Rak dojke novi dijagnostiki i terapijski protokoli Zdenko

Rak dojke – novi dijagnostički i terapijski protokoli Zdenko Krajina Klinika za onkologiju KBC Zagreb

Epidemiologija raka u RH p Maligni tumori 2. su uzrok smrtnosti u Republici Hrvatskoj (gotovo svaki 3. građanin) p Ukupan broj novootkrivenih slučajeva raka 2008. godine u RH bio je 20 357, a 13 086 ih je preminulo p Stopa mortaliteta bila je 295/100 000 što uzrokuje visok letalitet raka traheje, bronha i pluća, vodećeg sijela raka u muškaraca

Epidemiologija raka u RH p 55 novih bolesnika dnevno u RH p Stadiji proširenosti neke vrste raka određuju sudbinu bolesnika, i prema klasifikacijama WHO dijele se u pravilu od I do IV. p U našoj zemlji najčešće rak otkrivamo u III i IV stadiju, rjeđe u I ili II stadiju. p Ovo je presudna činjenica za nedovoljnu uspješnost u liječenju raka u nas, unatoč izdvajanju razmjerno znatnijih sredstava prema ekonomskim mogućnostima zemlje!

Incidencija najčešćih sijela raka žena u Hrvatskoj, 1978. – 2006.

Karcinom dojke p Najčešći maligni tumor žena u zapadnoj populaciji p Svaka 10 -11 žena razvije RD tijekom života p U RH su 2008. g. 2473 novo oboljelih žena (107. 4/100. 000 žena) p Bolja zdravstvena prosvjećenost i preventivni pregledi – otkrivanje u ranom stadiju – bolest izliječiva

Incidencija karcinoma kod žena (2008, GLOBOCAN)

Biologija raka dojke p Loko-regionalna bolest (Halsted, 1894. ) p Sustavna bolest (Fisher, 1980. ) p Spektarni model (Hellman, 1994. )

Liječenje bolesnica s rakom dojke NE kirurgija p radioterapija p kemoterapija p hormonska terapija p imunoterapija p potporno liječenje p SE CI LE KT IV NO AN VS LI JE O ČE LI JE NJ ČE E NJ E LJ

Snižavanje mortaliteta od raka dojke Otkrivanje i mijenjanje rizičnih čimbenika p Rana dijagnostika p Rano primijenjeno sustavno liječenje p Poboljšanje svih oblika terapije p

Prognostički čimbenici p p p p veličina tumora status aksile histološki tip stupanj diferencija (histološki/nuklearni gradus – Elston Ellis) hormonska ovisnost (ER, Pg. R) stupanj proliferacije(mitotski indeks, TLI, Ki 76) ekspresija onkogena (HER 2 neu, p 53, VEGF. . . ) vaskularna invazija, tumorska angiogeneza

Prediktivni čimbenici p p p hormonska ovisnost (ER, Pg. R) ekspresija onkogena (HER 2 neu, VEGF) genski profil (mikroustroj, engl. Microarray)

Novosti u dijagnostici raka dojke

Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl. “microarrays”) Poteškoće kliničara u predviđanju prognoze za svaku bolesnicu posebno p Bolesnice s tumorom istih histoloških karakteristika imaju značajno drugačiji ishod bolesti. p RD je heterogena skupina bolesti što će se u budučnosti potvrditi molekulskim profilom karcinoma dojke primjenom tehnologije mikronizova. p Istom metodom su danas utvrđene podskupine s različitim biološkim ponašanjem p

Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl. microarrays) q U skupini E-ovisnih tumora: § LUMINAL a § LUMINAL b – lošija prognoza, ne odgovara na TMX q U skupini hormonski negativnih tumora: § HER-2 tip § tip nalik bazalnim stanicama (basal-like tip)

Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl. microarrays) q Nove molekularne klasifikacije tumora dojke i na temelju njih razvijeni višegenski prognostički i prediktivni testovi zasnovani na primjeni transkripcijskih tehnologija. q Testovi za određivanje prognoze RD Testovi za predviđanje koristi od HT Testovi za predviđanje odgovora na neoadj. KT q q

Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl. microarrays) q Dostupno u komercijalnom obliku: 1. Mamma Print(sadrži 70 gena)– MINDACT prognostički test za povoljnu i nepovoljnu prognozu - sve dobne skupine, p. N 0 – p. N 3 pozit. l. č. , ER pozit. i negat. Pretpostavka: povoljna skupina bolesnica bi mogla izbjeći adjuvantnu kemoterapiju

Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl. microarrays) q 2. Oncotype – DX (sadrži 21 gen) TAILOR prognostički i prediktivni test o koristi adjuvantnog hormonskog liječenja - starije bol. ER + i p. N 0 Testom se dobije brojčani “recurense score (RS)”: nizak rizik recidiva (RS<17), umjereni rizik recidiva (RS: 18 -30) i visoki rizik recidiva (RS>30)

Molekularna patologija – tehnologija mikronizova (engl. microarrays) q Za sada se ne može reći je li bolji kliničko-patološki ili genski model procjene prognoze/ishoda bolesti q Predviđanje ishoda se razlikuju u oko 30% slučajeva, a to je ona skupina bolesnica za koje se pretpostavlja da nepotrebno primaju kemoterapiju

Magnetska rezonanca p Pregledi magnetskom rezonancom preporučuju se ženama s vrlo visokim rizikom obolijevanja od raka dojke, primjerice onima s genetskim predispozicijama ili brojnim slučajevima ove bolesti u obitelji.

Magnetska rezonanca q University of Washington – istraživačka studija (1026 bolesnica – 627 liječeno od raka dojke) p Otkriveno proporcionalno više slučajeva karcinoma u žena koje su ranije već bile liječene od raka dojke nego kod žena s vrlo visokim rizikom obolijevanja zbog nasljednih i obiteljskih faktora.

Magnetska rezonanca Obrada postoperativnog ožiljka u dojci q Utvrđivanje postojanja raka dojke na više mjesta u dojci/dojkama q Dijagnostika zahvaćenosti pazušnih limfnih čvorova q Provjera oštećenja implantata dojke kod žena koje su bile podvrgnute estetskom zahvatu q Dijagnostika mogućih oštećenja radioterapijom raka dojke, pazušnih živaca i sl. q

Uloga pozitronske emisijske tomografije i CT (PET-CT) p p p FDG-PET i PET-CT predstavlja veliki doprinos u dijagnostici i praćenju tijeka bolesti i uspješnosti liječenja bolesnica s rakom dojke. Detekcija tumorske promjene veličine od oko 5 mm ali ne u dijagnostici primarnog tumora Korisna metoda u procjeni uznapredovalosti bolesti i udaljenih metastaza. Vrlo osjetljiva metoda detekcije limfnih čvorova uz art. mamariju internu i medijastinuma Dijagnostički doprinos u bolesnica s povišenim vrijednostima tumorskih markera

Terapija bolesnica s DCIS

DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke p DCIS predstavlja heterogenu skupinu proliferativnih lezija s različitim malignim potencijalom i spektrom kontroverznih opcija liječenja. p Brzi rast broja bol. s ovom podskupinom karcinoma dojke (moderni skrining programi imaju češću dijagnostiku DCIS nego u prošlosti)

DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke p Tradicionalna klasifikacija DCIS p Tradicionalna terapija mastektomijom p Razvoj poštednih kir. zahvata p Razvoj agresivnije lokalne terapije

DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke p Lokalna terapija je glavno pitanje poštednog liječenja raka dojke (nema inv. bolesti, dist. metastaza i regionalnog recidiva) q Najčešće proučavani prediktorni faktori lokalnog recidiva nakon PKZ: gradus difer. i histol. značajke tumora q Visoki gradus diferenciranosti, posebice komedo tipa, češće recidiviraju od tumora niskog gradusa.

