Andrzej Czernikiewicz LEKI PRZECIWDEPRESYJNE NORMOTYMICZNE ANKSJOLITYCZNE CO NALEY

Andrzej Czernikiewicz LEKI PRZECIWDEPRESYJNE, NORMOTYMICZNE, ANKSJOLITYCZNE

CO NALEŻY WIEDZIEĆ O LEKACH PRZECIWDEPRESYJNYCH?

Czy leczyć depresję? Tak, bo: • Jest najczęstszą chorobą przewlekłą - 50 mln ludzi chorych na świecie. • W 2020 r. będzie najczęstszą przyczyną przedwczesnych zgonów. • Efektywność terapii antydepresyjnej jest najlepsza z wszystkich przewlekłych zaburzeń psychicznych. • Roczne koszty terapii depresji to w USA około 44 mld $ rocznie - „przemysł antydepresyjny”. Wg Moranta- 1997 3

20… lat temu

Idealny LPD l l l l Skuteczny we wszystkich klinicznych typach depresji Skuteczny w terapii depresji na podłożu organicznym Efektywny we wszystkich grupach wiekowych O szybkim początku działania Bez objawów ubocznych Skuteczny u większości chorych Ułatwiający współpracę 5

Wybór leku przeciwdepresyjnego jest empiryczny i zwykle opiera się na: l Poprzedniej odpowiedzi chorego na LPD l Stanie klinicznym chorego (psychicznym i somatycznym) l Spodziewanym profilu objawów ubocznych LPD l Ryzyku interakcji z innymi lekami l Cenie leku 6

JAKI POWINIEN BYĆ LEK ANTYDEPRESYJNY � Bezpieczny � O niskim profilu objawów ubocznych � Skuteczny � Koszty raczej niskie � I inne 7

LPD - skuteczność l LPD są skuteczne u 65 -75% pacjentów z depresją l Właściwą ocenę skuteczności LPD można dokonać po 4 -6 tygodniach podawania leku we właściwej dawce 8

KORELACJA POPRAWY PO LPD LUB PLACEBO A POCZĄTKOWE NASILENIE DEPRESJI HDRS 9

PIĘĆ PRZYKAZAŃ PROMUJĄCYCH PRZYJMOWANIE LEKÓW ANTYDEPRESYJNYCH � � � Leki antydepresyjne nie uzależniają Jeśli leki są zapisane do codziennego przyjmowania należy je przyjmować 7 dni w tygodniu Zauważenie poprawy może zająć nawet pierwsze 4 tygodnie leczenia Nie przerywaj leczenia, zanim nie skonsultujesz tego ze swoim terapeutą, nawet jeżeli od kilku dni/tygodni czujesz się już całkiem dobrze Niewielkie objawy uboczne występują przy większości leków, ale trwają zwykle krótko. Jeśli uważasz, że trwają zbyt długo, lub nie są „niewielkie” zapytaj się o to swojego terapeuty.

JAK DŁUGO LECZYĆ DEPRESJĘ � � Wszyscy pacjenci z remisją po epizodzie depresyjnym co najmniej 6 miesięcy* Co najmniej 2 lata, gdy**: � � � Przewlekły epizod (> 2 lata) Ciężki epizod (z aktywnością suicydialną; z cechami psychotycznymi) Lekooporni Częste epizody (dwa epizody w ciągu ostatnich dwu lat) Zaburzenie depresyjne nawracające (co najmniej 3 epizody w ciągu życia) Wiek podeszły (po 65 r. ż. )

INNE EBP ZASADY TERAPII DEPRESJI � � � Dawka LAD w fazie podtrzymującej powinna być taka sama jak w fazie ostrej** Przy odstawianiu LAD dawka powinna być zmniejszana stopniowo celem uniknięcia objawów z dyskontynuacji*** Wiedza psychoedukacyjna, szczególnie o zwiastunach nawrotu powinna być monitorowana co 3 miesiące*** CBT może być użyteczna w zapobieganiu nawrotom** Współistniejące zaburzenia somatyczne i psychiczne powinny być leczone w fazie podtrzymującej LAD***

NA 5 HT UWAGA NAPĘD ŁAKNIENIE DA NASTRÓJ SEN ANHEDONIA OBSESJE LĘK NEGATYWNE MYŚLI

PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH ZE WZGLĘDU NA PRZYJĘTY MECHANIZM DZIAŁANIA PRESKORN-1999 � ü Nieselektywni � Selektywni antagoniści wychwytu antagoniści zwrotnego i receptorów wychwytu zwrotnego NA i 5 -HT (MRNr. As): NA (NSRISs): amitryptylina, imipramina, amoksapina, klomipramina, ü desimipramina, doksepina, trimipramina maprotylina, nortryptylina, protryptylina 14

