Scompenso cardiaco congestizio Caso clinico Uomo 45 anni

Scompenso cardiaco congestizio

Caso clinico �Uomo, 45 anni, accede al pronto Soccorso per dispnea; �Da circa 2 mesi ha notato l’aumento del volume addominale e la comparsa di edemi declivi; �In terapia con SSRI per disturbo da attacchi di panico; �In Pronto Soccorso esegue un Ecografia addominale, che documenta un voluminoso versamento ascitico diffuso a tutti i quadranti addominali; �Agli esami ematochimici: Creatinina 1, 42 mg/d. L, Urea 38 mg/d. L, Sodio 139 m. Eq/L, Potassio 3, 63 m. Eq/L, emocromo e coagulazione nella norma; Bilirubina 0, 79, AST 61, ALT 76, Gamma-GT 81, Pseudocolinesterasi 4329.

Esami strumentali �EGA: lieve ipossiemia (PO 2 72 mm. Hg). �Rx torace: cardiomegalia, accentuazione dell’interstizio peribroncovasale, ingrandimento delle ombre ilari. �Ecocolordoppler cardiaco: riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (20%), insufficienza mitralica di media entità, notevole aumento del volume dell’atrio sinistro e del ventricolo destro, insufficienza tricuspidale di discreta entità, pressione polmonare 40 mm. Hg.

Scompenso cardiaco �Sindrome eterogenea caratterizzata da disfunzione del miocardio responsabile dell’incapacità, da parte del cuore, di pompare sangue o di riempirsi a una velocità adeguata alle esigenze metaboliche dei tessuti; �Cause in assoluto più frequenti sono la cardiopatia ischemica e le miocardiopatie; �Può essere il risultato di una ridotta contrattilità (disfunzione sistolica), compromissione della capacità di rilassamento e riempimento (disfunzione diastolica), valvulopatie, disturbi del ritmo e della frequenza cardiaca, malattie polmonari, stati ipercinetici (anemia, ipertiroidismo, fistole arterovenose)

Epidemiologia �Incidenza 0, 1% sotto i 45 anni, 1% sopra i 65 anni, 3% sopra gli 85 aa. �Prevalenza 0, 1% nella fascia compresa tra 50 e 55 anni, 10% negli ultraottantenni �Principale fattore di rischio è l’ipertensione arteriosa �Si calcola che i soggetti affetti da Scompenso Cardiaco manifesto nel mondo siano tra 15. 000 e 16. 000 e che i soggetti con disfunzione ventricolare asintomatica siano un numero molto superiore. �E' previsto per i prossimi 40 anni un raddoppio dei casi di Scompenso Cardiaco legato soprattutto all'invecchiamento della popolazione

Fisiopatologia dello scompenso cardiaco L’incapacità del cuore di soddisfare le esigenze metaboliche dei tessuti innesca dei meccanismi di compenso emodinamico atti a preservare un adeguata gittata cardiaca: Gittata Cardiaca=Gittata Sistolica x Frequenza cardiaca Meccanismi intrinseci: • regolazione eterometrica di Frank-Starling • aumento della frequenza cardiaca • ipertrofia miocardica Meccanismi estrinseci: • aumento di attivita' del sistema nervoso simpatico • sistema renina-angiotensina-aldosterone

Legge di Frank-Starling: regolazione eterometrica � la forza di contrazione e/o Gittata sistolica Riempimento ventricolare il grado di accorciamento delle fibre dipendono entro certi limiti, dalla lunghezza iniziale del muscolo � il cuore e' in grado di compensare qualsiasi aumento di carico (entro certi limiti) senza alcuna perdita di contrattilita' mediante la variazione della lunghezza iniziale (telediastolica) della fibra

Legge di Frank-Starling: regolazione eterometrica • L’aumento del volume telediastolico ventricolare determina uno stiramento delle fibrocellule muscolari cardiache (aumentando il numero di ponti trasversali actina-miosina e incrementando la sensibilità degli stessi al calcio) e un aumento dell’efficienza contrattile. • Tuttavia pressioni di riempimento troppo elevate stirano in misura eccessiva le fibrocellule, deprimendo la capacità di pompaggio dei ventricoli

