Emergenze mediche nel Diabete Mellito Il Diabete Mellito

Emergenze mediche nel Diabete Mellito

Il Diabete Mellito Il diabete mellito è una alterazione metabolica caratterizzata da una ridotta azione dell’insulina secondaria ad un deficit dell’ormone o alla resistenza alla sua attività (o da una combinazione di questi due fattori!) Le vecchie parole "diabete mellito" descrivevano "l’eccesso di urina dolce" (GLICOSURIA) che assieme a POLIURIA e POLIDIPSIA davano la definizione classica della sindrome Caratteristica fondamentale è L’IPERGLICEMIA alla quale col tempo tendono ad associarsi le complicanze tipiche della patologia: MACROANGIOPATICHE MICROANGIOPATICHE

La “pandemia” diabetica

Classificazione § Diabete di tipo 1 § una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE § il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica § interessa essenzialmente bambini e adolescenti § Diabete di tipo 2 § iperglicemia legata a insulino-resistenza e quindi ad una carenza insulinica relativa e progressiva. § interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di diabete PIU’ FREQUENTE § comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche

Altre forme di diabete mellito Diabete secondario: Deficit Genetici della beta cellula (es. MODY 1 -6) Deficit Genetici dell’azione insulinica (es. sindrome da insulino resistenza tipo A, s. di Rabson Mendenhann, lipodistrofie…) Patologie del pancreas esocrino (es. pancreatiti, pancreasectomoia, neoplasie, …) Endocrinopatie (es. acromegalia, s. di Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, …) Jatrogeno (es. pentamidina, glucocorticoidi, clozapina, inibitori delle proteasi, acido nicotinico, ormoni tiroidei, …) Infezioni (es. rosolia congenita, CMV, coxsackie, …) Forme non comuni di DM immuno-mediato (es. “stiff-person syndrome”, recettori anti recettore insulinico…) Patologie genetiche complesse (es s. di Down, s. di Klinefelter, s. di Turner, s. di Laurence-Moon-Biedl, …) Diabete gestazionale diabete mellito sviluppato durante la gravidanza, oltre il 30 % di queste donne sviluppa il diabete di tipo 2 nel corso della vita

IL CONTINUUM DELLE ALTERAZIONI GLICOMETABOLICHE Normale tolleranza ai carboidrati (NT) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl Glicemia 2 ore postcarico orale Intolleranza ai carboidrati (IGT) OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale > 140 mg/dl e < 200 mg/dl DM Alterata glicemia a digiuno (IFG) Glicemia a digiuno > 100 mg/dl DIABETE MELLITO diagnosticato: 126 100 DM IGT 140 In base alla glicemia IFG N 200 Glicemia a digiuno > 126 mg/dl (riscontro confermato in almeno due occasioni!) Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl NT In base al test di carico orale con glucosio 75 g (= OGTT 75 o “curva glicemica”) (mg/dl) Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl (mg/dl)

Emergenze Metaboliche acute nel diabete mellito

Emergenze metaboliche Chetoacidosi diabetica (DKA) Stato iperosmolare Acidosi Lattica Ipoglicemia Sono tutte condizioni che possono evolvere in COMA!!! Fondamentale rapida e corretta diagnosi e terapia

KEY MESSAGE L’approccio a pazienti con una complicanza acuta critica del diabete è quello che va riservato ad ogni paziente critico!! Ricordare: Valutare pervietà vie aeree Valutare l’attività respiratoria Escludere stato di shock emodinamico La gestione dello shock viene prima di ogni indagine diagnostica Il paziente in shock ipovolemico richiede una vigorosa reidratazione con soluzione fisiologica piuttosto che supporto con vasopressori ed inotropi Altre possibili cause di shock vanno sempre ricercate soprattutto tra le emergenze addominali Posizionamento sondino-nasogastrico (specie se rischio di emesi) Il paziente in coma richiede protezione delle vie aeree (paziente in respiro spontaneo cannula orofaringea; alterazioni respiro intubazione orotracheale.