TLPD Stahl - 2000 NRI M-ACh SRI TLPD 15

TLPD ZALETY I WADY � � Skuteczne Znane od lat Nieliczne interakcje z lekami AP Tanie � � � Kardiotoksyczne Liczne przeciwwskazania Ryzyko zatrucia Objawy uboczne – działanie na receptor muskarynowy Możliwość złej współpracy 16

PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH ZE WZGLĘDU NA PRZYJĘTY MECHANIZM DZIAŁANIA PRESKORN-1999 � Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs; SI-5 -HT): Ø Citalopram, Escitalopram Ø Sertralina Ø Paroksetyna Ø Fluwoksamina Ø Fluoksetyna 17

SSRI’s - wspólne cechy Szeroki indeks terapeutyczny l minimalny efekt cholinolityczny i antyhistaminowy l minimalny wpływ na układ krążenia l nie obniżają progu drgawkowego l l l Niewielkie ryzyko zmiany fazy dobra tolerancja dobra współpraca małe ryzyko teratogenności możliwy negatywny wpływ na funkcje psychoseksualne 18

SSRI - OBJAWY UBOCZNE l DYSFUNKCJE SEKSUALNE: WSZYSTKIE SSRI Z WYJĄTKIEM FLUWOKSAMINY l HIPONATREMIA: WSZYSTKIE SSRI l ZNACZĄCE INTERAKCJE NA POZIOMIE CYP 450 19

OBJAWY UBOCZNE PO SSRI WYSTĘPUJĄCE U >10% LECZONYCH HARVEY & PRESKORN 1996 11 -15% 16 -20% 2125% 26 -30% citalopram fluoksetyna Nudności, niepokój fluwoksamina zaparcia paroksetyna zmęczenie Senność, nudności sertalina nudności senność nudności 20

FLUOKSETYNA STAHL - 2000 5 -HT 2 c SRI NRI SSRI CYP 3 A 3, 4 CYP 2 D 6 21

CITALOPRAM STAHL - 2000 SRI CITALOPRAM 22

PRAKTYCZNA WSKAZÓWKA Jeśli nie brać pod uwagę bezpośredniej ceny leku, lekami przeciwdepresyjnymi pierwszego wyboru w terapii depresji niepsychotycznej są SSRI, ze względu na bezpieczeństwo ich stosowania i profil objawów ubocznych Bazire-1999 � 23

Inhibitory monoaminooxydazy (IMAO) Nieselektywne: phenelzyna, trancylpromina l Selektywne: selegilina l l Selektywne, odwracalne inhibitory MAO A (RIMA): moklobemid 24

Mechanizm działania IMAO depresja RIMA MAO-A 5 -HT DA MAO-B NA selegilina Choroba Parkinsona 25

RIMA ZALETY WADY l l l Skuteczne przy terapii depresji atypowej Mała liczba interakcji Bezpieczne w terapii osób w wieku podeszłym Brak dysfunkcji seksualnych Lek z wyboru w terapii fobii socjalnej l Mniej skuteczne w terapii depresji typowej Dawkowanie – 300 -600 mg/p. d. /BID 26

WENLAFAKSYNA � SNRI � Wysoka skuteczność antydepresyjna � Forma ER � Dawkowanie – 75 -225 mg p. d. 27

TIANEPTYNA ZALETY WADY Znaczący efekt przeciwlękowy l Brak niebezpiecznych interakcji l Dobrze tolerowana przez osoby w wieku podeszłym l Skuteczna w terapii depresji alkoholowej l l l Mniejsza efektywność przeciwdepresyjna w porównaniu z TLPD i SSRI Dawkowanie – 2 -3 x 12. 5 mg 28

Inne LPD l l l Inhibitory wychwytu zwrotnego NA i serotoniny: wenlafaksyna, milnacipram Inhibitory wychwytu zwrotnego katecholamin: bupropion Alfa-2 antagoniści (NASSA): mirtazapina Antagoniści receptorów 5 -HT-2 A i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: trazodon, nefazodon Agoniści wychwytu zwrotnego serotoniny: tianeptyna Antagoniści receptorów MT-1, MT-2: agomelatyna 29

prawdopodobieństwo Cipriani A. i in, Lancet 2009 0. 6 skuteczność tolerancja 0. 4 0. 2 0 0. 6 pozycja paroksetyna pozycja sertralina pozycja citalopram pozycja escitalopram pozycja fluoksetyna pozycja fluwoksamina pozycja milnacipran pozycja wenlafaksyna 0. 4 0. 2 0 0. 6 0. 4 0. 2 0 0 2 4 6 8 10 12 0 pozycja reboksetyna Metaanaliza skuteczności i tolerancji 12 LPD 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 pozycja bupropion pozycja mirtazapina pozycja duloksetyna mirtazapina

