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Distribución de los Fármacos

Distribución • La distribución de los fármacos es el proceso en virtud del cual un fármaco abandona reversiblemente la corriente sanguínea y penetra en el espacio intersticial o en las células de los tejidos. • La llegada de un fármaco desde el plasma al intersticio depende principalmente: üFlujo sanguíneo regional üPermeabilidad capilar üGrado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas e hísticas üHidrofobia relativa del fármaco üp. H üVolumen tisular

Transporte en la sangre y unión a proteínas plasmáticas • Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre: disueltas en el plasma, fijadas a las proteínas plasmáticas o unidas a las células sanguíneas. • Los fármacos unidos son farmacológicamente inactivos; sólo el fármaco libre puede actuar sobre los sitios diana en los tejidos, provocar una respuesta biológica y estar disponible para los procesos de eliminación. • Principales proteínas plasmáticas: ü Albúmina ü α – Glucoproteína ü Globulinas α, ß y γ ü Lipoproteínas

Fármaco + Sitios Libres K 1 Fármaco-Proteína K 2 Albúmina Se debe tener en cuenta que la hipoalbuminemia puede modificar la concentración del fármaco libre.

Porcentaje de unión a las proteínas del plasma 0 Atenelol, litio 20 Gentamicina 30 Digoxina 52 Penicilina G 60 Teofilina, fenobarbital 80 Quinidina 90 Fenitoina 93 Propranolol 96 Nifedipino 97 Amiodarona 98 Clorpromazina 99 Diazepam 99. 5 Warfarina, Ibuprofeno 99. 8 Naproxeno 99. 9 Flubiprofeno Sitios de fijación de los fármacos ácidos a la albúmina plasmática Sitio I (Warfarina) Acenocumarol Ácido Nalidícixo Clorpropamida Dicumarol (1) Fenitoína Furosemida Glibenclamida* Ketoprofeno (2) Naproxeno* Valproato Warfarina Sitio II (Diazepam) Ácido Clofíbrico Ácico Salicílico Benzodiazepinas Dicumarol (2) Glibenclamida* Naproxeno* Probenecida Tamoxifeno (2) Tolozamida Tolbutamida Sitio Digitoxina Acetildigitoxina Digitoxina Sitio Tamoxifeno Clomifeno Tamoxifeno (1)

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Volumen de agua corporal en el que el fármaco se disuelve. El volumen de distribución (Vd) relaciona la cantidad de fármaco presente en el cuerpo con su concentración en plasma (Cp) Vd = Dosis/concentración plasmática Cuantifica la distribución de un medicamento en todo el cuerpo posterior a la administración.

• El volumen de distribución puede verse incrementado por fallas renales (debido a retención de líquidos) o por fallas hepáticas (debido a alteraciones en el fluido corporal o en la unión a proteínas plasmáticas). Por el contrario, puede ser disminuido por un estado de deshidratación.

Volumen de distribución UNIDADES: VOLUMEN ; VOLUMEN/MASA; % DE PESO CORPORAL

COMPARTIMENTOS ACUOSOS EN EL ORGANISMO • COMPARTIMENTO PLASMÁTICO: Fármaco con alto peso molecular o unión extensa a proteínas. Ejem: heparina • LÍQUIDO EXTRACELULAR: fármaco con bajo peso molecular e hidrófilo puede atravesar uniones fisuradas endoteliales capilares y pasar al líquido intersticial. Sin embargo no puede atravesar las membranas lipídicas de las células. Se distribuyen en agua plasmática y líquido e intersticial. Ejem: antibióticos aminoglucósidos

• Agua corporal total: fármaco con bajo peso molecular e hidrófobo puede pasar al intersticio y atravesar las membranas celulares y llegar al líquido intracelular. Ejem: etanol • Otros lugares: en el embarazo, el feto puede captar fármacos y por lo tanto incrementar el volumen de distribución. El tiopental muy liposoluble puede presentar volúmenes elevados.