Chetoacidosi diabetica

Chetoacidosi diabetica Sindrome caratterizzata da IPERGLICEMIA, ACIDOSI e CHETOSI, dovuta ad un deficit di insulina È l’emergenza endocrinologica più frequente (1 -5 casi per ogni 100 diabetici di tipo 1/anno) Mortalità: 4 -10%

Riduzione dell’insulina + aumento degli ormoni contro-regolatori lipolisi proteolisi NEFA (sangue) aminoacidi (sangue) NEFA (epatocita) aminoacidi (epatocita) gluconeogenesi produzione epatica del glucosio utilizzazione periferica del glucosio iperglicemia glicosuria chetogenesi diuresi osmotica chetosi perdita degli elettroliti riserva alcalina disidratazione cellulare ipovolemia–deplez. idro-elettrolitica vomito acidosi ↓ escrez. chetoni e H+ Insufficienza Renale Funzionale

Sintesi e metabolismo dei corpi chetonici Ciclo di Krebs Acidi grassi ossidazione Acetoacetil SCo. A Acetil-Co. A citrato + acetil-Co. A ossalacetato -idrossi- metil glutaril SCo. A glicolisi glucosio NADH 2 Acido -idrossibutirrico Acetil-SCo. A Acido acetico Sangue Tessuti (ossidazione) CO 2 Acetone POLMONI

ACIDOSI: Altre cause: CHETOSI: Acidosi lattica Acidosi ipercloremica, Abuso salicilati, Uremia, Jatrogena, Altre cause: Chetosi alcolica Digiuno prolungato gravidanza IPERGLICEMIA Altre cause: Diabete mellito, sindrome iperglicemica iperosmolare, IGT CHETOACIDOSI DIABETICA

Eventi precipitanti la chetoacidosi CAUSE ORGANICHE Nuova insorgenza di T 1 DM Infezioni Abuso di alcol Stress emozionale Pancreatite Emorragia gastrointestinale Terapia steroidea Infusione i. v. di destrosio Interventi maggiori CAUSE NON ORGANICHE Omissione della terapia - volontaria - handicap Malfunzionamento degli strumenti di somministrazione - penne - microinfusori Mancanza di insulina

Clinica La cheto-acidosi diabetica non è brutale Più o meno rapida comparsa di sintomi ingravescenti: Sintomi generali: poliuria, polidipsia, disidratazione (diuresi osmotica) astenia (iperglicemia), dimagrimento (chetoacidosi), crampi, aritmie cardiache (disionie), alito chetosico (odore di frutta marcia!) Sintomi digestivi: dolori addominali frequenti, nausea, vomito. . Sintomi neurologici: sonnolenza (iperosmolarità), confusione, coma Principali segni clinici: ipotensione, anomalie ECG, disfunzioni cerebrali, perdita della massa muscolare, respiro Kussmaul, ipostenia Il miglioramento della prognosi passa per una diagnosi precoce

Pattern del respiro Cheyne-Stokes Respiro Normale Biot Respiro Apneustico Kussmaul Respiro Atassico

Quadro metabolico della cheto-acidosi diabetica Iperglicemia severa (da 3 a 6 -7 volte la norma) con aumento degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia e iperosmolarità plasmatica Acidosi metabolica con diminuzione del p. H e dei bicarbonati Diminuzione della p. CO 2 per iperventilazione di compenso Chetosi Disionie (ipokaliemia) Glicosuria e chetonuria abbondanti Disidratazione

mortalità (%) Tasso di mortalità della DKA nell’ultimo secolo 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1900 2000 1930 1960 anno 1990 2020

Parametri da valutare Glicemia Chetonuria Elettroliti sierici Glicosuria Sodio Potassio Magnesio Cloro Fosforo p. H Urinocoltura Osmolarità plasmatica Azoto Ureico Creatinina Chetonemia (se disponibile) Il paziente con chetoacidosi va monitorato costantemente nei parametri vitali, laboratoristici ed ECG; spesso necessario il ricorso al CVC, SNG, catetere vescicale!

