COMUNICARE LA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA TOS Dr Carlo

COMUNICARE LA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (TOS) Dr. Carlo Mapelli – Direttivo Nazionale SIGITE Centro Menopausa Ospedale Niguarda Milano WWW. SIGITE. EU www. menopausaitaliana. it mapellister@gmail. com

4 CONCETTI CHIARI 1. LA MENOPAUSA NON E’ UNA MALATTIA MA UNA FASE FISIOLOGICA DELLA VITA DELLA DONNA. E NON NECESSITA DI ALCUNA TERAPIA. 2. ALCUNE DONNE POSSONO RISENTIRE DELLA CARENZA ORMONALE E NECESSITANO DI UNA SOSTITUZIONE ORMONALE CHE DEVE ESSERE FATTA SE NON CI SONO CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE PER PREVENIRE LA COMPARSA DI MALATTIE CARDIOVASCOLARI, OSTEOPOROSI E MALATTIE NEUROLOGICHE COME ALZAIMER E DEMENZA SENILE. 3. LA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (TOS) NON E’ CANCEROGENA COME VIENE PERCEPITO DA BUONA PARTE DELLE DONNE E DA UNA PARTE PURTROPPO DI MEDICI MA UNA GRANDE OPPORTUNITA’ PER LE DONNE SINTOMATICHE DI MIGLIORARE LA QUALITA’ DELLA LORO VITA. NON DEVE ESSERE PRESCRITTA SENZA UNA CHIARA INDICAZIONE. 4. LA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E LE TERAPIE COMPLEMENTARI NON DEVONO ESSERE IN COMPETIZIONE TRA DI LORO. MA INSIEME DEVONO COOPERARE PER MIGLIORARE LA QUALITA’ DELLA VITA DEI NOSTRI PAZIENTI.

1996 -2009 Percezione delle donne circa le principali cause di malattia Mosca L et al: Arch Fam Med, 2000; 9: 506 -15 CAUSE DI MORTE 52 % MCV Carcinoma mammella 34% 16% non so Altri tumori 2% Osteoporosi 7% 16% non risponde 22 % 27%

HRT e rischio tromboembolico: WHI Studio multicentrico randomizzato controllato EPT ET Follw-up di 8, 5 anni (Marzo 2005) HR 1. 29 Rischio assoluto +7/10. 000/a CHD n. s. HR 0. 91 1. 26 +8/10. 000/a Breast Ca. -7/10. 000/a 0. 77 1. 41 +8/10. 000/a Stroke +12/10. 000/a 1. 39 2. 13 +8/10. 000/a VTE +7/10. 000/a 1. 33 0. 63 -6/10. 000/a Colorectal Ca. n. s. 1. 08 0. 66 -5/10. 000/a Hip fracture -6/10. 000/a 0. 61 0. 83 n. s. Endometrial Ca. Rischio assoluto STOP 5, 2 anni (31. 5. 2002) STOP 6, 8 anni (2. 2. 2004) JAMA 2002; 288: 321 -333 JAMA 2004; 291: 1701 -1712

TOS e CAMAMMELLA Percepire il rischio Menopausa = ormoni = rischio cancro? L'HR di 1, 24 dal WHI è stato ampiamente segnalato come un 24% di aumento ! tradotto in rischio assoluto significa un rischio aumentato di soli 8 casi supplementari ogni 10 000 utenti ormone all'anno.

TOS e CAMAMMELLA un problema complesso: rischio piccolo e diminuisce alla sopensione Il rischio può essere diminuito selezionando le donne a basso rischio e con un corretto stile di vita CEE+MPAcombinata continua e la durata del trattamento (>3 -5 anni) utilizando progesterone micronizzato o dydrogesterone Risk of Breast Cancer by Type of Menopausal Hormone. Therapy: a Case-Control Study among Post-Menopausal Women in France E. Cordina-Duverger, PLo. S One 2013

2016 • Donne di età compresa tra 45 e 69 anni • Dati di vendita dell’HRT relativi al decennio 2003 -2013 • Drastica riduzione della vendita dell’HRT in tutti i paesi • Nessuna riduzione significativa contemporanea del tasso di BC • Nessuna evidenza della relazione tra BC e vendite di HRT

Slow growth: 100 days doubling time • Wertheimer MD et al “Increasing the effort toward breast cancer detection” JAMA. 1986; 255: 1311 -1315.