COMPETENCIA ENTRE LOS FÁRMACOS POR LA UNIÓN • Los fármacos compiten con sustancias endógenas por las proteínas plasmáticas. Ej: Sulfas vs Bilirrubina no conjugada • Clasificación según si su dosis ( cantidad de fármaco que se halla en el organismo en las circunstancias clínicas habituales) es mayor o menor que la capacidad de fijación de la albúmina ( cuantificada por el número de milimoles de albúmina multiplicado por el número de lugares de unión)

• FÁRMACOS DE CLASE I : Dosis del fármaco es inferior a la capacidad de fijación de la albúmina. Cociente dosis/capacidad bajo. Ejem: warfarina • FÁRMACOS CLASE II : Dosis supera el número de lugares de unión. Cociente elevado ejem: antibiótico sulfamídico

El efecto de desplazamiento por un agente que compite por la unión a proteínas puede desencadenar toxicidad. Ej: Warfarina Figura no 1: unión de los fármacos de las clases I y II a la albúmina cuando se administran solos (A Y B) o conjuntamente (C)

RELACIÓN ENTRE EL DESPLAZAMIENTO DE LOS FÁRMACOS Y EL Vd • Las consecuencias del desplazamiento de un fármaco de su unión a la albúmina depende del Vd y del índice terapéutico.

• Vd > fármaco desplazado se distribuye por la periferia - cambio en concentración no significativo. • Vd < fármaco no se moviliza tantoaumento fármaco libre en el plasma es importante • Índice terapéutico pequeño - el aumento de concentración puede tener consecuencias clínicas significativas.

INTERACCIONES POR DESPLAZAMIENTO DE LA UNIÓN A PROTEÍNAS Competencia entre fármacos por sitios de unión de proteínas o tisulares: • – El incremento de la fracción libre puede llevar • a un mayor efecto farmacológico: • • Warfarina - sulfametoxazol • • Digoxina - quinidina

Se debe prestar atención a los fármacos que: – Exhiben alta unión a proteínas (>95%) – Tienen estrecho rango terapéutico – Saturan los puntos de fijación a dosis terapéuticas – Tienen bajo volumen de distribución – Tienen vida media larga

Distribución en los tejidos • El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a favor del gradiente de concentración. • La velocidad de distribución depende de la perfusión del órgano: ü Muy irrigados: Hígado, riñón, cerebro y el corazón ü Irrigados en < proporción: Músculo, piel, vísceras, grasa, válvulas cardíacas. • El fármaco se logra difundir dependiendo de su naturaleza y de la permeabilidad capilar, la cual viene determinada por su estructura.

Formas de Distribución y vías de administración

Hígado: • No existe ninguna barrera para el intercambio de sustancias entre la sangre y el intersticio, y las células endoteliales presentan grandes aberturas o ventanas (100 nm de diámetro) hacia el espacio de Disse, donde ningún diafragma ni membrana basal dificulta el intercambio de sustancias Páncreas: • A pesar de que las células están estrechamente unidas, aparecen poros. • El diafragma y la membrana basal puede ser atravesado por sustancias de bajo peso molecular, es decir, la mayoría de medicamentos y sustancias como la insulina. Músculo Cardíaco: • Hay un transporte de líquido desde el torrente sanguíneo hacia el intersticio y viceversa. • Las sustancias pueden cruzar la barrera hematoística

Barrera Hematoencefálica Ingreso al SNC • Por circulación capilar • Por difusión al líquido cefalorraquídeo

• Formada por un conjunto de estructuras que dificultan notablemente el paso de sustancias hidrófilas desde los capilares al SNC. ü Las células endoteliales están íntimamente adosadas sin dejar espacios intercelulares ü Entre una y otra célula existen bandas o zónulas occludens que cierran herméticamente el espacio intercelular. ü Existencia de una membrana basal con revestimiento continuo üPericitos forman capa discontinua de prolongaciones citoplamáticas que rodean el capilar üLas prolongaciones de los astrocitos forman un mosaico que cubre el 85% de la superficie capilar

• Fármacos con carga eléctrica • Fármacos liposolubles • Sustancias mediadas por transportadores

A: barrera hematoencefálica B: barrera hematocefalorraquídea Ambas barreras, la hematoencefálica y hematocefalorraquídea, se engloban en el concepto de barrera hematoencefálica, esta barrera confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para este un facto de protección.