DCIS (duktalni karcinom in situ, intraduktalni karcinom, neinvazivni duktalni karcinom) dojke Dok se mastektomijom postiže izliječenje postoje razumljive želje za manje radikalnim načinom liječenja. p Kod BCS ostaje dojka ali s porastom rizika od lokal. recidiva - pola njih prijeđe u invazivni karcinom p Stopa lok. recidiva ovisi o : veličini, gradusu i statusu margine; u prosjeku je 16 % u 5 g. p Randomizirane studije sugeriraju da mora biti smanjen na oko 8% dodatkom RT. p

Klinička dilema u bol. s DCIS q Izbor prikladnih terapijskih postupaka za pojedinu bolesnicu s DCIS predstavlja veliku dilemu q Općenito je prihvaćeno: mastektomija kod velikih difuznih DCIS (ne može se potpuno odstraniti s dobrim kozmetskim rezultatom) q mastektomija : lokalna kontrola i preživljenje >95% u bolesnica s DCIS q Marrow M, Harris JR 2009.

Klinička dilema u bolesnica s DCIS p EBCTCG meta analiza n n Etabliran dobitak u preživljenju s RT nakon ekscizije u bolesnica s CDI Promijenjen je konceptualni pogled na ulogu lokalne terapije u liječenju raka dojke Eliminacija subkliničkih tumorskih depozita sistemskom terapijom bila je put napretka u liječenju CDI Isto tako, ideja o povećanju preživljenja s agresivnijom lokalnom terapijom, posebice u p. N+ bolesnika, bila je za neke kliničare suprotno očekivanom.

Klinička dilema u bol. s DCIS p Nasuprot prethodnom DCIS je entitet kod kojeg se ne očekuju mikrometastaze. p p p ? Ipak, potreba za RT nakon ekscizije zbog provođenja lokalne kontrole u bolesnica s DCIS je ostala nesigurna. Pojedine retrospektivne studije nekih institucija s visoko selekcioniranim bolesnica s DCIS liječenih sa ekscizijom s malom stopom lokalnih recidiva. Te studije su naglasile važnost pitanja potrebe za randomiziranim studijama s RT u poštednom liječenju DCIS

Hughes L et al. Local Excision Alone Without Irradiation for Ductal Carcinoma In Situ of the Breast: A Trial of the Eastern Cooperative Oncology Group, JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2009

Hughes L et al. Local Excision Alone Without Irradiation for Ductal Carcinoma In Situ of the Breast: A Trial of the Eastern Cooperative Oncology Group, JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2009

Četiri prospektivne randomizirane studije… p p Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al: Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: Ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853—A study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24: 3381 -3387, 2006 Fisher B, Land S, Mamounas E, et al: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: An update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience. Semin Oncol 28: 400 -418, 2001 Holmberg L, Garmo H, Granstrand B, et al: Absolute risk reductions for local recurrence after postoperative radiotherapy after sector resection for ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 26: 1247 -1252, 2008 Houghton J, George WD, Cuzick J, et al: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: Randomised controlled trial. Lancet 362: 95 -102, 2003 … pokazale su 50% smanjenje lokalnog recidiva nakon postekscizijske RT

Annabel Goodwin, Sharon Parker, Davina Ghersi, Nicholas Wilcken: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast – A systematic review of the randomised trials. The Breast 18 (2009) 143– 149 p CILJ: n Sumirati rezultate randomiziranih studija koje su proučavale dadatak RT na poštedno liječenje DCIS : n odrediti postoje li podskupine bolesnica s DCIS koje nemaju koristi od RT i mogu izbjeći RT; n odrediti odnos između smanjenja rizika recidiva i toksičnosti. p REZULTATI: Četiri randomizirane studije – 3 925 bol. sa svim podskupinama (status margine, dob, gradus dif. ). n n p Statistički značajna korist od dodane RT u području ipsilateralne dojke (HRL 0. 49; 95% CI 0. 41– 0. 58, p < 0. 00001). Morbiditet od vaskularne bolesti, pulmonarna toksičnost i sekund. ca su bili niski i nisu bili značajno viši u bolesnica koje su primale RT. ZAKLJUČAK : RT je korisna u smanjenju lok. recidiva i nije bilo toksičnosti u bolesnica s RT

Goodwin A, Parker S, Ghersi D, Wilcken N. Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast – A systematic review of the randomised trials. Breast. 2009 Jun; 18(3): 143 -9.