EVENTI FISIOPATOLOGICI DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA Gettata Cardiaca Edema Periferico Stimolazione Adrenergica Na+ e H 2 O Resistenze Vascolari Escrezione Aldosterone Ridistribuzione del circolo Produzione Angiotensina II Liberazione Renina Perfusione Renale

STIMOLAZIONE SIMPATICA Liberazione adrenalina e noradrenalina CUORE C F contrattilita’ velocita’ contrazione velocita’ rilasciamento riempimento ventricolare PERIFERIA Vasocostrizione arteriosa venosa P. A. pressione venosa ritorno venoso riempimento ventricolare

Criteri di Framingham nella diagnosi di Insufficienza Cardiaca Congestizia CRITERI MAGGIORI • D. P. Notturna o Ortopnea • Ritmo di Galoppo Ventricolare • Turgore giugulare • Pressione venosa superiore a 16 cm H 2 O • Rantoli polmonari • Tempo di circolo superiore a 25 sec • Cardiomegalia • Reflusso Epatogiugulare CRITERI MINORI • Edemi pretibiali • Versamento pleurico • Tosse notturna • Riduzione di 1/3 della capacità vitale • Dispnea da sforzo • Tachicardia (> 120 bpm) • Epatomegalia N. B. per la diagnosi sono necessari contemporaneamente 2 criteri maggiori oppure un criterio maggiore e due minori

Aspetti clinici dello scompenso (1) Alterazioni cardiovascolari Alterazioni renali § Tachicardia § Ritmi di galoppo § Soffi sistolici § accentuazione di P 2 § Turgore giugulare § Edemi § diminuzione della frequenza e del volume della diuresi durante il giorno: Oliguria § aumento della frequenza e del volume della diuresi durante la notte: Nicturia

Aspetti clinici dello scompenso (2) Alterazioni polmonari Classificazione NYHA § Dispnea da sforzo � NYHA 1. Nessuna limitazione dell’attività fisica abituale; � NYHA 2. Lieve limitazione dell’attività fisica. Benessere a riposo ma l’attività fisica abituale provoca astenia, dispnea, palpitazioni, angina; � NYHA 3. Grave limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi � NYHA 4. Incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi: sintomi di SC sono presenti anche a riposo, con aumento dei disturbi ad ogni minima attività. Dispnea per sforzi lievi § Ortopnea § Dispnea parossistica notturna § Tosse § Asma cardiaco § Respiro di Cheyne-Stokes § Edema Polmonare

Meccanismi neurormonali nello scompenso cardiaco �SNS �RAAS �Vasocostrizione �Ritenzione idrosalina �Induzione ipertrofia e rimodellamento �Prostaglandine �Peptidi natriuretici �Vasodilatazione �Azione diuretica

Sistemi controregolatori 1. PEPTIDI NATRIURETICI �Il Peptide natriuretico atriale (ANP) è un ormone di origine peptidica prodotto da cellule specializzate del miocardio. �L'ANP è coinvolto nel controllo dell’omeostasi idrosalina. Viene rilasciato in seguito ad un eccessivo aumento del volume ematico da particolari miociti, nell'auricola dell'atrio destro del cuore. �le concentrazioni di BNP, secreto prevalentemente nei ventricoli, (mentre l'ANP è secreto prevalentemente negli atrii) aumentato precocemente in corso di disfunzione cardiaca, prima del manifestarsi dei sintomi; quindi i Peptidi Natriuretici sono considerati tra gli indici di diagnosi precoce dello scompenso.

2. PROSTAGLANDINE � Nello Scompenso si riscontrano valori elevati di PGE 2 e PGI 2; sostanze tissutali sintetizzate dalle cellule endoteliali a partire dall'Acido Arachidonico � Il livello di PG è direttamente proporzionale ai livelli di Angiotensina II e di Renina mentre è inversamente proporzionale ai livelli di Sodiemia � La somministrazione di farmaci Antinfiammatori non Steroidei (FANS) nelle fasi avanzate dello Scompenso provoca un peggioramento sia della funzione renale che del profilo emodinamico � La somministrazione di Indometacina (Inibitore della sintesi di PG) può attenuare o inibire la vasodilatazione prodotta da ACEInibitori, Nitroglicerina, Nitroprussiato di Sodio, Idralazina

