Antidementivi in spremljajoa terapija Skupine kakovostnega predpisovanja zdravil

Antidementivi in spremljajoča terapija Skupine kakovostnega predpisovanja zdravil April-maj 2020

DEMENCA • Nevrodegenerativna bolezen, ki prizadene spomin, razmišljanje, vedenje in sposobnost opravljanja vsakodnevnih aktivnosti. • Več kot 50 % vseh demenc predstavlja Alzheimerjeva bolezen (AB), ostali pomembni tipi so: • - demenca zaradi možganskožilnih bolezni – vaskularna demenca (25 %) • - demenca z Lewyjevimi telesci (15 %) • - frontotemporalna demenca. • V začetni fazi imajo lahko velik doprinos preventivni in nefarmakološki ukrepi. Vir: https: //www. dlib. si/stream/URN: NBN: SI: doc-3 USXTS 4 O/35 a 4 f 3 fe-e 23 e-4 dc 1 -95 c 4 -6321 c 4 c 3 cb 5 b/PDF , dostopano 8. 3. 2020

Zdravila za zdravljenje demence • Zaviralci acetilholinesteraze (zaviralci Ach. E) ▫ rivastigmin (Exelon® idr. ) ▫ donepezil (Yasnal®, Aricept® idr. ) ▫ galantamin (Reminyl ®, Galsya ® idr. ) • Antagonisti glutamatnih N-metil D-aspartat (NMDA) receptorjev ▫ memantin (Ebixa®) Slika je prosto dostopna na internetu • Dodatno pri vseh pogostejših demencah uporabljamo različne psihofarmake (antidepresivi, anksiolitiki, antipsihotiki) za zdravljenje pridruženih vedenjskih in psihičnih simptomov. • Pri Parkinsonovi bolezni z demenco ter pri demenci z Lewyjevimi telesci in izraženo parkinsonsko simptomatiko uporabljamo tudi antiparkinsonike. • Pri frontotemporalni demenci zaviralcev ACh. E in memantina ne uporabljamo. • Pri demencah zaradi možganskožilnih bolezni je ključnega pomena preventivno zdravljenje. • Zaviralcev ACh. E in memantina ne uporabljamo pri kognitivnem upadu pri multipli sklerozi. Vir: https: //www. dlib. si/stream/URN: NBN: SI: DOC-WPZPEID 7/3237 c 57 c-7 d 93 -4 b 76 -96 b 7 -49957102 a 40 f/PDF , dostopano 8. 3. 2020, https: //www. nice. org. uk/guidance/ng 97 , dostopano 8. 3. 2020

Zaviralci acetilholinesteraze • Predvsem za zaviranje napredovanja spominskega upada, čeprav več študij podpira njihovo uporabo pri simptomatskem zdravljenju pridruženih vedenjskih motenj. • Po učinkovitosti so primerljivi • Razlike predvsem v farmakokinetiki, farmacevtski obliki in režimih odmerjanja • Izbira glede na sodelovanje bolnika • Izbira glede na interakcije z ostalimi zdravili • Pri 30 -50% bolnikih ni opaznega nobenega izboljšanja. • Če po 6 mesecih na maksimalnem odmerku ni izboljšanja (opravimo KPSS), ukinemo zdravljenje lahko sledi poslabšanje ob prekinitvi

Zaviralci acetilholinesteraze • Zavirajo encim acetilholinesterazo upočasnjena razgradnja acetilholina izboljšano holinergično stanje manj upada kognitivnih funkcij pri demenci Slika je prosto dostopna na internetu Nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA (memantin) • uravnava učinke patološko povečanih vrednosti glutamata, ob tem pa ohrani njegovo fiziološko funkcijo

Zaviralci acetilholinesteraze in memantin Memantin: Biološka uporabnost cca 100%, tmax=3 -8 ur, hrana ne vpliva na absorpcijo, t 1/2 =60 -100 ur, Ne presnavlja se s Cyp 450 Povzeto po Sm. PC-jih zdravil

