Programma di Medicina Interna Prof Pietro Andreone Dott

Programma di Medicina Interna Prof. Pietro Andreone Dott. Giovanni Vitale Dott. Fabio Conti • Malattie Endocrine • Malattie Metaboliche • Malattie Gastrointestinali • Malattie Ematologiche • Malattie Reumatologiche • Invecchiamento • Depressione nell’anziano • Malnutrizione nell’anziano • Cadute nell’anziano

Materiale didattico - Libro di testo Medicina Interna per scienze infermieristiche Autore: Raffale Antonelli Incalzi, Edizione Piccin, Padova, 2012 Compendio di Medicina Interna Auotori: Ferrara LA et al, Edizioni Edi. SES, Napoli, 2013 - Diapositive disponibili sul sito docente UNIBO

Endocrinopatie Prof. Pietro Andreone Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Università di Bologna Policlinico Sant’Orsola Malpighi

Il Sistema Endocrino: generalità § Strettamente collegato al SNC § Ghiandole endocrine: ü strutture altamente specializzate e intimamente correlate tra loro ü provvedono alle grandi funzioni biologiche (riproduzione, accrescimento, produzione di energia, adattamento all’ambiente) ü consentono l’omeostasi ü prodotti: ormoni

Sistema Endocrino Può essere definito come un insieme di cellule producenti ormoni; quest’ultime, a loro volta, possono essere sparse nel nostro corpo (s. endocrino diffuso) o raggruppate in strutture chiamate ghiandole endocrine (s. delle ghiandole endocrine). Ormone E’ un composto chimico (solitamente una proteina, pochi amminoacidi o uno steroide) che, una volta prodotto e rilasciato in circolo, ha la capacità di agire a distanza provocando degli effetti specifici. Può agire nelle vicinanze della sede in cui è stato prodotto, a distanze intermedie o anche lontano dal sito di produzione.

Il Sistema Endocrino: è complicato

Cosa hanno in comune Belen e il sistema endocrino?

Entrambi sono dappertutto e possono creare squilibri ormonali

L'attività degli ormoni può essere: • endocrina: gli ormoni vengono rilasciati nel torrente circolatorio per raggiungere bersagli lontani; • paracrina: gli ormoni sono rilasciati direttamente nell'organo o nel tessuto e hanno funzione sulle cellule vicine; • autocrina: gli ormoni rilasciati hanno azione sulle stesse cellule che li hanno prodotti e rilasciati (ciò permette di regolare finemente la produzione ormonale con il meccanismo di feedback).

Gli ormoni − Circolano liberi o legati a specifiche proteine di trasporto (Hormon-Binding-Protein) − Ormone libero = attivo − Ormone legato a proteina = inattivo (non può legarsi al recettore) − La variazione della quota legata è un meccanismo di regolazione

Gli ormoni: meccanismo d’azione 1. Interagiscono con recettori di membrana 2. Interagiscono con recettori nucleari Modificano l’attività cellulare

Gli ormoni – – – Agiscono a dosi molto basse (µg, pg) Influiscono sulla velocità delle reazioni cellulari Vengono increti secondo particolari ritmi Interagiscono con i recettori cellulari Vengono continuamente degradati o inattivati

− Variabili a seconda delle condizioni dell’organismo − Regolati da: − livelli stessi (feed-back negativo/positivo) − sostanze stimolanti o inibenti − stimoli del SNC

I bioritmi ormonali − Periodo o tempo necessario affinché la concentrazione dell’ormone torni al punto di partenza − Ultradiano: < 24 h (es. insulina) − Circadiano: 24 h (es. cortisolo) − Infradiano: > 24 h (ossitocina) − Anche mensili (estrogeni/progesterone), stagionali, annuali

Gli ormoni neuroendocrini Alcuni neuroni producono sostanze che interagiscono con le ghiandole endocrine Neurotrasmettitori • Noradrenalina • Dopamina • Serotonina • GABA • Istamina • Acetilcolina Neuropeptidi • Sostanza P • VIP (peptide vasoattivo intestinale) • CCK (colecistochinina) • Gastrina • Neurotensina • Peptidi oppioidi

Il Sistema Endocrino: è efficace nel mantenere l’omeostasi delle funzioni vitali

La Tiroide: anatomia - Embriogenesi: derivazione endodermica (primitiva cavità buccofaringea) - Peso: 15 -25 g - Dimensioni: 4 x 2 x 3 cm circa