Modificazioni emodinamiche e neuroormonali nello scompenso �La diminuzione del volume circolante effettivo (ridotta gittata cardiaca, vasodilatazione sistemica) innesca dei meccanismi di compenso finalizzati al mantenimento della portata cardiaca: 1. Stimolazione dei barocettori arteriosi del seno carotideo e dell’arco aortico attivazione del sistema nervoso simpatico (SNS) 2. Stimolazione ADH non osmotica (indotta dall’aumento del volume circolante) ritenzione di acqua e sodio 3. Attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) aumento del riassorbimento del sodio � L’aumento del volume effettivo circolante attiva dei sistemi controregolatori (prostaglandine e peptidi natriuretici) atti ad aumentare la diuresi e la natriuresi. La ritenzione di acqua e sodio è responsabile della formazione di EDEMI DECLIVI E ASCITE

Clinical conditions in which a decrease in cardiac output (A) cause arterial underfilling with resultant neurohumoral activation and renal sodium and water retention. Bansal S et al. Circ Heart Fail 2009; 2: 370 -376 Copyright © American Heart Association

Emodinamica renale nello scompenso � Il GFR (Glomerular Filtration Rate) può essere diminuito nelle fasi avanzate dello scompenso, anche se inizialmente è l’aumento del riassorbimento tubulare la causa principale della ritenzione di sodio e acqua; � Il RBF (Renal Blood Flow) è in genere diminuito, poiché le resistenze vascolari intrarenali sono aumentate; � La FF (Filtration Fraction) pari al rapporto tra GFR/RBF è in genere aumentata, in quanto il GFR è costante e il RBF diminuisce; l’attivazione del SNS e del RAAS determina la vasocostrizione dell’arteri 0 la efferente ciò determina un aumento della pressione oncotica e una diminuzione di quella idrostatica nei capillari peritubulari, responsabile dell’aumentato riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale. � Nella vasocostrizione intrarenale hanno un ruolo anche i sistemi controregolatori dello scompenso, cioè le prostaglandine e i fattori natriuretici, la cui attività può essere ridotta nello scompenso.

Sistema nervoso simpatico nello scompenso cardiaco congestizio �E’sempre presente un aumento del tono del sistema nervoso simpatico (SNS), anche prima che si sviluppino i sintomi e segni dello scompenso cardiaco; �Ciò determina un aumento della ritenzione di acqua e sodio in 3 modi: 1. Attivazione del sistema RAAS 2. Costrizione dell’arteriola efferente 3. Probabilmente stimola direttamente il riassorbimento di sodio nelle cellule epiteliali tubulari prossimali.

Il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) nello scompenso �l’Angiotensina II determina: 1. Vasocostrizione arteriosa e venosa periferica ciò contribuisce al mantenimento della portata cardiaca; 2. Costrizione dell’arteri 0 la efferente ciò determina un aumento della pressione oncotica e una diminuzione di quella idrostatica nei capillari peritubulari, responsabile dell’aumentato riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale. 3. Effetto inotropo positivo; 4. Attivazione del cotrasportatore Na+/H+ nel tubulo prossimale; 5. Secrezione di Aldosterone e conseguente riassorbimento di sodio nel tubulo collettore.

RAAS e farmaci ace-inibitori nello scompenso �L’attivazione del sistema RAAS determina il riassorbimento del sodio e diminuisce la sua escrezione urinaria; tuttavia la somministrazione di ace-inibitori, se da una parte riduce l’attività reninica plasmatica e la secrezione di aldosterone e quindi aumenterebbe la natriuresi, dall’altra determina una diminuzione della concentrazione di angiotensina II, della pressione arteriosa e quindi della natriuresi pressoria. �Infatti la somministrazione di ace-inibitori non aumenta l’escrezione urinaria del sodio.

