas, 2 genes para cada caracter � 2 alelos para c/ caracter Alelo A color amarillo Alelo a color verde

Genotipo vs. Fenotipo GENOTIPO FENOTIPO � Set de alelos que � Expresión observable del constituyen el genoma de una persona Pleiotropismo: un gen anormal produce diferentes fenotipos genoma � Presentación Morfológica Clínica Celular Bioquímica

Genotipo vs. fenotipo Fenotipo Expresión externa del carácter Genotipo + Ambiente Genotipo Genes que determinan un caracter

Homocigosis y heterocigosis 1. AA 2. Aa 3. aa

Dominancia y recesividad ALELOS HOMOCIGOTOS ALELO DOMINANTE AA – aa Siempre se manifiesta, aun en heterocigosis Se manifiesta carácter correspondiente al alelo ALELO RECESIVO ALELOS HETEROCIGOTOS Aa Se manifiesta SOLO en homocigosis CODOMINANCIA Se manifiesta los dos alelos HERENCIA INTERMEDIA Se manifiesta mezcla de los dos alelos

Codominancia y herencia intermedia HERENCIA INTERMEDIA CODOMINANCIA

Representación de los genes � Si dominante: A a � Si recesivo: � Si homocigoto: AA, aa � Si heterocigoto: Aa � Si herencia intermedia: RB � Si codominante: I AI B

Pedigrees: Árbol genealógico � Útil herramienta Genética Medica � Ilustra miembros sanos y afectados � Grados de parentesco Primer grado Segundo grado Tercer grado � “Probando” o “Propósitos” � “Propósito”

Simbología del árbol genealógico

Desórdenes de gen simple: Clasificación 1. Según el fenotipo Dominante Recesivo 1. 2. Según la localización cromosómica del locus Autosómica En cromosomas sexuales 1. 2. 1. 3. Ligada a X Pseudoautosómica*** Dominante Recesiva Autosómica dominante Autosómica recesiva Ligada a X dominante Ligada a X recesiva

Primera Ley de Medel � Ley de uniformidad de híbridos en F 1 Cuando se cruzan dos progenitores puros para determinado carácter, todos los hijos de la primera generación son iguales fenotípica y genotípicamente.

Segunda Ley de Medel Ley de segregación: � Los genes se encuentran en parejas y solo uno de los dos genes se transmite a la descendencia. Los genes permanecen intactos y bien diferenciados.

Tercera Ley de Medel Ley de distribución independiente � Los genes localizados en loci diferentes se transmiten en forma independiente. Se transmite un alelo de c/loci a la descendencia.

Ley de distribución independiente

Factores que afectan el Pedigrees PENETRANCIA EXPRESIVIDAD � Concepto del todo o nada � 100% expresión fenotípica � Severidad de expresión del fenotipo en individuos con de un gen alterado el mismo genotipo � Si no 100%, penetrancia causante de enfermedad reducida � Signos y síntomas en común vs. manifestaciones diferentes Neurofibromatosis: penetrancia y expresividad dependientes de la edad

Neurofibromatosis � Herencia: Autosómica dominante � Penetrancia dependiente de la edad � Expresividad variable � Desorden de SN, ojo y piel � Mutación gen NF 1 Neurofibromina Perdida de función

Neurofibromatosis �Fenotipo Neurofibromas Maculas café au lait Nódulos de Lisch (iris) Retardo mental Tumores SNC Desarrollo de cáncer ▪ SNC ▪ Musculo

Heterogenicidad genética Fenotipos similares - Genotipos diferentes Heterogenicidad de alelos • Diferentes mutaciones en el mismo locus • Fibrosis quística (FQ) • Mutación CFTR Heterogenicidad de locus • Diferentes mutaciones en diferentes loci • Retinitis pigmentosa • Degeneración fotoreceptores Heterogenicidad fenotípica • Distintos fenotipos resultados de diferentes mutaciones de alelos en el mismo gen • Mutación gen RET codificador tirosina-kinasa • Enfermedad de Hirschsprung • Neo endocrina multiple tipo 2 • Ambos fenotipos a la vez

Heterogenicidad alelica � Causa importante de variación clínica � Un locus…. Varias mutaciones � Recesivos heterocigotos consecuencia clínicas variables: Cosanguinidad Manifestación étnica Mutación de único ▪ Enf. Células falciformes � Fibrosis quística: 1400 mutaciones en el alelo del CFTR Diferentes grados de severidad ▪ FQ Clásica ▪ Insuficiencia pancreática ▪ Insuficiencia pulmonar progresiva ▪ Ausencia vas deferens ▪ FQ no clásica

Herencia autosómica dominante Fenotipo expresado en homocigosis y en heterocigosis � Si ligado a X, homocigosis y heterocigosis � Dominancia incompleta � Severidad variable Enfermedades comunes según poblaciones � Frecuente unión entre progenitor sano y progenitor heterocigoto afectado � � No salta generaciones Patrón de transmisión vertical del fenotipo � Igual proporción ♀: ♂ afectados � Relación padre-hijo de la enfermedad

Herencia autosómica dominante

Herencia autosómica dominante �Hipercolesterolemia familiar �Enf. De Huntington �Neurofibromatosis �Enf. Renal poli quística �Acondroplasia

Pedigrees Herencia Autosómica Dominante

Herencia Autosómica Dominante

Herencia autosómica recesiva � Manifestación solo en homocigosis � Mutaciones con perdida de función � Raras en la población � Mas frec. heterocigotos portadores que homocigotos afectados � Frec. unión entre dos progenitores portadores � Afectación de hermanos, no en progenitores Patrón transmisión horizontal � Igual proporción ♀: ♂ afectados � ¼ hijos afectados � Cosanguinidad � Aislamiento genético

Herencia autosómica recesiva �FQ �Xerodermia pigmentosum �Enf. Tay-Sachs

Pedigrees Herencia Autosómica Recesiva

Herencia autosómica recesiva

Herencia Autosómica Recesiva

Genes letales �Genes que producen la muerte prematura del organismo �Genes letales dominantes Muerte en heterocigotos �Genes letales recesivos Muerte en homocigotos.