Vrsta demence Stopnja demence Primerno zdravilo Demenca z Lewyjevimi telesci Blaga-zmerna Donepezil ali rivastigmin Huda Galantamin, če donepezil in rivastigmin nista učinkovita Donepezil ali rivastigmin Memantin, če zaviralce ACh. E pacient ne prenaša, ali so kontraindicirani Vaskularna demenca Frontotemporalna demenca Kognitivni upad pri multipli sklerozi Memantin ali zaviralci ACh. E, samo če obstaja sum, da je hkrati prisotna Alzheimerjeva bolezen ali demenca s Parkinsonovo boleznijo ali demenco z Lewyjevimi telesci Memantin ali zaviralci ACh. E ne uporabljamo Vir: https: //www. nice. org. uk/guidance/ng 97 , dostopano 8. 3. 2020

Interakcije z zdravili in odmerjanje • Rivastigmin ima presnovo z esterazami • Donepezil in galantamin se presnavljata preko CYP 450 izoencimov 2 D 6 in 3 A 4, pri čemer je več možnih interakcij. • Memantin se ne presnavlja s Cyp – manj možnih interakcij • Odmerek inhibitorja ACh. E povečujemo 1 x mesečno do terapevtskega odmerka • Odmerek memantina povečujemo vsak teden do največjega možnega odmerka (ki še ne povzroča neželenih učinkov)

Zaviralci acetilholinesteraze - interakcije • • antiholinergiki zmanjšan terapevtski učinek antipsihotiki ekstrapiramidni simptomi (donepezil) beta blokatorji povečan bradikardni učinek dipiridamol zmanjšan učinek Ac. H sistemski kortikosteroidi mišična slabotnost zdravila, ki podaljšujejo QTc interval galantamin SSRI (paroksetin) z galantaminom • Previdnost pri pacientih s supraventrikularnimi motnjami ritma, astmo, KOPB, aktivno želodčno razjedo, okvarjeno jetrno ali ledvično funkcijo.

Antagonisti NMDA receptorjev (memantin) • Zavirali naj bi citotoksičnost glutamata v živčnem sistemu • Uvede se v srednjem ali poznem obdobju bolezni, izjemoma lahko kot dodatek k inhibitorju ACh. E. • Podobno kot zaviralci ACh. E so učinkoviti tudi pri simptomatskem zdravljenju pridruženih vedenjskih motenj. • Memantin, edina registrirana učinkovina iz te skupine v Sloveniji Vir: https: //www. dlib. si/stream/URN: NBN: SI: DOC-WPZPEID 7/3237 c 57 c-7 d 93 -4 b 76 -96 b 7 -49957102 a 40 f/PDF , dostopano 8. 3. 2020, https: //www. dlib. si/stream/URN: NBN: SI: doc-3 USXTS 4 O/35 a 4 f 3 fe-e 23 e-4 dc 1 -95 c 4 -6321 c 4 c 3 cb 5 b/PDF dostopano 8. 3. 2020

Memantin • Uporablja se lahko samostojno ali kot dodatek ACh. E inhibitorju. • Kot monoterapija pri zmerni-hudi demenci, ali pri pacientih, ki ne prenašajo ACh. EI. Podatki o učinkovitosti pri blagi Alzheimerjevi bolezni so skromni. • Neželeni učinki (NU) so redki in blagi omotica, glavobol, zaprtje, zaspanost, hipertenzija • V izogib NU je potrebno odmerek počasi titrirati v prvih 3 tednih zdravljenja (po 5 mg na teden, do priporočenega vzdrževalnega odmerka 20 mg dnevno). • Obstaja verjetnost, da memantin deluje na bolezen modificirajoče, zato s terapijo lahko nadaljujemo tudi, če ni znakov terapevtskega učinka. • Odmerek memantina prilagodimo pri ledvični okvari • Huda jetrna okvara odsvetovan *Reisberg B, Doody R, Stöffler A, et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003; 348: 1333. ** Ridha BH, Josephs KA, Rossor MN. Delusions and hallucinations in dementia with Lewy bodies: worsening with memantine. Neurology 2005; 65: 481 https: //www. nice. org. uk/guidance/ng 97 , dostopano 8. 3. 2020