Mechanisms in congestive HF whereby negative sodium and water balance by loop diuretics or ultrafiltration therapy may improve myocardial and renal function. Bansal S et al. Circ Heart Fail 2009; 2: 370 -376 Copyright © American Heart Association

Terapia dello scompenso cardiaco congestizio

ACE- inibitori Lisinopril, enalapril, zofenopril �Riducendo la formazione di Angiotensina II contrastano tutti i suoi effetti nocivi; 1. 2. 3. 4. 5. Vasocostrizione periferica (e renale) Ipertrofia miocardica e rimodellamento Attivazione del SNS Azione protrombotica Secrezione di ADH e ritenzione idrosalina � Il trattamento con ACE inibitori in monoterapia o in associazione con diuretici e digossina, migliora la funzionalità ventricolare sinistra, la sintomatologia, riduce le ospedalizzazioni e aumenta la sopravvivenza; riduce inoltre il rischio di eventi ischemici, fibrillazione atriale e diabete mellito. � Controindicazioni: ipotensione, stenosi dell’arteria renale bilaterale, insufficienza renale cronica, ridotta clearance della creatinina � Effetti avversi: tosse e angioedema (per aumento della bradichinina circolante), ipotensione, riduzione perfusione renale, iperkaliemia

Sartanici valsartan, irbesartan, candesartan �Stesse indicazioni degli ace-inibitori �Non provocano tosse come effetto avverso �Maggiori costi �Indicati sono in caso di mancata risposta o intolleranza alla terapia con aceinibitori

Beta bloccanti Bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo �Contrastano l’attivazione del SNS e le conseguenti vasocostrizione, ritenzione sodica riducono il precarico e il postcarico, migliorando la perfusione miocardica e riducendo quindi il rischio di aritmie; �Migliorano la funzione ventricolare sinistra, la sintomatologia, riducono la mortalità e le ospedalizzazioni, in particolare se associati ad ACE inibitori e/o diuretici �Raccomandati in tutti i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, in associazione agli ACE-inibitori �Controindicazioni: asma, BAV I II III grado, ipotensione, bradicardia

Diuretici dell’ansa: furosemide Diuretici dell’ansa LUME TUBULARE 2 1 ATP 3 4 3 INTERSTIZIO Agiscono sul tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle inibendo il carrier Na+-K+-Cl-

Diuretici dell’ansa �Non hanno dimostrato una riduzione della mortalità e della morbilità �Utili nel risolvere il sovraccarico idrosalino in acuto (aumentano la frazione di escrezione del sodio fino al 25% del carico filtrato) �Effetti avversi: iponatremia, ipokalemia, iperuricemia, gotta, riduzione della clearance della creatinina ( soprattutte in combinazione con altri farmaci nefrotossici), ipovolemia, azotemia prerenale �Rapido effetto ma di breve durata ( emivita 6 ore) �Nelle terapia di lunga durata l’aumento del flusso al tubulo distale è responsabile dell’aumentato riassorbimento del sodio (assorbimento flusso-dipendente), causa di resistenza alla somministrazione di diuretici dell’ansa

Diuretici tiazidici: idroclorotiazide (1) LUME TUBULARE Agiscono sul tubulo distale e collettore inibendo il carrier Na+Cl- 1 ATP 2 3 4 Diuretici tiazidici 5 INTERSTIZIO

Diuretici tiazidici: idroclorotiazide (2) �Aumentano la frazione di escrezione del sodio del 3 -5% �Utili in combinazione con i diuretici dell’ansa, in quanto insieme inibiscon 0 il riassorbimento di sodio in tratti differenti del nefrone, contrastando i meccanismi di compenso glomerulotubulare. �Nella terapia combinata con diuretici dell’ansa è maggiore il rischio di disturbi elettrolitici �Utile l’associazione con diuretici risparmiatori di potassio �Effetti avversi: iponatremia, ipovolemia, riduzione della clearance della creatinina, azotemia prerenale, iperglicemia, dislipidemia

Diuretici: antagonisti dell’aldosterone (1) 8 tight junction 2 1 Antagonisti dell’aldosterone 3 LUME TUBULARE INTERSTIZIO 4 7 ATP 5 9 ATP 6