KLASYFIKACJA MEDALOWA ESCITALOPRAM 1 1 - MIRTAZAPINA 1 - - SERTRALINA - 1 - WENLAFAKSYNA - - 1 BUPROPION - - 1

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI TERAPIA REKOMENDACJE POZIOM REFERENCYJNY I-RZUTU SSRI (escytalopram*), SNRI**, agomelatyna, mirtazapina, bupropion 1

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI ATYPOWEJ TERAPIA REKOMENDACJE POZIOM REFERENCYJNY I-RZUTU fluoksetyna, sertralina, moklobemid 2

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI Z CECHAMI MELANCHOLII TERAPIA REKOMENDACJE POZIOM REFERENCYJNY I-RZUTU mirtazapina, paroksetyna, wenlafaksyna 1

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI Z CECHAMI PSYCHOTYCZNYMI TERAPIA REKOMENDACJE I-RZUTU ELD 1 olanzapina lub risperidon 2 + SSRI lub SNRI POZIOM REFERENCYJNY

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI Z SEZONOWYMI TERAPIA REKOMENDACJE POZIOM REFERENCYJNY I-RZUTU terapia światłem, fluoksetyna, bupropion SR* 1

OPCJE WYBORU LAD W TERAPII EPIZODU DEPRESJI Z CECHAMI LĘKOWYMI TERAPIA REKOMENDACJE POZIOM REFERENCYJNY I-RZUTU escytalopram, citalopram, mirtazapina moklobemid sertralina paroksetyna, wenlafaksyna agomelatyna 1

WSPÓŁCZYNNIK REMISJI ROŚNIE, ALE GŁÓWNIE W 1 LUB DRUGIM ETAPIE TERAPII 67% 4. 63% 3. 2. 57% 1. 0% 33% 10% 20%Skumulowany współczynnik remisji 30% 40% 50% 60% 70% 80%

STANDARDY TERAPII ZABURZENIA AFEKTYWNEGO DWUBIEGUNOWEGO

Jaki powinien być „lek normotymiczny”? [Schatzberg-2001] n n n Efekt antymaniakalny Efekt antydepresyjny Możliwość zapobiegania epizodom: maniakalnym, depresyjnym Niewielkie ryzyko „szybkiej zmiany fazy” Terapia objawów rezydualnych n n Brak ryzyka precypitacji epizodu manii Brak ryzyka precypitacji depresji n n n Łatwość stosowania „przyjazne” monitorowanie Niewielkie objawy uboczne Poprawa współpracy Zalety farmakoekonomiczne 40

Ryzyko samobójstwa po przerwaniu kuracji litem [Mueller i Oerlinghausen i in. -1992] Kuracja litem Przerwanie kuracji litem risk ratio p< Zachowania suicydialne 9, 3% 85, 7% 9, 3 p<0, 01 Samobójstwa 1, 8% 35, 7% 19, 3 p<0, 01 41

Objawy uboczne po lekach o możliwym działaniu normotymicznym [Schatzberg-2001; Taylor i Patton-2002] n LIT wagi, drżenia, objawy ze strony układu pokarmowego, funkcji tarczycy, dysfunkcje poznawcze n WALPROINIANY wagi, zaburzenia wątrobowe KARBAMAZEPINA WBC, RBC; zmiany skórne, nudności KLOZAPINA wagi, AIHG, sedacja, agranulocytoza, n OLANZAPINA wagi, AIHG, sedacja n n ślinotok 42

WŁAŚCIWE DAWKI I STĘŻENIA Terapia manii dawki Leczenie Podtrzymujące dawki Lek Początkowa Niska docelowa Wysoka docelowa CBZ (mg) 400+-100 600+-200 1400+-400 6, 1+-2, 6 12, 6+-4, 2 750+-375 2750+-1000 58, 9+-14, 9 120+-16, 6 900+-300 2100+-600 0, 7+-0, 1 1, 2+-0, 1 CBZ (g/m. L) VAL (mg) 750+-375 VAL (g/m. L) Lit (mg) Lit(m. Eq/L) 900+-300 Niska Wysoka 5, 7+-1, 5 10, 8+-2, 2 56, 6+-12 109+-17 0, 6+-0, 1 1, 1+-0, 1 43