Principi generali Selezione delle donne: trattare le pazienti sintomatiche Timing: inizio precoce per mantenere l’effetto endogeno degli E. Personalizzare: - non esiste un dosaggio ideale - ridurre la dose con l’età.

INDICAZIONI ALLA TOS • • • Sindrome vasomotoria Sindrome genito-urinaria Prevenzione dell’osteoporosi Dolori muscolo-articolari Modificazioni del ritmo sonno-veglia Alterazioni del tono dell’umore Disfunzioni sessuali Prevenzione dell’atrofia Epiteli e cute Tessuto connettivo Dischi intervertebrali

S. NEUROVEGETATIVI e APP. CARDIOCIRCOLATORIO ATTIVAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO ALIVELLO CARDIACO ANORMALE VASOMOTILITA’ DELLE MICROARTERIE CORONARICHE Sturdee DW et al, Br Med J. 1978; 2: 79 -80. Feigl EO, 1990; Galassi. AR 1991; Montorsi P 1991; Krajacar M 1993; Camici PC 1994; Rosano GM 1994; Meeder JG 1995

correlazioni tra vampata di calore (durante il sonno) e iperdensità della sostanza bianca cerebrale (White Matter Hyperintensity) WMH: è correlata ad un più alto rischio di stroke, disturbi cognitivi e aumento di mortalità

Modificazioni della velocità di flusso nell’arteria cerebrale media (MCAv) in 11 donne in postmenopausa, durante 25 vampate totali manifestate in una osservazione di 120 min. una riduzione transitoria del flusso cerebrale che può spiegare parzialmente i sintomi associati (nausea, astenia, vertigini…) ma potrebbe anche avere delle conseguenze a lungo termine

S. NEUROVEGETATIVI e METABOLISMO OSSEO

Perché? Sintomi vasomotori : l’enigma della menopausa ! GOLD STANDARD TOS Durata media: 7, 4 anni. sonno, tono dell’umore, depressione qualità di vita endocrino-metab.

Quando? Il timing è tutto ! L’inizio precoce della TOS è la chiave per un uso razionale della terapia CDV : prima che si instaurino le lesioni endoteliali Osteoporosi : prima delle fratture Demenza : prima del deterioramento neuronale Menopause 2017

A CHI ? Menopause 2017 The experts agree about hormone therapy Benefits are most likely to outweight risks for symptomatic women who initiate HT when aged younger than 60 years or who are within 10 years of menopause onset. (Level I)

2015 19 studi per un totale di 40, 410 donne in post-menopausa TOS : < 10 anni dopo la menopausa mortalità per tutte le cause: RR 0, 70 ( 95% CI 0, 52 -0, 95) malattia coronarica ( morte per cause cardiovascolari e non-fatale IM): RR 0. 52 ( 95% CI 0, 29 -0. 96) > benefici vs i potenziali rari incrementi dei rischi di ictus e TVP

HRT e coronaropatia: Prevenzione primaria di CHD con HRT e altri agenti farmacologici HRT (<60 aa o <10 anni da inizio menopausa) Statine aspirina CHD 0. 68 (0. 48 -0. 96) 0. 89 (0. 69 -1. 09) 0. 91 (0. 80 -1. 03) Mortalità totale 0. 61 (0. 39 -0. 95) 0. 95 (0. 62 -1. 46) 0. 95 (0. 85 -1. 06) Outcome Hodis HN et al. Climateric 2009; 12(Suppl 1): 71 -75

Rischio CVD e momento di inizio HT No HT HT precoce e prolungata HT HT tardiva HT Lobo RA, Maturitas 2005; 51: 98 -109

Osteoporosi • La TOS previene la perdita ossea in donne in postmenopausa, con effetto dose-correlato. • La TOS previene efficacemente la OP postmenopausale e le fratture correlate • Le donne nei bracci ET ed EPT nel WHI hanno mostrato una significativa riduzione delle fratture vertebrali e femorali • La protezione dell’osso si riduce rapidamente dopo l’interruzione della TOS, ma non viene osservato un effetto rebound nel rischio di frattura 2017 NAMS HT Position Statement. Menopause 2017