La Tiroide: struttura istologica Struttura: follicoli, delimitati da un singolo strato di tireociti contigui, la cui base è adagiata su una membrana basale che circoscrive la cavità follicolare, ricolma di colloide contenente gli ormoni tiroidei

La Tiroide: le funzioni § Incorporazione ed organificazione dello iodio § Sintesi e secrezione iodotironine üTriiodotironina (T 3) üTetraiodotironina (T 4) § Sintesi e secrezione calcitonina

L’asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide

Funzioni degli ormoni tiroidei Azione termogenetica: aumentano il consumo di ossigeno a riposo, innalzando il metabolismo basale, la temperatura corporea ed il fabbisogno calorico quotidiano. Effetti sul metabolismo glucidico: favoriscono la glicogenolisi e la gluconeogenesi, aumentano inoltre l'attività degli enzimi coinvolti nell' ossidazione del glucosio. Lipolisi e lipogenesi: stimolano sia la lipolisi (utilizzo di grasso a scopo energetico), sia la lipogenesi (sintesi di tessuto adiposo), con effetto prevalente sulla lipolisi Sintesi proteica: aumentano la sintesi proteica ed hanno pertanto un effetto trofico sul muscolo; tuttavia se sintetizzati in eccesso provocano l'effetto contrario (catabolismo muscolare)

Funzioni degli ormoni tiroidei Effetti sul sistema cardiovascolare: aumentano la contrattilità miocardica (effetto inotropo positivo), innalzano la frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo) ed aumentano il ritorno venoso al cuore; sono quindi essenziali per la funzionalità cardiaca Altri effetti metabolici: gli ormoni tiroidei aumentano la motilità intestinale, favoriscono l'assorbimento della cianocobalamina (vit. B 12) e del ferro; aumentano la sintesi di eritropoietina, il flusso renale e la filtrazione glomerulare; stimolano la produzione endogena di altri ormoni (GH); hanno ruolo permissivo sulle funzioni riproduttive e regolano il trofismo di cute ed annessi.

Patologie della tiroide Le malattie della tiroide sono determinate prevalentemente da processi autoimmuni con: § Eccessivo rilascio di ormoni tiroidei ipertiroidismo § Ridotta produzione di ormoni tiroidei ipotiroidismo Di frequente riscontro anche la patologia nodulare tiroidea

Ipertiroidismo L'Ipertiroidismo fu descritto per la prima volta nel 1873 da William Gull, medico e consulente privato del Principe di Galles, e successivamente tra i principali sospettati nel caso Jack lo squartatore.

Ipertiroidismo Aumentata sintesi/secrezione di T 3 e T 4, associata o meno a tireotossicosi → Tireotossicosi: quadro clinico caratterizzato da aumentata esposizione degli organi bersaglio all’azione degli ormoni tiroidei (effetto tossico)

Epidemiologia dell’Ipertiroidismo conclamato: 0. 1 % della popolazione generale, picco a 40 -60 aa, soprattutto donne Ipertiroidismo sub-clinico: 3 -4% della popolazione generale. Rapporto F/M: 10: 1

Ipertiroidismo: forme cliniche § Morbo di Basedow (ipertiroidismo primitivo) § Adenoma Tossico (ipertiroidismo primitivo) § Adenoma Ipofisario (ipertiroidismo secondario) § Iatrogeno (ipertiroidismo secondario ad assunzione di ormoni tiroidei, amiodarone, mdc radiografici) § Tiroidite subacuta § Ipertiroidismo subclinico

Ipertiroidismo primitivo: Morbo di Basedow § Causa più comune di ipertiroidismo § Su base autoimmune § Laboratorio: • bassi livelli di TSH • alti livelli di FT 3 e FT 4 • positività Ab anti-TSH

Ipertiroidismo primitivo: Morbo di Basedow ed Oftalmopatia

Ipertiroidismo primitivo: Adenoma Tossico § Neoplasia benigna più frequente § Mancano mixedema e oftalmopatia § Di solito unico e a crescita lenta § Possibile compressione sulle strutture del collo