Dwie klasy normotymików – klasa A n n Stabilizują nastrój podwyższony (ABOVE) Redukują manię, zapobiegają manii, nie powodują depresji q q q Lit Walproiniany Karbamazepina Olanzapina Risperidon Kwetiapina 44

TIMA – ALGORYTM TERAPII EPIZODU MANII W PRZEBIEGU CHAD(ETAPY 1– 2) etap 1: monoterapia 1 A węglan litu, walproinian, ALAP z wyjątkiem olanzapiny i klozapiny 1 B: Olanzapina lub CBZ† Próba innej monoterapii Częściowa odpowiedź Odpowiedź : kontynuacja terapii etap 2: skojarzenie 2 leków węglan litu, walproinian, ALAP (ale nie 2 ALAP, nie klozapina i arypiprazol) częściowa odpowiedź lub brak odpowiedzi: przejście do kolejnego etapu Suppes T, i in. J Clin Psychiatry. 2005; 66: 870 -886. odpowiedź: kontynuacja terapii

Dwie klasy normotymików – klasa B n n Stabilizują obniżony nastrój (BELOW) Redukują depresję, zapobiegają depresji, nie powodują manii q q Lamotrygina Lit Olanzapina Kwetiapina 46

TIMA – ALGORYTM TERAPII DEPRESJI W PRZEBIEGU CHAD(ETAPY 1– 3) Normotymik Terapia Litem (kontynuacja) Poziom litu ≥ 0. 8 m. Eq/L etap 1 Bez normotymiku, wywiad z ciężkimi epizodami manii Bez normotymiku, bez wywiadu z ciężkimi epizodami manii Normotymik + LTG częściowa odpowied lub brak odpowiedzi etap 2 OFC or QTP częściowa odpowied lub brak odpowiedzi etap 3 Skojarzenie Li, LTG, QTP, lub OFC Suppes T, i in. J Clin Psychiatry. 2005; 66: 870 -886. odpowiedź: kontynuacja terapii

Co obok leków w terapii Ch. AD? [Montgomery i Cassano-2000] Wspólna z pacjentem i jego bliskimi decyzja terapeutyczna n Psychoedukacja n Zapewnienie wsparcia rodziny n Rozpoznawanie zwiastunów nawrotu n Wiara w możliwość leczenia n Nauka życia z chorobą n 48

Colom i wsp. 2000 WSPÓŁPRACA PACJENTÓW EUTYMICZNYCH

Czernikiewicz 2004 3 PRZYCZYNY NIEPOWODZEŃ W TERAPII CHAD – 3 PROBLEMY, O KTÓRYCH NALEŻY PAMIĘTAĆ PRZY PSYCHOEDUKACJI CHAD � (a) zaburzenie dwubiegunowe jest przewlekłą chorobą, z licznymi nawrotami, o bardzo zróżnicowanym przebiegu; � (b) zły wgląd w przebiegu CHAD, utrudnia wykrycie nawrotu; � (c) nawet niewielkie zmiany nastroju mogą być zwiastunem nawrotu

Miklovitz i in. 2003 ZASADNICZE CELE PSYCHOEDUKACJI W CHAD TO: � Zapobieganie nawrotom psychozy i redukcja objawów choroby w okresie pomiędzy jej zaostrzeniami poprzez poprawę mechanizmów radzenia sobie ze stresem; � Zachęcanie do systematycznego leczenia poprzez edukację o chorobie i dostarczanie wsparcia

Frank-2002 IPRST �Sen jako marker nastroju �Strukturalizacja codziennych czynności �Psychoterapia interpersonalna

FFT � � � FFT obejmuje rodziny chorych na CHAD po przebyciu ostatniego epizodu tej choroby. Cykl terapii FFT trwa ok. 9 miesięcy i składa się z 21 jednogodzinnych sesji terapii psychosocjalnej (pierwszych 12 z nich to cesje co tydzień, kolejne to 6 sesji co 2 tygodnie, wreszcie ostatnie 3 z nich odbywają się raz w miesiącu). FFT obejmuje pacjentów i wszystkich dostępnych członków chorego – małżonków, rodziców, rodzeństwo.