Viani et al. Breast-conserving surgery with or without radiotherapy in women with ductal carcinoma in situ: a meta - analysis of randomized trials, Radiation Oncology 2007, 2: 28

DCIS – RANDOMIZIRANE KLINIČKE STUDIJE Zaključak q Adjuvantna radioterapija nakon lumpektomije rezultira 60%-tnom redukcijom recidiva karcinoma dojke (IBE), bez učinka na preživljenje ili udaljene metastaze u usporedbi sa samo ekscizijom. q Najveću korist imaju bolesnice s DCIS visokog gradusa s nekrozom i pozitivnih margina, ali sve podgrupe imaju koristi, neovisno o statusu margina, dobi bolesnica ili gradusu tumora. q Potrebno je zračiti 9 žena da bi se spriječio jedan IBE.

DCIS – RANDOMIZIRANE KLINIČKE STUDIJE Zaključak p p p 5 -god. IBE od 6% za low/intermediate-grade – prihvatljivo 5 -god. IBE od 15% za high-grade – neprihvatljivo, osobito budući da se očekuje još lošiji rezultat nakon 10 godina – potrebna je RT za tu skupinu Potrebno je duže praćenje, bar 10 godina

ZAKLJUČAK • • RT nakon poštednog operativnog zahvata DCIS? DA! Koja podskupina DCIS ne treba RT? Nijedna izvan kliničkih studija!

NCCN preporuke (v 2. 2011) Ductal Carcinoma in Situ p Primarno liječenje p BCS bez limfadenektomije + zračenje cijele dojke p Mastektomija sa ili bez biopsije sentinel limfnog čvora +/- rekonstrukcija p BCS bez limfadenektomije bez RT

NCCN preporuke (v 2. 2011) Radioterapija p Radioterapija cijele dojke TD 45 – 50 Gy u frakcijama od 1. 8 – 2. 0 Gy TD 42. 5 Gy u frakcijama od 2. 66 Gy

BCT+/- RT ili mastektomija G 1 T < 1 cm T unicentričan Margina ≥ 10 mm U starijih bolesnica (>70 g) i koje imaju SR+ i čiste margine moguće je izostaviti RT

BCT + RT +/- TMX ili mastektomija G 2 G 3 Nekroza Margina > 1 mm

Radioterapija i LCIS (lobularni karcinom in situ) • • LCIS preteča LCI ili je samo znak povišenog rizika za razvoj raka dojke? Ekscizijom se postiže lokalna kontrola od 80%, a nakon RT 97% Recidivi su u 60% invazivni ca Nakon biopsije observacija

Sustavna terapija bolesnica s rakom dojke

Sustavna terapija raka dojke kemoterapija p hormonska terapija p imunoterapija p

Mjesto sustavne terapije u u u Rani stadiji (I i II): adjuvantna Lokalno uznapredovala bolest (III stadij): neoadjuvantna Metastatska bolest: primarno liječenje

KEMOTERAPIJA p p p adjuvantno liječenje: N 1 i N 0 neoadjuvantno liječenje: lokalno uznapredovali tumori metastatski karcinom dojke n n n antraciklini taksani “CMF” spojevi platine kapecitabin vinorelbin

Adjuvantna kemoterapija raka dojke p Koncept adjuvantnog liječenja raka dojke temelji se na činjenici da bolest iako izgledom lokalizirana u dojci ima i sistemnu komponentu s udaljenim mikrometastazama koje se ne mogu dokazati suvremenim dijagnostičkim metodama. p Kritična uloga u eradikaciji okultnih mikrometastaza i izlječenju bolesnica, posebice onih s hormonski negativnim tumorima.

Adjuvantna kemoterapija raka dojke p Bonadona 1976. g. CMF protokol u N+ bol. n Statistički značajno manji rizik povrata bolesti Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P. M i sur. Combination shemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. NEJM 1976; 294: 405 -10.