Approccio Terapeutico Reintegrare liquidi (pz disidratato) risolvere l’acidosi e la chetosi normalizzare la glicemia Ristabilire l’equilibrio idro-elettrolitico Trattare la causa precipitante

1. Reidratazione Somministrazione durante la prima ora di terapia 1000 ml di soluzione fisiologia in pazienti con normale funzionalità cardiaca (in anziani e cardiopatici iniziare con 500 ml di fisiologica e valutare la PVC) Proseguire con fisiologica 250 -500 ml/h (circa 4, 5 ml/kg/h) nelle prime 8 ore. Se è presente ipersodiemia (Na > 155 m. Eq/l) si può usare salina ipotonica allo 0, 45%. La velocità di flusso va regolata in base al polso, alla pressione arteriosa, alla diuresi ed al quadro neurologico. (basare la reidratazione sul valore di natriemia: riduzione oraria attesa 0, 5 – 1, 0 mmol/L) Una reidratazione eccessivamente aggressiva o eccessivamente ipotonica può causare edema cerebrale specie nei bambini.

2. Infusione Insulina Riduce i livelli di glucosio e previene l’ulteriore formazione di corpi chetonici, Stimola l’ingresso intracellulare del potassio già dopo 20 -30 minuti dalla sua somministrazione. Dose Iniziale 0. 1 -0. 15 U/Kg in bolo endovena (secondo alcuni opzionale) mantenimento: 0. 1 U/Kg/h ev (all’incirca 5 -7 U/h, es. 50 UI in 50 cc a 5 ml/h). Controllare le glicemie ogni ora nelle prime 4 ore. L’effetto previsto è una diminuzione della glicemia di circa 80 mg/dl ogni ora. Se la glicemia dopo la prima ora di terapia insulinica non si riduce, raddoppiare l’infusione di insulina. Una volta raggiunti livelli di glicemia inferiori a 250 mg/dl somministrare glucosata 5% per prevenire ipoglicemia.

3. Correzione Disionie Potassio La grandezza del gradiente di potassio attraverso le membrane cellulari condiziona l’eccitabilità delle cellule nervose e muscolari (miociti compresi). Dosaggio Aggiungi 20 -40 m. Eq di potassio cloruro ogni litro di salina se il potassio plasmatico è < 5. 3 m. Eq/l. Si può anche usare una miscela di 2/3 di KCl e 1/3 di KPO 4. Controindicazioni: iperpotassiemia da insufficienza renale o da uso di farmaci potassio-risparmiatori. Precauzioni Se il potassio è inizialmente molto elevato si può procedere all’infusione di insulina contemporaneamente all’idratazione. Per valori di Potassio ematici superiori a 5. 3 limitare l’infusione di potassio a 10 m. Eq/h NB. Per valori di kaliemia < 3, 3 mmol/L non intraprendere terapia insulinica fino a reintegrazione del potassio

Quando sospendere l’insulina e. v. e passare a quella s. c. ? Risoluzione della crisi iperglicemica (glicemia < 200 mg/d. L): e 2 dei seguenti criteri: • bicarbonati ≥ 15 m. Eq/L • p. H venoso >7, 3 • gap anionico ≤ 12 m. Eq/L • Sovrapposizione di 1 -2 ore tra la somministrazione e. v. e s. c. • In pz che non si alimentano per os continuare la somministrazione e. v. • In pz con DM di nuova diagnosi regime terapeutico con dosi multiple di insulina pari a 0, 5 -0, 8 U. I. /Kg/die

Non cominciare l’insulina se il paziente è fortemente ipoteso, in quanto può esacerbare lo shock. Iniziare idratazione e correzione dell’ipopotassiemia prima di infondere l’insulina Non interrompere precocemente l’infusione di insulina ma aggiungere glucosio all'infusione in modo da mantenere costante la concentrazione plasmatica di insulina intorno a 100 m. U/l e, quindi di conservare gli effetti massimali sull'inibizione della lipolisi e della chetogenesi.