BDZ, „BENZOS”

Czym są benzodiazepiny? Są to leki przeciwlękowe, wprowadzone w latach 60 ch XX wieku Mechanizm ich działania związany jest z ich wpływem na układ GABA-ergiczny w układzie limbicznym Mają działanie przeciwlękowe, nasenne, przeciwdrgawkowe, miorelaksacyjne Charakteryzują się minimalną toksycznością Wszystkie powodują wzrost tolerancji i objawy uzależnienia 55

Jak zmniejszyć ryzyko uzależnienia od leku z grupy benzodiazepin? Ø Po pierwsze należy pamiętać, że stosowanie tych leków w depresji jest tylko wspomagające do stosowanych leków podstawowych – środków przeciwdepresyjnych, i musi być ograniczone w czasie. Należy wybierać te benzodiazepiny, które dzięki długiemu czasowi półtrwania można stosować raz dziennie, najlepiej jedna kapsułka czy tabletka dziennie. Taka charakterystyka farmakokinetyczna ułatwia dawkowanie, ale przede wszystkimi nie powoduje szybkiego wzrostu tolerancji, co z kolei ułatwia odstawienie leku i zmniejsza ryzyko uzależnienia. 56

Co robić w sytuacji kiedy okazuje się, iż pacjent jest już uzależniony od benzodiazepiny? Pacjenci z wysoką tolerancją (przyjmujący od dawna wysokie dawki leku), z powodu zagrożenia napadami drgawkowymi powinni być detoksykowani w warunkach szpitalnych. Nagłe odstawienie benzodiazepin stwarza poważne ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych (padaczkowych), a nawet zagrożenie dla życia. 57

Jak długo stosować benzodiazepiny w terapii lęku? Ø Nawet stosowanie długo działających benzdiazepin musi być ograniczone w czasie. Nie ma przyczyn racjonalnych w odniesieniu do benzodiazepin, szczególnie tych krótko działających, do dłuższego, niż 8 tygodni stosowania tych leków. 58

Dlaczego pacjenci nadużywają BDA? 59

Od których benzodiazepin najłatwiej się uzależnić? Ø Od tych, które mają krótki okres działania, a więc największe ryzyko uzależnienia stwarzają (podaję nazwy leków dostępnych w polskich aptekach): Ø Clonazepam Ø Lorafen Ø Rudotel Ø Estazolam Ø Należy jednak pamiętać, że nie ma leku z tej grupy, od którego po pewnym czasie nie wystąpi uzależnienie. 60

DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA ZESPOŁU LĘKU PANICZNEGO � � � W większości przypadków pacjenci z zespołem lęku panicznego wymagają leczenia skojarzonego: psycho- i farmakokterapii. Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe (imipramina i klomipramina), oraz SSRI (zwłaszcza paroksetyna i citalopram) są efektywne w terapii zespołu lęku panicznego – wybór leku powinien opiera się na profilu jego objawów ubocznych. Benzodiazepiny są skuteczne, ale wiążą się z bardzo wysokim ryzykiem uzależnienia i winny być stosowane tylko na początku terapii wraz z SSRI lub TLPD. 61

DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA ZABURZENIA OBSESYJNO-KOMPULSYJNEGO (OCD). � � W większości przypadków pacjenci z OCD wymagają leczenia skojarzonego: farmakoterapii i terapii kognitywnobehawioralnej. Skuteczne w terapii OCD są tylko leki o działaniu serotoninergicznym, a więc SSRI, klomipramina i wenlafaksyna. Pacjenci z OCD wymagają długotrwałej terapii wysokimi dawkami leków antydepresynych o działaniu serotoninergicznych. Techniki augmentacyjne w terapii lekami serotoninergicznymi OCD mają ograniczoną skuteczność. 62

DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA ZESPOŁU LĘKU UOGÓLNIONEGO � � W większości przypadków pacjenci z zespołem lęku uogólnionego wymagają przewlekłego stosowania leków antydepresyjnych – nie tylko ze względu na ich anksjolityczne działanie, ale również dlatego, że u ok. połowy osób z zespołem lęku uogólnionego występuje w jego przebiegu depresja. . Ze względu na mechanizm deficytu serotoninowego w patomechanizmie zespołu lęku uogólnionego za leki pierwszego rzutu w terapii tego zaburzenia uważa się dwa leki z grupy SSRI: paroksetynę i citalopram, a także wenlafaksynę, lek o działaniu sertonino- i noradrenergicznym. 63

DO ZAPAMIĘTANIA – FARMAKOTERAPIA FOBII SOCJALNEJ (ZESPOŁU LĘKU SPOŁECZNEGO) Skuteczne w terapii fobii socjalnej są różne leki, natomiast za leki pierwszego rzutu uważa się leki z grupy SSRI, szczególnie paroksetynę, oraz lek z grupy RIMA – moklobemid. � Dwie inne grupy leków, o wysokiej efektywności terapii fobii socjalnej, niosą ze sobą znaczące ryzyko poważnych objawów ubocznych (klasyczne IMAO) lub uzależnienia (benzodiazepiny). � Pacjenci z fobią socjalną wymagają przewlekłej terapii – powinna ona trwać przez co najmniej 12 miesięcy. � 64