Ipertiroidismo primitivo: Adenoma Tossico

Ipertiroidismo: manifestazioni cliniche • Aumento della perspiratio • Vampate di calore • Linfoadenopatie • Ipotrofia muscolare • Difficoltà a respirare • Aumento volume mammelle • Ginecomastia (uomini) • Perdita di peso • Tachicardia e palpitazioni • Mani calde e umide • Oligo-amenorrea • Mixedema localizzato • Nervosismo, irrequietezza, ipereccitabilità, instabilità emotiva, insonnia • Esoftalmo • Gozzo • Cute calda • Aumento dell’appetito • Diarrea • Tremore • Dita a bacchetta di tamburo • Debolezza muscolare

Ipertiroidismo: terapia § Farmaci antitiroidei: ü Metimazolo ü Carbimazolo ü Propiltiouracile § Terapia chirurgica § Terapia radio-metabolica § Sintomatica: betabloccanti

Ipotiroidismo: forme cliniche • Autoimmune (ipotiroidismo primitivo) • Tiroiditi Batteriche (ipotiroidismo primitivo) • Cretinismo endemico (ipotiroidismo primitivo) • Ipotiroidismo secondario

Ipotiroidismo: classificazione IPOTIROIDISMO PRIMITIVO Tiroiditi -T. di Hashimoto - T. subacuta di De Quervain - Tiroidite silente Alti livelli TSH Deficit di iodio (cretinismo) Bassi livelli FT 3 e FT 4 Irradiazione o chirurgia tiroidea Malattie infiltrative o da accumulo (amiloidosi, istiocitosi X, etc. ) IPOTIROIDISMO SECONDARIO O TERZIARIO Bassi livelli TSH -Terapia radiante-chirurgica (tumori cerebrali) Bassi livelli FT 3 e FT 4 - Processi infiltrativi granulomatosi (sarcoidosi) - Tumori ipotalamici ipofisari

Ipotiroidismo e mixedema Alma Mater Studiorum Università di Bologna § Diminuita secrezione di T 3 e T 4, primitiva o secondaria § Positività Ab anti. TPO e antitireoglobulina nella tiroidite autoimmune § Mixedema: quadro clinico caratterizzato da mancanza degli effetti biologici delle iodotironine a livello dei vari organi e tessuti

Ipotiroidismo primitivo: segni e sintomi • Capelli secchi e fragili • Letargia • Disturbi della memoria • Disturbi psichici • Edema della faccia e palpebre • Lingua ingrossata, eloquio lento • Voce profonda e grossolana • Cute fredda e secca e giallastra • Cheratosi follicolare • Diminuita perspiratio • Aumento volume del cuore • Riduzione dei toni cardiaci • Dolori precordiali • Ipertensione • Bradicardia • Ascite • Menorragia • Stanchezza • Riflessi prolugati

Ipotiroidismo primitivo: cretinismo §Prima descrizione nel 1220 § Descritta da Jacques de Vitry, teologo, storico e vescovo cattolico francese § Particolarmente diffuso nella popolazione montana delle Alpi Francesi; gozzi dovuti all'ingrossamento della ghiandola tiroidea per la mancanza di iodio spesso assente nelle zone montuose dove non arriva l'aria marina che invece ne è satura.

Ipotiroidismo: terapia § Ormoni tiroidei: Levotiroxina (1. 5 -2 microgr/Kg/die) üDa assumere a digiuno e lontano da altri farmaci üControllo esami TSH, FT 3, FT 4 dopo 45 giorni dalla modifica della terapia üNon assumere la terapia il giorno del prelievo ematico § Iodio (sale iodurato)

Diagnostica del Nodulo Tiroideo

Le Ghiandole Surrenaliche (Surreni)

I Surreni: anatomia microscopica Mineral-corticoidi Aldosterone Gluco-corticoidi Cortisolo Ormoni sessuali Adrogeni/Estrogeni Adrenalina

L’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene Fattore di rilascio della corticotropina Ormone adreno - corticotropo Cortisolo

Principali effetti degli ormoni surrenalici § Gluco-corticoidi ü Metabolici: glicogenolisi, lipolisi, gluconeogenesi ü Immunologici: ridotta risposta dei linfociti B e T e aumento dei mediatori dell’immunità umorale ü Generali: omeostasi dei fluidi ed elettroliti § Mineral-corticoidi ü Omeostasi idro-salina (intra ed extra-cellulare)