Hrt e fratture

Malattia di Alzheimer • Studi osservazionali indicano che il timing di inizio della TOS è un determinante significativo per il rischio di AD • Un inizio precoce si associa ad una riduzione del rischio, mentre un inizio tardivo comporta un aumento del rischio (critical window hypothesis) (Whitmer RA et al. Ann Neurol 2011; Shao H, et al. Neurology 2012; Henderson VW, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; Imtiaz B, et al. Neurology 2017

TOS &Alzheimer Roma, 9 -12 novembre 2017 Discrete Annual Hazard The Cache County Study 0. 12 0. 10 Women Men 0. 10 0. 08 0. 06 0. 04 0. 02 65 0 HRT non user HRT use <3 y HRT use 3 -10 y HRT use >10 y 70 75 80 year 85 90 95 100 0 65 70 75 80 85 90 95 100 year Zandi PP et al, JAMA. 2002

CRITERI PER LA SELEZIONE Punti chiave anamnestici e alla visita medica ictus malattia coronarica VTE osteoporosi cancro al seno profilo di rischio personale età al momento della menopausa, causa della menopausa tempo trascorso dalla menopausa eventuali condizioni mediche emerse durante EP sintomi vasomotori, disturbi del sonno, atrofia vaginale, dispareunia o diminuita libido qualità della vita sessuale, l’orientamento sessuale aspetti psicologici, immagine corporea, le aspettative… Menopausa: processo bio-psico-socio-culturale

Controindicazioni Assolute • • • Carcinoma della mammella Sanguinamento uterino anomalo non diagnosticato Carcinoma endometriale ormonosensibile tipo I Iperplasia endometriale non trattata Patologia cardio o cerebro vascolare Tromboembolia venosa Patologie epatiche croniche o in atto, fino al ritorno alla normalità dei test di funzionalità epatica Porfiria cutanea tarda Otosclerosi Ipersensibilità nota a principi attivi o eccipienti Rifiuto della terapia da parte della donna informata

Controindicazioni Relative • Inoltre, alcune condizioni molto frequenti quali la fibromatosi uterina, l’endometriosi, il diabete mellito, l’ipercolesterolemia, l’ipertrigliceridemia, il fumo, l’ipertensione e l’ obesità, non devono essere considerate controindicazioni, ma solo indicazioni ad una più stretta personalizzazione di dosaggi e schemi di trattamento, utilizzando bassi dosaggi e/o terapie transdermiche.

Effetti collaterali • Sanguinamenti anomali Frequenti nei primi mesi di trattamento, possono comportare un aumento di procedure diagnostiche a volte inutili. • Tensione mammaria/dolore L’aumentata densità mammaria clinica e mammografica, associata ad un aumento di rischio di carcinoma della mammella, può ridurre il potere diagnostico della mammografia, comportando un aumento di procedure diagnostiche (biopsie).

Effetti collaterali • Nausea, gonfiore addominale, dolori pelvici, ritenzione idrica, incremento ponderale. Sintomi correlati con il dosaggio di estrogeni. • • Cefalea, irritabilità, depressione, difficoltà di concentrazione. • Sintomi più frequenti con regimi sequenziali, possono peggiorare durante la fase di somministrazione del progestinico, a volte può essere utile cambiare molecola. L’uso di CEE in associazione al BZA è sicuramente un’opzione per le donne che non tollerano i progestinici.

ESAMI PRE TERAPIA SOSTITUTIVA • • • Visita ginecologica Pap test (e in caso di reperto patologico colposcopia) Ecografia pelvica (e in caso di sospetto di patologia uterina isteroscopia) Mammografia e/o ecografia mammaria Densitometria ossea (MOC) Ricerca del sangue occulto nelle feci Analisi del sangue (soprattutto glicemia, colesterolo totale e HDL, trigliceridi, acido urico e TSH, 17 -betaestradiolo) Misurazione della pressione arteriosa Misurazione dell'indice di massa corporea (BMI) e della circonferenza della vita.