Adjuvantna kemoterapija raka dojke p Sredinom 80 -tih godina u adj. kemoterapiji počinju se koristiti antraciklini (doksorubicin i epirubicin – AC; 60/600 mg/m²) n n NSABP-B 15 (N+bol. ) i NSABP-B 23 (N-bol. ) nisu pokazala korist u odnosu na 6 ciklusa liječenja klasičnim CMF protokolom – suboptimalno trajanje i doza doksorubicina Intergroup 0102/SWOG 8897 – značajno poboljšanje ukupnog preživljenja premenop. i postmenop. N- bol. s 6 ciklusa FAC-a u odnosu na klasični CMF protokol Hachins L et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: Ab-2

Adjuvantna kemoterapija raka dojke CMF protokol – relativno godišnje smanjenje rizika povrata bolesti od 24% i rizika smrti od 14% p Dodatak antraciklina dovodi do dodatnog smanjenja godišnjeg povrata bolesti od 12% i rizika smrti od 11% p Miguel M i sur. breast 2007; S 2: 127 -31

Adjuvantna kemoterapija raka dojke Hipoteza: povećanje intenziteta doze adj. KT p Protokoli liječenja s većom gustočom i intenzitetom doze p Kliničke studije s visokodoznom KT + transplantacija perifernih matičnih stanica ne poboljšava preživljenje visokorizičnih bol. s ranim rakom dojke. p

Adjuvantna kemoterapija raka dojke p EBCTCG – meta analiza (2005. ) – 150 000 b. (194 klin. istraživanja): - Adj. KT značajno smanjuje recidiv i mortalit. - Korist nakon 10 -15 g. 3 x veća u bol. < 50 g - Korist veća u N+ bolesnica - Korist veća u hormonski neovisnih tumora - Antraciklini su imali veći učinak na smanjenje rizika u mlađih bol.

Adjuvantna kemoterapija raka dojke p EBCTCG – meta analiza (2005. ) – 150 000 bol. - Apsolutna razlika između antraciklinskih protokola i CMF-a iznosi 3% nakon 5 g. i 4% nakon 10 g. i postojana je u svim dobnim skupinama bolesnica - ER+ bol. antraciklini smanjuju smrtnost za 38% u mlađih i 20% u starijih od 50 g. + dodatno smanjenje od 5 -g. TMX za 31%, ukupna smrtnost se smanjuje za 57% u mlađih i 45% u starijih bolesnica Simon R et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3: 406 -7

Adjuvantna kemoterapija raka dojke p Dodatak taksana adj. KT povećava učinkovitost BCIRG 101 studija: 1494 N+ bol. n n 1. FAC (500/50/500 mg/m²) – 5 g. prež. i SI 81% i 68% 2. DAC (75/50/500 mg/m²) – 87% i 75% Apsolutno smanjenje mortaliteta s DAC-om – 6% Toksičnost DAC protokola je bila veća: p Neutropenija gr 3 i 4 veća za 40% p Febrilna neutropenija veća za 22. 5% (profilaksa s GCSF: smanjuje se s 24% na 3. 5%) p Amenoreja češća u 9% bol.

Adjuvantna kemoterapija raka dojke p Sekvencijska uporaba antraciklina i taksana (zbog izbjegavanja febril. neutrop. kod konkomit. liječenja antraciklina i taksana) p PACS 01 studija: 1999 N+ bol. § 1. 6 ciklusa FEC (500/100/500 mg/m²) § 2. 3 ciklusa FEC + 3 ciklusa docetaksela (100 mg/m²) § FEC-D: FEC – relat. smanjenje recidiva 18% i smrtnosti 27% FEC-D 5 g. SI i uk. prež. 78% i 91% FEC 73% i 87% Roche H i sur. JCO 2006; 24: 5664 -71

Adjuvantna kemoterapija raka dojke p Cancer and Leukemia Group B 9344 (CALB 9344) p NSABP B 28 p Prve publicirale i pokazale potencijalnu vrijednost taksana u adj. KT raka dojke - 4 AC-a - 4 AC + paklitaksela

Adjuvantna kemoterapija raka dojke p US Oncology Group USO 9735 studija: 1016 bol s visokim rizikom -1. 4 x. AC 1. : 2. nakon 7 g. SI 81% : 75% -2. 4 x. DC uk. prež. 87% : 82% DC nema kardiotoksičan učinak – bolji kod kardiopata uz izuzetak HER 2 pozit. bol. računajući na pozitivan učinak antraciklina na tumore s amplifikacijom topoizomeraze II

Adjuvantna kemoterapija raka dojke p Dokazana je veća učinkovitost taksana u odnosu na antracikline p ECOG 1199 studija N+bol. - SI značajno bolji kod bol. liječenih tjednim paklitakselom i 3 tjednim docetakselom - Najbolji sekvencijski protokol AC + tjednim paklitaks. - AC + trotjedni docetaksel

Adjuvantna kemoterapija raka dojke p. Adjuvantna kemoterapija značajno poboljšava preživljenje bez znakova bolesti i ukupno preživljenje svih N+ bolesnica i bol. s visokorizičnim N 0 tumorima.