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing): manifestazioni cliniche • Obesità tronculare • Irsutismo • Pletora faciale • Oligo-amenorrea • Intolleranza glucidica • Impotenza • Astenia • Acne, seborrea • Ipertensione • Strie addominali • Alterazioni psicologiche • Crolli vertebrali • Ecchimosi • Iperpigmentazione

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing): manifestazioni cliniche

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing): epidemiologia Ha una frequenza di 8 -10 casi per milione ed è più frequente nelle donne (20 -40 aa) che negli uomini (4: 1)

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing): classificazione ACTH dipendenti (iperplasia surrenalica bilaterale) – tumori ipofisari ACTH secernenti – produzione ectopica di ACTH o di CRF – somministrazione di ACTH indipedenti – adenoma o carcinoma surrenalico – displasia nodulare primitiva autoimmune – somministrazione esogena di steroidi

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing) ACTH dipendenti § 90% adenomi ipofisari <5 mm (no sindrome da ingombro) § Surreni ingranditi bilateralmente (iperplasia zone reticolare e fascicolata) § Esordio clinico subdolo (2 -5 aa prima del quadro conclamato) § ↑ cortisolo urinario (scomparsa del ritmo circadiano del cortisolo) § ↑ ACTH plasmatico

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing) ACTH dipendenti § Diagnosi complessa: ü test di inibizione con desametasone ü esami strumentali (TC o RM della sella turcica) ü scintigrafia con Octreoscan utile nel sospetto di tumori ectopici § Terapia: ü neuro-chirurgica tradizionale per via trans-sfenoidale ü gamma-knife (risolve nel 90% dei casi) § Iposurrenalismo transitorio dopo chirurgia efficace, richiede trattamento sostitutivo

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing) ACTH indipendenti • ↑ produzione surrenalica di cortisolo – tumori (adenomi o carcinomi) – iperplasia nodulare • • • Ipercortisolismi iatrogeni Quadro clinico tipico della sindrome di Cushing ACTH plasmatico non dosabile Diagnosi: TC o RM surrenalica Terapia: chirurgica

Iposurrenalismo § Primario o Malattia di Addison (distruzione delle surrenali) § § Secondario (deficit di ACTH) Terziario (deficit di CRF) Acuto (crisi iposurrenalica acuta) Cronico

Iposurrenalismo primario § Malattia rara (120 casi per milione) § Colpisce adulti (30 -50 aa) § Eziologia: ü Distruzione del surrene (TBC, autoimmune, metastasi, emorragie, istoplasmosi, emocromatosi, sarcoidosi, amilodosi) ü Deficit enzimatici steroidogenesi ü Disgenesia surrenalica ü Deficit recettoriali o post-recettoriali ü Iatrogeno (chirurgia, ketoconazolo)

Iposurrenalismo primario: sintomi clinici Deficit di glucocorticoidi • Astenia • Anoressia • Nausea • Vomito • Ipotensione • Ipoglicemia • Melanodermia Deficit di mineralcorticoidi • Disidratazione • Ipotensione • Iponatriemia • Iperkaliemia • Acidosi Deficit di androgeni • Perdita di peli

Iposurrenalismo secondario § Ridotta sintesi di ACTH ü per lesioni ipofisarie (processi espansivi o infiltrativi [tumori ipofisari o ipofisiti]) ü più raramente per ridotta produzione di CRF § Lesioni iatrogene ü chirurgia ü radiazioni § Deficit genetico ACTH: molto raro

Iposurrenalismo: diagnosi § Dosaggio cortisolemia § Dosaggio ACTH § Dosaggio elettroliti § Ab anti corteccia surrenalica § Eventuale test all’ACTH

Iposurrenalismo secondario: sintomi clinici § § Simili a quelli della malattia di Addison Manifestazioni meno definite Assente melanodermia Produzione aldosterone è conservata Terapia: sostitutiva (idrocortisone o cortone acetato +/- fluoridrocortisone)

Feocromocitoma § Tumore neuroendocrino che origina dalla midollare del surrene § Secrezione di catecolamine e precursori § Forma maligna nel 5 -10% § Cefalea, cardiopalmo, sudorazione § Ipertensione arteriosa § Diagnosi: dosaggio catecolamine urinarie, TC o RMN

CASO CLINICO Anamnesi § Signora di 50 aa § In anamnesi fibrillazione atriale in profilassi con amiodarone da 5 anni § Negli ultimi 3 mesi ha eseguito 2 TAC con mdc organo iodato per un nodulo polmonare