Neželeni učinki donepezil (40%*, 81%**) rivastigmin (27%*, 48%**) galantamin memantin slabost, diareja, nespečnost, bruhanje, mišični krči, utrujenost, anoreksija, vrtoglavica, abdominalna bolečina, rinitis, hujšanje, tesnoba, sinkopa slabost, bruhanje, anoreksija, vrtoglavica, abdominalna bolečina, diareja, slabo počutje, utrujenost, glavobol, potenje, hujšanje, zaspanost, sinkopa slabost, bruhanje, diareja, anoreksija, hujšanje, abdominalna bolečina, vrtoglavica, tremor, sinkopa vrtoglavica, glavobol, zaprtje, zelo redko: krči, hujšanje, zaspanost *NUZ pri nižjem odmerku, ** NUZ pri višjem odmerku Mimica, Presečki. Side effects of approved antidementives. Psychiatria Danubina 2009; Vol 21, No. 1: 108 -113 Mc. Gleenon, Dynan, Passmore. Acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease. Br J Clin Pharmacol. Oct 1999; 48(4): 471– 480.

Kako se izogniti neželenim učinkom? Vsi zaviralci ACh. E lahko predvsem ob začetku zdravljenja povzročajo slabost z bruhanjem in drisko, ki načeloma z nadaljevanjem jemanja izzvenijo. • Počasna titracija • Preklapljanje na drugo učinkovino (vmesni čas) • Jemanje s hrano

Demenca je lahko tudi antiholinergični simptom kot neželeni učinek nekaterih drugih zdravil SIMPTOMI KORAKI ZA ZMANJŠANJE ANTIHOLINERGIČNIH UČINKOV ZDRAVIL Motnje vida 1. ) Predpisati varnejše alternative Zmedenost, motnje v orientaciji in mišljenju 2. ) Izbrati najmanjši še učinkoviti odmerek najkrajši možni čas Omotičnost, slabost, šibkost 4. ) Ob pojavu resnih neželenih učinkov postopno prekiniti zdravljenje. Sedacija 3. ) Redno spremljanje in ocena neželenih učinkov Agitacija, nervoza, anksioznost Halucinacije, delirij Rdečica obraza Suhe ustnice, usta, grlo, motnje govorjenja, požiranja in žvečenja, težave z zobmi Konstipacija, retenca urina Tahikardija STANJA, KI JIH LAHKO POVROČIJO ZDRAVILA Z ANTIHOLINERGIČNIM UČINKOM delirij motnje razpoloženja padci demenca motnje obnašanja motnje v komunikaciji slabo dentalno stanje urinska inkontinenca motnje vida

ANTIHOLINERGIČNI NEŽELENI UČINKI ZDRAVIL • CENTRALNI: zmedenost, omotica, sedacija, dezorientiranost, vidne halucinacije, nemirnost, razdraz ljivost, motnje spomina • PERIFERNI: suha usta, suhe oc i, zaprtje, zastoj urina, motnje vida, ortostatska hipotenzija, tahikardija, zmanjs anje potenja • Bolj problematični pri zdravilih z močnim antiholinergičnim učinkom in sočasni uporabi več zdravil z antiholinergičnim učinkom • Dolgotrajna izpostavljenost antiholinergičnim neželenim učinkom je dokazano povezana z upadom kognitivnih funkcij in povečano smrtnostjo pri starostnikih • Pojav neželenih učinkov je odvisen tudi od odmerka zdravil Fox et al. Anticholinergic Medication Use and Cognitive Impairment in the Older Population; The Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study. Journal of the American Geriatric Society. (59; 1477 -1483, 2011) Gray et al. Cumulative Use of Strong Anticholinergic Medications and Incident Dementia. Journal of the American Medical Association. (175(3): 401 -407, 2015)