Adjuvantna sustavna terapija: rani stadiji raka dojke - zaključak p CILJ: • sniziti broj povrata bolesti • poboljšati rezultate preživljenja p INDIKACIJE: • N 1 - zahvaćeni pazušni limfni čvorovi • N 0 - nezahvaćeni pazušni limfni čvorovi (srednji i visoki rizik za povrat bolesti)

Adjuvantna terapija - zaključak N 0 - NISKI RIZIK p Nihil vs. Tamoxifen N 1 i N 0 - SREDNJI I VISOKI RIZIK p p p Kemoterapija + Tamoxifen Ovarijalna ablacija Tamoxifen + Ovarijalna ablacija

Budućnost adjuvantne terapije p p Primjena u dobro definiranoj podgrupi N 0 bolesnica Sekvencijalna adjuvantna kemoterapija za N 1 bolesnice Taxani u adjuvantnom liječenju ! Sekvencijalna i produžena hormonska terapija?

Prognostički čimbenici u bolesnica s operabilnim rakom dojke p Mali N 0 i svi od navedenog p. T≤ 2 cm i GIi HER 2 – i Dob≥ 35 g. p Srednji N 0 i najmanje jedan p. T>2 cm ili G 2 -3 ili Peritum inv. ili HER 2 +++ ili Dob<35 g. i N+(1 -3) HER 2 - rizik Visoki rizik N+ (1 -3) i HER 2 +++ N+ (≥ 4) Goldhirsch A. i sur. : Intern. expert. Consensus on the primary therapy of early breast cancer. Ann Oncol 2005; 16: 1569

HT i KT ovisno o prognostičkim čimbenicima u bolesnica s operabilnim rakom dojke Rizična kateg. Odgovor na HT Nesiguran odgovor Nizak r. HT HT Srednji r. HT sama ili CT→HT (CT+HT) - CT - Visoki t. CT →HT (CT+HT) CT - CT →HT (CT+HT) Bez odgovora -

ENDOKRINO/HORMONSKO LIJEČENJE hormonsko ovisni tumori (ER+, Pg. R+) p adjuvantno liječenje p metastatski karcinom dojke p SERM-s: tamoksifen inhibitori aromataze: anastrazol, letrozol, egzamestan n progestini n SERD-s: fulvestrant n n

Načini djelovanja hormonske terapije KOČENJE STVARANJA ESTROGENA Ablacija jajnika (kirurška, kemijska, radioterapija) p Inhibitori aromataze (anastrazol, letrozol, egzamestan) p BLOKIRANJE ESTROGENIH RECEPTORA SERM-s (tamoksifen, toremifen) p SERD-s (fluvestrant) p

Način djelovanja: tamoksifen vs inhibitori aromataze Premenopauza Pre- and Postmenopauza Jajnici Testosteron Androstenedion Aromataza Estradiol Estron Postmenopauza Nadbubrežna žljezda ABLACIJA Estradiol INHIBITOR AROMATAZE TAMOXIFEN Estrogenski Receptor INHIBITOR AROMATAZE

Načini ovarijalne ablacije Jajovod Uterus Kirurgija Radioterapija Cerviks Goserelin: ‘Zoladex’ 3. 6 mg vrši kemijsku”ovarijalnu ablaciju” inhibicijom funkcije ovarija

Mehanizam djelovanja Zoladex’— “downregulacija” LHRH receptora Estrogeni Progesteroni LHRH (hipotalamus) Hipofiza Gonadotropini (FSH + LH) Ovarij