Principi generali Terapia Ormonale Sostitutiva indica terapie con estrogeni (per via orale, transdermica e vaginale) , progestinici, terapie combinate estro-progestiniche, sequenziali o continue, Tibolone, TSEC, con dosaggi e profili rischio/benefici potenzialmente molto diversi EC vs E 2 Via vaginale vs sistemica EC/E 2 +P vs TSEC Orale vs TTS Tibolone Progestinici vs SERMS Diverse combinazioni hanno caratteristiche peculiari E’inappropriato applicare un effetto di classe evidentemente inesistente

HRT Hormone replacement therapy Intervento farmacologico mirato a ricreare un pattern ormonale il più possibile simile a quello fisiologico Ripristino di un livello ematico costante di E 2 = 40 -50 pg/ml, corrispondente ad una fase follicolare precoce HRT is the most widely studied and most effective treatment option for relief of menopause-associated vasomotor symptoms and is considered the standard of care for women with moderate-to-severe AACE 2011, NAMS 2008, EMAS 2008, ACOG 2008, ASRM 2008, IMS 2007 pasquale. defranciscis@unicampania. it

Obiettivo terapeutico QUALE TOS? DOSE MINIMA EFFICACE ESTROGENO (mg) NO trials a lungo termine DOSE APPROPRIATA PROGESTINICO (mg) P micronizzato MAP NETA 50 -100 1. 5 0. 1 Drospirenone 0. 5 …il dosaggio ideale dovrebbe alleviare i sintomi e contemporaneamente proteggere l’osso e l’endometrio, riducendo gli effetti collaterali quali il rischio CVD ed oncologico…

QUALE VIA DI SOMMINISTRAZIONE? VIAORALE VS TRANSDERMICA I PUNTI FERMI diversa farmacocinetica ormonale effetto endocrino metabolico dosaggi TTS da 20 a 40 volte < alla OS : stessi livelli E 2 e migliore E 2/E 1 TTS sintesi fattori di crescita attivazione dei fatt. coagulazione indici di infiammazione sist. renina-angiotensina trigliceridi vantaggi metabolici TTS: minor rischio tromboembolico e di ictus (Scarabin, Lancet 2003; no RCT disponibili) OS e TTS: modesto impatto sul metabolismo e tolleranza glucidica ( T 2 DM ) uguale efficacia sui sintomi precoci della menopausa e sull’osso I PUNTI DUBBI apparato cardiovascolare? cancro endometriale e mammario ? uguale protezione contro cancro del colon-retto ? Speroff 2006

HRT TROMBOEMBOLISMO VENOSO

HRT E TROMBOEMBOLISMO VENOSO

PER QUANTO TEMPO? i dati esistenti non forniscono una chiara indicazione Studi osservazionali, WHI RCTs e lo studio osservazionale del WHI: riduzione del rischio di CHD dopo HT per 5 o più anni, durata della terapia e cancro al seno ? Acondizione che • • sia stata utilizzata la più bassa dose efficace (appropriata) la donna sia ben consapevole dei potenziali benefici e rischi • vi sia una supervisione clinica è possibile estendere l’uso dell’HT se: secondo il parere della donna , i vantaggi di sollievo dei sintomi della menopausa prevalgono sui rischi, soprattutto dopo aver fallito un tentativo di cessazione di HT

Prescrizione della TOS Donna sintomatica < 60 anni o entro i 10 anni dalla menopausa Escludere controindicazioni In presenza di: diabete, obesità, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, fumo, ipertensione TOS transdermica In presenza di: fibromatosi uterina, endometriosi TOS a basso dosaggio combinata continua Se l’utero è presente: Combinazioni estroprogestiniche EC+ BZA Tibolone Se >60 aa o > 10 aa dalla menopausa considerare trattamenti non ormonali Se presenti controindicazioni, prendere in considerazione trattamenti non ormonali Se isterectomizzata: Terapia estrogenica orale o transdermica Se il sintomo principale è l’atrofia vulvo-vaginale: Terapia estrogenica vaginale Ospemifene

Studi osservazionali Metanalisi Il cerchio dell’HRT per sintomi e prevenzione <2002 <2017 HRT per indicazioni in donne giovani • Timing-ipotesi • Meta-analisi • Update WHI • Nuove formulazioni <2003 HERS+ WHI Abbandono HRT <2006 HRT per sintomi Ri-analisi WHI Mod. da lobo et al, Atheroscl 2016

GRAZIE