Barrera Placentaria La placenta es una barrera celular muy compleja. La mayoría de los fármacos administrados a la madre son también capaces de atravesar esta barrera y entrar en la circulación fetal. Los fármacos pueden de hecho, afectar al feto, cuando se utilicen a lo largo de la gestación.

Barrera Ocular La barrera ocular es una barrera formada por los capilares del epitelio de la retina, el iris, el epitelio ciliar y el epitelio pigmentario retinal. Es una barrera física entre los vasos sanguíneos locales y la mayoría de las partes del ojo, impidiendo que muchas sustancias, como drogas y moléculas grandes, penetren en el ojo.

Otras barreras • Entre la sangre y el testículo. • Acceso a secreciones exocrinas como lágrimas, saliva, leche o líquido prostático.

Depósitos de Fármacos • Luego de distribuirse por el organismo los fármacos pueden depositarse, es decir, establecerse en un lugar diferente al sitio de acción y permanecer allí hasta volver a ser liberados (redistribuirse) o ser metabolizados, según sea el caso. • Hay 5 sitios de depósitos que vale la pena revisar, dada su relevancia.

Lugares de Depósito • Proteínas Plasmáticas y de tejidos. – Aquellas que no son relevantes en la función de distribución. – E. G. La Quinacrina en los hepatocitos. • Tejido Conectivo. – Sobre todo en los mucopolisacaridos (azucares de las mucosas). – I. e. Sulfato de Condroitina.

• Tejido Óseo. – Se tienden acumular los metales pesados o iónicos administrados. – Existe una potencial toxicidad aumentada debido a la baja irrigación del tejido. – P. ej. Tetraciclinas, plomo, radio. • Tejido Adiposo. – Aquellos fármacos muy liposolubles tienden a acumularse allí. Al igual que el óseo se ve favorecida su acumulación dada su baja irrigación. – Como ejemplo están los Barbitúricos, el RMND (Relajantes Musculares No Despolarizantes)

• Otros sitios de Almacenamiento. – En la piel y Faneras tienden a acumularse los antimicóticos como la griseofulvina. – En el tejido especializado ocular puede almacenarse Amiodarona. • Los tejidos blanco o los órganos metabolizadores o excretores PUEDEN TAMBIÉN SER SITIOS DE DEPÓSITO.

Redistribución de Fármacos • Como efecto del depósito, los fármacos pueden volverse a liberar y cumplir con su acción farmacológica. • El tejido adiposo es quien más aporta a este fenómeno; sin embargo son también los sitios mas irrigados donde ocurre la acumulación, quienes ayudan al cumplimiento de esta función.

• Tiopental • RMND • La redistribución es uno de los fenómenos que disminuyen la efectividad del fármaco. • Son altamente redistribuibles aquellos liposolubles de rápida administración, como los hipnóticos, las benzodiacepinas y los RMND.

Proceso General de Difusión de Fármacos en el cuerpo.

Bibliografía: ØFarmacología Básica y Clínica. Velázquez. 18ª edición. Editorial Medica Panamericana. Buenos Aires; Madrid ; Medica panamericana (2008) Págs. 28 -33 ØFarmacología en Odontología Fundamentos. Jitendar P Vij. Editorial Medica Panamericana. New Delhi, India. Traducción Madrid, España. 2005. Págs. 16 -18 ØRichard Finkel, Clark A. Michelle, Cubeddu Luigi X. Farmacaolgía, 4 ta edición. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Págs. 8 -13 ØJesús Flórez. Farmacología Humana, 4 ta Edición. Págs. 63 -71 ØHeinz Lüllman, Lutz Lein, Klaus Mohr. Farmacología texto y atlas. 6 ta edición. Editorial médica panamericana Págs. 18