Complicanze Sepsi, micosi delle mucose, infezioni polmonari e urinarie Ischemie Trombosi Ipoglicemia tardiva Gastrite erosiva Dilatazione gastrica acuta Trombosi di catetere venoso Infarto miocardico ARDS

Stato iperosmolare

Iperosmolarità (osmolarità plasmatica > 320 m. Osm/kg) NON acidosi (p. H sempre > 7, 3 e bicarbonato > 15 m. Eq/L) Stato Iperglicemico Iperosmolare Disidratazione di grado severo Iperglicemia (glicemia > 600 mg/d. L)

Stato iperglicemico iperosmolare • Deficit relativo di insulina • Aumento degli ormoni controinsulari • Eventuali perdite di liquidi (urine, tubo digerente, cute, polmone, emorragie) con disidratazione

Fattori Precipitanti Infezioni (50 -70%) DM di nuova insorgenza Abuso di alcol Stress emozionale Pancreatite Emorragia gastrointestinale Terapia steroidea Infusione i. v di destrosio Interventi maggiori Omissione della terapia - volontaria - handicap Involuzione cerebrale senile Perdita del senso della sete Non accessibilità fonti idriche

Clinica • • • Lenta evoluzione Sete intensa Poliuria Disidratazione ingravescente Progressivo ottundimento del sensorio Tachicardia, ipotensione Shock Convulsioni Coma

Esami di Laboratorio Da eseguire : LAB: Glicemia, creatinina, BUN, elettroliti, es. urine, chetoni, emocromo, EGA, ev. esami colturali (urine, escreato, sangue) ed Hb. A 1 c STRUM. : ECG, RX torace Reperti LAB : Iperglicemia, chetosi Leucocitosi (++ neutrofili) Iposodiemia ipersodiemia Potassio normale/alto basso ↑ Osmolalità [2 x (Na + K) + glicemia/18 + BUN/2. 8 (v. n. 275 -290)] status mentale Iperamilasemia ↑ trigliceridi ↑ creatinina/BUN alterazioni

Approccio Terapeutico Reintegrare liquidi (rilevanza primaria!) normalizzare la glicemia Ristabilire l’equilibrio idro-elettrolitico Trattare la causa precipitante Profilassi Tromboembolica

Coma/Stato iperosmolare - Insulina - Del tipo rapido a dosaggi più bassi rispetto al coma cheto-acidosico: 0. 05 -0. 1 U/kg/h - Liquidi - Terapia reidratante fino a 4 -6 litri in 8 -10 h (iniziare da 1 -2 l/h, poi scendere fino a 150 -250 ml/h) - soluzione ipotonica (Na. Cl 0. 45%) se Na >155 - soluzione fisiologica (Na. Cl 0. 9%) se il paziente è in coma - glucosata 5% 500 ml + 8 U insulina rapida se glicemia <300, per evitare ipoglicemie - Può essere necessario somministrare albumina o sangue - Elettroliti - Sulla base delle necessità: potassio 10 m. Eq/h fino a controllo (controllare potassiemia, fosfatemia, ECG) Controllare equilibrio acido-base – Cateterizzare il paziente – SNG se necessario – Terapia antimicrobica se infezioni – Controllo orario glicemia

Complicanze Ipoglicemia Shock Iperglicemia EPA non cardiogeno Ipokaliemia Ileo paralitico Acidosi metabolica CID ipercloremica (a gap anionico conservato) Edema cerebrale Ipossiemia IRA

Ipoglicemia e coma ipoglicemico

Ipoglicemia Per ipoglicemia si intende una riduzione della concentrazione plasmatica di glucosio (al di sotto di 50 -60 mg/dl) tale da determinare l’insorgenza di sintomi che regrediscono con il ripristino dei normali livelli glicemici Tali sintomi possono comparire anche per valori superiori di glicemia qualora il calo sia eccessivamente rapido