Diuretici: antagonisti dell’aldosterone (2) L’aldosterone secreto in maniera incontrollata nello scompenso ha effetti deleteri cardiovascolari, renali, sul sistema nervoso autonomo. L’antagonista selettivo dei recettori dell’aldosterone (SPIRONOLATTONE) migliora la sintomatologia, riduce le ospedalizzazioni e aumenta la sopravvivenza dei pazienti con grave compromissione della funzione cardiaca quando associato a un ace-inibitore o un diuretico. Nei pazienti scompensati si verifica resistenza ai diuretici, soprattutto i diuretici dell’ansa, legata alla diminuita velocità di escrezione del farmaco nelle urine (riduzione del GFR). La maggior parte dei diuretici è prevalentemente legata alle proteine del plasma e giunge al sito d’azione attraverso la secrezione a livello del tubulo prossimale. Lo Spironolattone è il solo diuretico che non necessiti di arrivare al lume tubulare, ma diffonde passivamente attraverso la membrana basolaterale a livello del tubulo collettore, agendo da inibitore competitivo dei recettori dell’aldosterone. Nella terapia dello scompenso sono utili da associare ai diuretici in quanto contrastano l’ipokaliemia e conseguentemente i il rischio di tossicità digitalica e di aritmie Effetti avversi: iperkaliemia, acidosi metabolica.

RAAS e diuretici risparmiatori di potassio nello scompenso �Pazienti scompensati in terapia con ace inibitori, digossina e diuretici dell’ansa sono stati trattati con dosi natriuretiche di SPIRONOLATTONE (200 mg) �Ciò ha determinato un aumento della escrezione di sodio Bansal S et al. Circ Heart Fail 2009; 2: 370 -376

Digossina �Inibiscono la pompa Sodio-Potassio ATPasi aumentando la concentrazione di calcio intracellulare e la contrattilità miocardica (aumento inotropismo) �Inibisce l’attività del SNS (riduce il rilascio di renina) �Non è associata a una diminuzione di mortalità ma a una riduzione delle ospedalizzazioni in pazienti in ritmo sinusale �Utile nel controllo della frequenza cardiaca in pazienti con la fibrillazione atriale, in alternativa ai betabloccanti ( effetto cronotopo negativo) �Effetti avversi: nausea, anoressia, confusione mentale, aritmie, basso range terapeutico, rischio di tossicità

Nitrati: isosorbide dinitrato �Vasodilatatore arteriolare e venoso �Meccanismo d’azione legato alla riduzione della produzione di superossidi, compreso l’ossido nitrico (NO) �Riduce il precarico e il postcarico �Non sono migliori degli Ace-inibitori in quanto a riduzione della mortalità �Usati in associazione con ace-inibitori, diuretici �Effetti avversi: cefalea, ipotensione, astenia, tolleranza

Caso clinico

Caso clinico �Uomo, 45 anni, accede al pronto Soccorso per dispnea; �Da circa 2 mesi ha notato l’aumento del volume addominale e la comparsa di edemi declivi; �In terapia con SSRI per disturbo da attacchi di panico; �In Pronto Soccorso esegue un Ecografia addominale, che documenta un voluminoso versamento ascitico diffuso a tutti i quadranti addominali; �Agli esami ematochimici: Creatinina 1, 42 mg/d. L, Urea 38 mg/d. L, Sodio 139 m. Eq/L, Potassio 3, 63 m. Eq/L, emocromo e coagulazione nella norma; Bilirubina 0, 79, AST 61, ALT 76, Gamma-GT 81, Pseudocolinesterasi 4329.

Esami strumentali �EGA: ipossiemia (PO 2 62 mm. Hg). �Rx torace: cardiomegalia, accentuazione dell’interstizio peribroncovasale, ingrandimento delle ombre ilari, versamento pleurico bilaterale. �Ecocolordoppler cardiaco: riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (20%), insufficienza mitralica di media entità, notevole aumento del volume dell’atrio sinistro e del ventricolo destro, insufficienza tricuspidale di discreta entità, pressione polmonare 40 mm. Hg.