KATERA ZDRAVILA IMAJO ANTIHOLINERGIČNE NEŽELENE UČINKE? Nishtala PS, et al. Expert Opin Drug Saf. 2016; 15(6): 756 -68 American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. - Pub. Med – NCBI https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/m/pubmed/26446832/

Vedenjski in psihični simptomi pri demenci • Vedenjski in psihični simptomi pri demenci se pojavljajo pri večini bolnikov z demenco (90%). • Vedenjski simptomi so: nasilno vedenje, kričanje, preklinjanje, jokanje, nemir, vznemirjenost, tavanje, socialno neustrezno vedenje, kričanje, preklinjanje, spolno dezinhibirano vedenje, zbiranje zalog, ponavljajoča se vprašanja, spremljanje svojcev, motnje hranjenja, vsiljivost, odklonilno vedenje. • Psihični simptomi (običajno opredeljeni po pogovoru z bolnikom ali svojci) so: tesnobnost, depresija, apatija, nespečnost, blodnje, napačno prepoznavanje in halucinacije. • Take simptome je nujno prepoznati in ugotoviti vzrok, npr. bolečina, telesne bolezni, … • Pomembni so tudi nefarmakološki pristopi ( prilagajanje okolice željam in potrebam bolnika, socialni stiki, primerna komunikacija, telesna dejavnost, kognitivna stimulacija, različne tehnike sproščanja) Vir: https: //www. dlib. si/stream/URN: NBN: SI: DOC-WPZPEID 7/3237 c 57 c-7 d 93 -4 b 76 -96 b 7 -49957102 a 40 f/PDF , dostopano 8. 3. 2020, https: //www. dlib. si/stream/URN: NBN: SI: doc-3 USXTS 4 O/35 a 4 f 3 fe-e 23 e-4 dc 1 -95 c 4 -6321 c 4 c 3 cb 5 b/PDF dostopano 8. 3. 2020

Vir: https: //www. dlib. si/stream/URN: NBN: SI: DOC-WPZPEID 7/3237 c 57 c-7 d 93 -4 b 76 -96 b 7 -49957102 a 40 f/PDF , dostopano 8. 3. 2020

Antidepresivi • 40% bolnikov z demenco • Prva izbira so SSRI (tudi SNRI): citalopram • Poleg zdravljenja depresije, naj bi bil koristen tudi pri nekaterih ostalih vedenjskih in psihičnih simptomih demence • Povzroča od odmerka odvisno podaljšanje QT, zato se pri starejših od 60 let ne priporočajo odmerki višji od 20 mg. • Za doseganje ustreznega odgovora na antidepresivno zdravljenje je potrebno praviloma daljše obdobje 4 -8 tednov. • Za zdravljenje depresije s psihotičnimi simptomi uporabljamo kombinacijo antidepresivov in atipičnih antipsihotikov. • Triciklični antidepresivi niso priporočljivi - zaradi antiholinergične aktivnosti, ki vodi do upada kognitivnih funkcij. Pollock BG et al. Am J Psychiatry. 2002; 159(3): 460 -5. Henry G, Williamson D, Tampi RR. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2011; 26(3): 169 -83. https: //www. dlib. si/stream/URN: NBN: SI: doc-3 USXTS 4 O/35 a 4 f 3 fe-e 23 e-4 dc 1 -95 c 4 -6321 c 4 c 3 cb 5 b/PDF , dostopano 8. 3. 2020

Antipsihotiki Kdaj? Ko obstaja nevarnost samopoškodovanja in poškodovanja drugih Pri jasno opredeljenih psihotičnih stanjih halucinacije, blodnje, agitacija Tudi pri izrazitem agresivnem vedenju Druga izbira pri vznemirjenosti in anksioznosti Uporabimo najnižji učinkovit odmerek za čim krajši čas. Pacienta spremljamo vsakih 6 tednov, da preverimo, če je terapija še potrebna. Antipsihotiki lahko poslabšajo motorične sposobnosti pri demenci z Lewijevimi telesci in demenci s Parkinsonovo boleznijo. Vir: https: //www. nice. org. uk/guidance/ng 97