Entità del Fenomeno in 45 Anni di Diabete si possono verificare: Ipoglicemie lievi 3500 Ipoglicemie severe 30 -70 Coma ipoglicemico 3 -7 Diabetes, 1997

Cause IPERINSULINEMIA ASSOLUTA • errore di prescrizione • errore nel dosare le unità • irregolarità nell’assorbimento della insulina IPERINSULINEMIA RELATIVA • • pasto ritardato o inadeguato attività fisica non programmata assunzione di alcolici diminuita degradazione di insulina in presenza di insufficienza epatica o renale • dopo recupero da situazioni di stress • al termine della gravidanza

Clinica Sonnolenza Confusione mentale Decadimento funzioni cognitive Difficoltà a parlare Incapacità a concentrarsi Spossatezza Turbe dell’umore Miosi Psicosi Convulsioni Coma Ansia Palpitazioni Tachicardia Tremori Sudorazione Sensazione di fame Midriasi Malessere Nausea Cefalea

Terapia - Nel paziente cosciente: somministrazione orale di zucchero (es. saccarosio 15 -20 g) - Glucosata e. v. 20 ml al 33% poi al 10% - Glucagone 1 mg i. m. o s. c. (istruire pazienti e familiari alla somministrazione del farmaco!)

Complicanze CEREBRALI Ictus CARDIACHE Aritmie Infarto acuto del miocardio OCULARI Emorragie vitreali ALTRE Ipotermia Incidenti (sul lavoro, in auto, ecc)

Diagnosi differenziale Coma chetoacidosico Ipoglicemia sviluppo fame lento, giorni veloce, minuti +++ sete +++ musculat ura ipotonica ipertonica, tremore cute secca umida respiro profondo, acetone normale febbre, dolori addominali delirio, ev. deficit neurologici

Acidosi Lattica

Acidosi Lattica • L’aumento di lattato (> 5 mmol/L) può essere secondario ad una aumentata produzione (ipossia) e/o ad un aumentato accumulo • Il diabete per se predispone alla iperlattacidemia • Nell’ 80 -90% dei casi è secondaria ad insufficienza renale • Altri fattori predisponesti sono l’insufficienza epatica, l’abuso di alcol, lo scompenso cardiaco e infezioni gravi

Entità del fenomeno molto rara (3 casi su 100000 abitanti), ma con alto tasso di mortalita’; dovuta ad accumulo di metformina soprattutto in pz con insufficienza renale grave (in passato fenformina): l’ incidenza puo’ essere ridotta valutando altri fattori di rischio associati: diabete non controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insuff. epatica e condizioni associate all’ ipossia >> il piu’ delle volte non sono state rispettate le controindicazioni

Attenzione agli anziani! a causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggio della metformina deve essere adeguato sulla base della funzione renale; e’ pertanto necessaria una valutazione periodica della funzione renale

Clinica • Nausea • Vomito • Diarrea • Dolori muscolari (addome e gambe) • Acidosi con iperventilazione • Confusione mentale • Shock • Coma

Approccio Terapeutico • Prevenzione (prescrizione ipoglicemizzanti) di adeguati farmaci • La terapia deve essere più precoce possibile e deve mirare alla reversione dello shock, della ipossia e della acidosi • Una modesta alcalinizzazione è quasi sempre richiesta - Bicarbonato 70 -80 m. Eq/h inizialmente e poi in base alle necessità (mantenere p. H >7. 2) • L’utilizzazione di insulina e glucosio è di dubbia efficacia • L’emodialisi è il trattamento più efficace e può essere ripetuta

Caratteristiche differenziali fra i vari tipi di coma nel DM Plasma Urine Coma glicemia HCO 3 Chetoni Chetoacidosico ↑ ↓ ++++ Iperosmolare ↑ =o↓ Assenti o + +++/+ Assente o+ ↓ Assenti o + = Assente o + Lattoacidosico Ipoglicemico ↑o↓ ↓ = assenti osmolalità glicosuria = assente chetonuria Assente o+