Adjuvantna terapija AI: sekvencijalna primjena, zamjena TAMOXIFEN Kirurgija ANASTROZOL 0– 5 godina ARNO/ABCSG EXEMESTAN LETROZOL 2 godine 3 godine IES (ICCG 96) 2 -3 godine 3 -2 godine 3 godine BIG 1 -98

Adjuvantna terapija IA: produžena primjena TAMOXIFEN LETROZOL PLACEBO EXEMESTAN Kirurgija Godine: 0– 5 Godine: 5– 10 MA-17 B-33 Prekid terapije Godine 0 -5 5 -7

Adjuvantna terapija: 10 vs 15 godina TAMOXIFEN LETROZOL PLACEBO KIRURGIJA MA-17 Ext Godine 0– 5 5– 10 10– 15

Adjuvantna hormonska terapija: sigurnost primjene TAMOXIFEN Koštano-mišićni sustav p agonistički učinak na kost Kardiovaskularni sustav p tromboembolizam p zaštitni učinak na lipide? n CV bolest? Ginekologija p simptomi deficita estrogena p ca endometrija INHIBITORI AROMATAZE Koštano-mišićni sustav p gubitak koštane mase p artralgija, artritis Kardiovaskularni sustav p tromboembolijski incidenti p CV bolest? Ginekologija p ginekološki i genitourinarni simptomi p ca endometrija

Metastatski karcinom dojke Neizlječiva bolest p Medijan preživljenja 2 -3 godine p 25% bolesnica živi duže od 5 godina p 40 -80% odgovor na sustavnu terapiju prve linije p

Liječenje metastatske bolesti PALIJACIJA ! p Ciljevi: n Produženje života n Produženje perioda do progresije bolesti n Poboljšanje kvalitete života n Kontrola simptoma n Spriječavanje ozbiljnih komplikacija

Čimbenici pri odabiru terapije: Dob bolesnice p Dužina slobodnog intervala p Proširenost bolesti - broj i vrsta meta sijela p Prethodna adjuvantna terapija p “Performans” – opći - status p Pridružen komorbiditet p

Sustavna terapija metastatske bolesti w Dugogodišnje preživljenje bez znakova bolesti: 2 - 5% w Produženje preživljenja: smanjenje mortaliteta za 30% godišnje

Metastatski karcinom dojke SR+ TAM+/Kastracija Inhibitori aromataze MPA SR? Koštane meta dob >50 god. Kemo +/palijativna RT SR- Visceralne meta dob < 50 godina Kemo

Kemoterapija metastatske bolesti I linija antraciklini taksani II linija taksani antraciklini III linija kapecitabin mitomicin + vinblastin “ 3 M” spojevi platine

Hormonska terapija metastatske bolesti I linija SERM-s: tamoksifen II linija INHIBITORI AROMATAZE: anastrazol, examestan, letrozol III linija gestageni: MPA, MP SERD-s: faslodex

Postmenopauza: ER+, uznapredovala bolest Prva linija tamoksifen – slijedeća linija? Tamoxifen I linija liječenja III linija liječenja Fulvestranta Inhibitor aromataze? a. Where Inhibitor aromatazeb Fulvestrant? Exemestan? c available (US April ’ 02, Brazil July ’ 03); EU estimated May 2004; bnon-steroidal aromatase inhibitor; csteroidal aromatase inhibitor; ER+, estrogen receptor-positive

Postmenopauza: ER+, uznapredovala bolest Prva linija anastrazol – slijedeća linija? I linija liječenja Anastrozol II linija liječenja Fulvestranta Exemestanb Tamoxifen Fulvestrant III linija liječenja a. Where Exemestan available (US April ’ 02, Brazil July ’ 03); ’ 03) EU estimated March 2004; aromatase inhibitor b. Steroidal

Imunoterapija metastatske bolesti HER-2: +++ trastuzumab “Herceptin” u kombinaciji s kemoterapijom

Imunoterapija metastatske bolesti HER-2: +++ Trastuzumab “Herceptin” monoklonalno antitijelo koje se vezuje na HER 2 receptor na tumorskim stanicama i sprječava rast tum. st. s prekomjernom ekspresijom HER 2 receptora.