CASO CLINICO § Si reca in PS a Budrio per comparsa negli ultimi giorni di tremori agli arti, irrequietezza, sensazione di cardiopalmo, dispnea § Calo ponderale di 4 Kg nell’ultimo mese § Inviata dal medico curante per riscontro di elevata frequenza cardiaca

CASO CLINICO Cosa fareste per prima cosa? Ripeterei una TAC polmonare (sicuramente ha un cancro) Eseguirei ECG e dosaggio enzimi cardiaci Controllerei dosaggio TSH, FT 3, FT 4 Controllerei i parametri vitali con monitoraggio PA, FC, Sat O 2

CASO CLINICO La paziente esegue: § § § Rx torace: non segni di scompenso cardiaco o lesioni ECG: tachicardia sinusale Esami ematici: TSH soppresso, FT 4 3 volte la norma Ab anti. TPO e anti. TSH negativi Eco tiroide: negativa per noduli Che diagnosi proporreste? Ipotiroidismo iatrogeno Morbo di Basedow Tiroidite subacuta Ipertiroidismo iatrogeno (amiodarone e mdc)

CASO CLINICO Anamnesi § Signora di 62 aa § Storia di artrite reumatoide in trattamento con cortisone da 3 aa, recentemente aumentato per riesacerbazione della malattia § Diabete e ipertensione arteriosa

CASO CLINICO § § § Negli ultimi 6 mesi incremento ponderale di 20 Kg BMI 36 Comparsa di gobba, fragilità capillare, peluria Astenia e ritenzione idrica Inviata dal Medico curante presso ambulatorio di malattie del metabolismo per programma dietetico

CASO CLINICO Cosa pensate della scelta? La paziente è nel posto sbagliato In effetti è necessaria un’accurata indagine nutrizionale E’ nel posto giusto ma forse era meglio l’endocrinologo Io avrei sospeso immediatamente il cortisone

CASO CLINICO La paziente esegue: § § § Densitometria: osteoporosi Esami ematici: glicemia 240 mg/d. L, cortisolo aumentato, ACTH ridotto, TSH normale Ecografia addome: steatosi epatica Che diagnosi proporreste? Ipersurrenalismo ACTH-indipendente Iposurrenalismo Morbo di Addison Ipotiroidismo

Altre patologie dell’Ipofisi

Diabete insipido Due forme § Centrale: ridotta produzione di vasopressina da parte della neuroipofisi per distruzione dei neuroni su base idipopatica, ischemica, chirurgica, da tumore, da malattie granulomatose. § Periferico: insensibilità a livello renale alla vasopressina; di solito iatrogena (litio, aminoglicosidi) o genetica.

Diabete insipido Diagnosi § Poliuria: diuresi maggiore 3 L/die § Osmolarità plasmatica> osmolarità urinaria § Polidipsia § Test dell’assetamento (diagnosi differenziale con polidipsia psicogena) § RMN ipofisi Terapia § con desmopressina (spray nasale) nella forma centrale § Terapia con tiazidici e dieta iposodica nella forma nefrogena

Acromegalia o gigantismo § L’adenoma secernente ormone della crescita è responsabile di: ü Gigantismo nel bambino prima della chiusura delle epifisi delle ossa lunghe ü Acromegalia nell’adulto § E’ presente ipersecrezione patologica di GH e IGF-1 § Terapia: chirurgia, radioterapia, farmaci (analoghi della somatostatina, antagonista recettore GH)

Acromegalia o gigantismo Manifestazioni cliniche § Ispessimento cute § Aumento dimensioni mani, piedi, mandibole, fronte § Galattorrea § Poliposi e neoplasie del colon § Diabete § Ipertensione § Aumento rischio malattie cardiache

Prolattinoma § Adenoma ipofisario più frequente (prevalenza 60 -100 casi/milione) § Oligomenorrea § Galattorrea § Ginecomastia e riduzione libido nell’uomo § Difetti del visus e cefalea se effetto compressivo § Dosaggio, prolattina, tropine ipofisarie e ormoni periferici § Terapia: carbergolina, bromocriptina o chirurgia transfenoidale § Escludere altre cause (farmaci psicoattivi, contraccettivi orali, gravidanza, etc. )

Gli ammalati possono guarire nonostante i farmaci o in virtù dei farmaci J. H. Gaddum 1859