Terapia praticata �Riposo a letto �Dieta iposodica e 1 Lt circa di acqua al giorno �Soluzione Fisiologica 0. 9% 500 cc + 250 mg furosemide in somministrazione rapida (in 5 ore circa), il primo giorno �Isolyte 1000 cc con 100 mg furosemide in infusione lenta (in 24 ore), per 6 giorni �Aldactone 50 mg: 1 cp al giorno �Bisoprololo 5 mg : 1 cp al mattino, 1 cp la sera

Esami ematochimici Giorno 1° 2° 3° 4° 5° 6° 7° Creatinina (mg/d. L) 1. 42 1. 62 1. 74 1. 87 1. 58 1. 48 1. 7 Urea (mg/d. L) 38 42 66 70 67 69 67 Sodio (m. Eq/L) 139 141 145 140 139 134 Sodiuria (54 -190 m. Eq/L) - - 65 - - 70 Cloruria (46 -168 m. Eq/L) - - - 5500 12000 5500 6000 3000 4500 123 115 111 108 106 104 Diuresi Peso 126

Dopo una settimana… �Il paziente ha perso 22 Kg. �Il quadro clinico respiratorio è nettamente migliorato, come l’emogasanalisi. �Riduzione del versamento pleurico �Riduzione dell’ascite �Sospensione della terapia diuretica per via infusionale �Furosemide 125 mg al giorno �Isolyte 1000 cc al giorno �Aldactone 50 mg 1 cp

Esami ematochimici Giorno 8° 9° Creatinina (mg/d. L) 1. 75 10° 11° 12° 13° 14° 1. 79 1. 94 1. 68 1. 59 1. 7 Urea (mg/d. L) 67 77 86 74 73 74 Sodio (m. Eq/L) 134 135 136 138 139 Diuresi (ml) 4100 1800 4400 4000 2500 2350 Peso (Kg) 102 101 100 97 96 95 �Dal giorno 11° è stato ridotto il dosaggio della terapia diuretica a 50 mg al giorno ed è stata gradualmente sospesa l’idratazione �In totale il paziente ha perso 28 Kg

Schematic representation of key elements of the kidney tubule that mediate water reabsorption. PCT: proximal convoluted tubule CTAL: cortical thick ascending tubule MTAL: medullary thick ascending tubule DCT: distal convoluted tubule CCT: cortical collecting duct OMCD: oute medullary collecting duct IMCD: inner medullary collecting duct I circles colorati indicano il trasporto di: • Sodio • Urea • Acqua Hasler U et al. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 297: F 10 -F 18 © 2009 by American Physiological Society

Determinazione dell’escrezione renale di acqua �Il rene ha la capacità di produrre sia urine diluite che di osmolarità superiore al plasma; l’osmolarità urinaria è espressione della capacità del rene di diluire o concentrare le urine MA non costituisce invece una stima precisa, in termini quantitativi, della sua capacità di eliminare o trattenere acqua. �Per determinare la quantità di acqua priva di soluti che il rene è in grado di eliminare nell’unità di tempo è necessario calcolare la clearance dell’acqua libera

Clearance osmolale e Clearance dell’acqua libera �Se l’urina è iposmotica rispetto al plasma, si può considerare il volume totale di urine (V) come se fosse costituito da 2 componenti: 1. Uno contenente tutti i soluti urinari in una soluzione isosmotica rispetto al plasma (Clearance osmolale , Cosm) 2. Uno contenente acqua priva di soluti che diluisce le urine (Clearance dell’acqua libera, CH 2 O) V= Cosm + CH 2 O � La clearance osmolare è il volume di plasma liberato da tutti i soluti osmoticamente attivi nell'unità di tempo. La clearance dell'acqua libera è la differenza tra l'ammontare di acqua escreta con le urine nell'unità di tempo (o flusso urinario) e la clearance osmolare. � Questa misura indica quindi se si sta producendo un volume urinario maggiore del volume di plasma depurato oppure il contrario, cioè se si sta perdendo acqua o se c'è ritenzione idrica.

Giorno 8° 11° Creatinina (mg/d. L) 1. 75 1. 94 Clearance della creatinina ( ml/min) 148 77 Diuresi (ml) 4500 4900 Clearance osmolare 3186 5188 Clearance dell’acqua libera -683 288 Sodio (m. Eq/L) 134 136 Sodiuria (m. Eq/L) 61 94 Frazione di escrezione del Sodio (%) 0. 9% 3% Peso (Kg) 102 100 Frazione di escrezione del sodio La frazione escreta di sodio FENa è la percentuale di sodio filtrato che viene eliminato nelle urine: UNa x Pcr FE Na= ------- -X 100 Pna x Ucr