Ciljana terapija Selektivna: ciljne stanice tumora p Manje sustavnih nuspojava p Doziranje moguće prilagoditi biološkom učinku lijeka p

Pojačana izraženost HER 2 rani događaj u razvoju raka dojke n važna uloga u malignoj transformaciji stanica i karcinogenezi n zadržava se tijekom cijele bolesti n n 15– 30% žena s invazivnim rakom dojke

Klinički značaj HER 2 pozitivnosti p Prognostički p Prediktivni

Klinički značaj HER 2 pozitivnosti p Prognostička vrijednost povezanost s agresivnijom bolesti n kraće razdoblje bez bolesti n lošiji rezultati preživljenja n Hanna W, Gelmon K. Current Oncology 2002; 9(Suppl. 1): S 2–S 17 Ross JS, et al. Oncologist 2003; 8: 307– 25

Klinički značaj HER 2 pozitivnosti p Prediktivna vrijednost KEMOTERAPIJA: ↑ osjetljivost na kemoterapiju s antraciklinima i taksanima n KEMOTERAPIJA: ↓ osjetljivost na kemoterapiju – npr CMF protokol n HORMONSKA TERAPIJA: ↓ učinkovitost tamoksifena n IMUNOTERAPIJA: izdvaja bolesnice koje će imati korist od terapije s specifičnim anti-HER 2 Hanna W, Gelmon K. Current Oncology 2002; 9(Suppl. 1): S 2–S 17 antitijelima Ross JS, et al. Oncologist 2003; 8: 307– 25 n

Primjenjivost terapije s HER 2 antitijelima HER 2 status FISH+ IHC+++ Pogodnost za terapiju FISH– IHC– BEZ KORISTI od terapije s HER 2 antitijelima

Liječenje monoklonalnim HER 2 antitijelima – trastuzumab p bolesnice s metastatskim HER 2 pozitivnim rakom dojke n učinkovitost u kombinaciji s različitim citostaticima ali i u monoterapiji n dokazan klinički učinak: p produženje razdoblja bez bolesti p produženje preživljenja

Liječenje monoklonalnim HER 2 antitijelima trastuzumab p učinkovitost u kombinaciji s citostaticima n taksani n antraciklini n kapecitabin vinorelbine n gemcitabin p aditivan i sinergistički učinak n p učinkovitost u dvojnoj i trojnoj terapiji

Liječenje monoklonalnim HER 2 antitijelima p SADAŠNJOST: liječenje žena s HER 2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke p BUDUĆNOST: klinička istraživanja će odrediti daljnje terapijske mogućnosti u liječenju žena s HER 2 pozitivnim rakom dojke (rani stadiji!)

Radioterapija u liječenju karcinoma dojke SVI STADIJI BOLESTI: p Neinvazivni karcinom (DCIS) p Rani stadiji invazivnog karcinoma p Lokalno uznapredovala bolest p Metastatska bolest

Radioterapija adjuvantno liječenje: nakon kirurškog zahvata p palijativno liječenje p

Adjuvantna radioterapija p Snižava pojavnost loko-regionalnog obnavljanja bolesti: 30 -40% p Smanjuje ukupni mortalitet: 4 - 17%

Liječenje bolesnica s rakom dojke danas. . . p temeljem klasične dijagnostike (npr. kliničko-radiološka, histološka) p nespecifična citostatska terapija p ciljana terapija za metastatsku bolest

. . . i sutra p molekularna dijagnostika (npr. genetski profil) p ciljana terapija citostatici poboljšane specifičnosti ciljani lijekovi na molekularnoj razini znanje o “idealnom početku” liječenja

Izazovi i ciljevi liječenja bolesnica s rakom dojke p poboljšati preživljenje p poboljšati kvalitetu života p standardizirana, ujednačena dijagnostika p omogućiti ciljano, individualizirano liječenje

Poznavanje biologije tumora individualizirano liječenje PH tip tumora Genotip tumora Radioterapija Hormonska terapija Liječenje Kemoterapija Molekularni fenotip Imunoterapija anti HER-2: trastuzumab Stadij bolesti

Liječenje raka dojke: stvaranje protokola p Timsko odlučivanje p Multidisciplinarni pristup p Primjerenost lokalnim financijskim i organizacijskim mogućnostima