Antipsihotiki • Po uvedbi se večkrat preverja ali je mogoče odmerek antipsihotika zmanjšati ali ga opustiti. • Če ni vidnega izboljšanja, se antipsihotik ukine ali zamenja. • Ko pacient nima več vedenjskih ali psihičnih simptomov, se zdravilo po 6 -12 tednih postopno ukine: Odmerek najprej razpolovimo za dva tedna in če ni ponovitve simptomov, se po dodatnih dveh tednih ukine. • Zdravilo z začetnim odmerkom lahko ponovno uvedemo za daljši čas – če se ponovno pojavijo simptomi. • Indikacijo pri bolnikih z demenco ima le risperidon (začetni odmerek je 0, 25 -0, 5 mg 2 x dnevno). • Druga izbira pri deliriju ali nujnih stanjih je lahko tudi haloperidol (“off label”, a je v priporočilih Vice Versa). Alexopoulos GS et al. Using antipsychotic agents in older patients. J Clin Psychiatry. 2004; 65 Suppl 2: 5 -99. Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Am J Geriatr Psychiatry. 2006; 14(3): 191 -210. Iz Vice Versa, 2013

Anksiolitiki in hipnotiki • Antipsihotiki so povezani z večjo smrtnostjo pri bolnikih z demenco, vendar prinaša uporaba benzodiazepinov pri teh bolnikih verjetno še večje tveganje. • Pri zdravljenju anksioznih motenj (akutno in dolgotrajno zdravljenje) se uporabljajo antidepresivi iz skupin SSRI in SNRI. • Priporočena je le kratkotrajna uporaba benzodiazepinov s kratko razpolovno dobo in brez aktivnih metabolitov (oksazepam, alprazolam, lorazepam). • Jemanje benzodiazepinov naj bo omejeno na kratko obdobje. • Daljše prejemanje benzodiazepinov povzroča razvoj zasvojenosti, spominske motnje, slabšo motorično koordinacijo, paradoksno vznemirjenost. Smernice za obravnavo pacientov z dernenco, Vice Versa, 2013 in https: //www. nice. org. uk/guidance/ng 97

Priporočila JAZMP

Tofacitinib (Xeljanz ® ▼): povečano tveganje za vensko trombembolijo in povečano tveganje za resne in smrtne okužbe Pri bolnikih, ki so jemali tofacitinib, so opazili od odmerka odvisno povečano tveganje za resno vensko trombembolijo (VTE), vključno s primeri pljučne embolije (PE), ki so bili v nekaterih primerih smrtni, in globoko vensko trombozo (GVT). Tofacitinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za VTE, ne glede na indikacijo in odmerek zdravila. Uporaba tofacitiniba 10 mg dvakrat na dan za vzdrževalno zdravljenje pri bolnikih z ulceroznim kolitisom (UK), ki imajo znane dejavnike tveganja za VTE, ni priporočljiva, razen če ni na voljo nobenega drugega primernega zdravljenja. Za zdravljenje revmatoidnega artritisa in psoriatičnega artritisa se ne sme preseči priporočenega odmerka 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan. Bolnike obvestite o znakih in simptomih VTE, preden začnejo zdravljenje s tofacitinibom, in jim svetujte naj v primeru pojava teh simptomov nemudoma poiščejo zdravniško pomoč. Bolniki, starejši od 65 let, imajo dodatno povečano tveganje za resne okužbe in umrljivost zaradi okužb. Zato je treba o uporabi tofacitiniba pri teh bolnikih razmisliti le, če ni na voljo nobenega drugega primernega zdravljenja. Vir: https: //www. jazmp. si/fileadmin/datoteke/dokumenti/SFV/DHPC/_OBJAVLJENO-DHPC-Xeljanz__tofacitinib__feb 2020. pdf , dostopano 8. 3. 2020