Kontrowersje wok leczenia nadczynnoci przytarczyc Andrzej Oko V

Kontrowersje wokół leczenia nadczynności przytarczyc Andrzej Oko V KONGRES TOP NEPHROLOGICAL TRENDS Poznań 10 – 11. 10. 2014

Postacie nadczynności przytarczyc NP Definicja i profil biochemiczny Przyczyna (przyczyny) Pierwotna Niecałkowicie regulowana nadprodukcja PTH skutkująca hiperkalcemią • Podwyższony poziom PTH • Podwyższone stężenie wapnia (Ca) Gruczolak(i) Wtórna Nadprodukcja PTH na skutek przewlekłego działania nieprawidłowego bodźca • Podwyższony poziom PTH • Stężenie Ca niskie lub w granicach normy PCh. N (częsta u pacjentów poddawanych dializoterapii) Trzeciorzędowa (autonomiczna/ przetrwała) Półautonomiczne nadmierne wydzielanie PTH po długotrwałej wtórnej NP skutkujące hiperkalcemią • Podwyższony poziom PTH • Podwyższone stężenie wapnia • Stężenie fosforu (P) może być obniżone Długotrwała PCh. N (często po przeszczepieniu nerki) Fraser WD. Lancet 2009; 374: 145– 58; Jamal SA, Miller PD. J Clin Densitom 2013; 16: 64– 8. PTH, parathormon.

Postacie nadczynności przytarczyc NP Definicja i profil biochemiczny Przyczyna (przyczyny) Pierwotna Niecałkowicie regulowana nadprodukcja PTH skutkująca hiperkalcemią • Podwyższony poziom PTH • Podwyższone stężenie wapnia (Ca) Gruczolak(i) Wtórna Nadprodukcja PTH na skutek przewlekłego działania nieprawidłowego bodźca • Podwyższony poziom PTH • Stężenie Ca niskie lub w granicach normy PCh. N (częsta u pacjentów poddawanych dializoterapii) Trzeciorzędowa (autonomiczna/ przetrwała) Półautonomiczne nadmierne wydzielanie PTH po długotrwałej wtórnej NP skutkujące hiperkalcemią • Podwyższony poziom PTH • Podwyższone stężenie wapnia • Stężenie fosforu (P) może być obniżone Długotrwała PCh. N (często po przeszczepieniu nerki) Fraser WD. Lancet 2009; 374: 145– 58; Jamal SA, Miller PD. J Clin Densitom 2013; 16: 64– 8. PTH, parathormon.

U chorych na PCh. N często występuje zwapnienie zarówno wewnętrznej, jak i środkowej błony tętnic Błona wewnętrzna Błona środkowa Konsekwencje Nagłe zamknięcie (okluzja) Sztywność ściany naczyń (nieokluzyjna) Występowanie Uogólniona choroba układu sercowonaczyniowego PCh. N, cukrzyca, starzenie się (stwardnienie tętnic typu Mönckeberga) Czynniki Lipidy, makrofagi, komórki mięśniówki gładkiej ściany naczyń, stan zapalny Elastyna, komórki mięśniówki gładkiej ściany naczyń PCh. N: przewlekła choroba nerek Proudfoot D. Herz. 2001; 26: 245 -251. Giachelli CM. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2959 -2964. London GM i wsp. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 1731 -1740.

EVOLVE™ (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower Cardio. Vascular Events) Projekt badania i wyniki dla pierwszorzędowych punktów końcowych

Projekt badania EVOLVE Faza badań przesiewowych maksymalnie 30 dni Faza dostosowania dawki Faza (wizyty co 2 tyg. ) Faza obserwacji (wizyty co 8 tyg. ) Placebo + leczenie standardowe (n = 1900) Populacja badania Badanie zależne od wystąpienia zdarzeń, kończące się w momencie, gdy u 1882 uczestników wystąpi pierwszorzędowe zdarzenie złożone. • Pacjenci leczeni hemodializą • i. PTH 300 pg/ml • Ca 8, 4 mg/dl • Ca x P 45 mg 2/dl 2 Cynakalcet + leczenie standardowe (n = 1900) Dzień 1. Tydzień 20. Tydzień 52. Rekrutacja = ~1, 5 roku Wszyscy pacjenci, zależnie od decyzji lekarza, mogli otrzymywać w razie potrzeby sterole witaminy D oraz leki wiążące fosforany. Okres obserwacji = ~2, 5 roku Pierwszorzędowy punkt końcowy: Czas do wystąpienia złożonego zdarzenia obejmującego: umieralność, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca, zdarzenie dotyczące krążenia obwodowego. Drugorzędowy punkt końcowy: umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu, kliniczne złamanie kości, paratyroidektomia, elementy złożonego punktu końcowego. Na podstawie: Chertow GM, i wsp. Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2: 898– 905.

Nie osiągnięto pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego* (ITT): nieistotne (7%) zmniejszenie ryzyka zgonu lub zdarzeń sercowonaczyniowych Wykres estymaty Kaplana-Meiera czasu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon, zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolność serca lub zdarzenie dotyczące krążenia obwodowego) w badaniu EVOLVE Placebo Cynakalcet Odsetek bez zdarzeń 1, 0 0, 9 0, 8 0, 7 0, 6 0, 5 Hazard względny, 0, 93 (95% CI: 0, 85; 1, 02) Logarytmiczny test rang, p = 0, 11 0, 4 0, 0 0 4 8 12 16 20 1804 1842 1693 1739 28 32 36 40 44 48 52 56 60 996 1051 940 989 650 679 404 399 114 113 Czas (miesiące) Zagrożeni uczestnicy: 1935 1948 24 1579 1638 1476 1556 1384 1472 1312 1384 1224 1303 1160 1230 1109 1053 1177 1115 * Czas do wystąpienia złożonego zdarzenia obejmującego: umieralność, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca, zdarzenie dotyczące krążenia obwodowego. Chertow GM, i wsp. N Engl J Med. 2012; 367: 2482– 94.

Nieskorygowane i skorygowane analizy ITT danych z badania EVOLVE Model Ryzyko względne 95% CI Wartość p Bez korekty 0, 93 od 0, 85 do 1, 02 0, 11* Korekta z uwzględnieniem wieku 0, 88 od 0, 81 do 0, 97 0, 007# Wiele zmiennych (najlepsze dopasowanie) 0, 88 od 0, 79 do 0, 97 0, 008# Korekta z uwzględnieniem wielu zmiennych (wszystkie uwzględnione) 0, 88 od 0, 80 do 0, 98 0, 02# * W nieskorygowanej analizie ITT nie osiągnięto pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. # Nie można stwierdzić formalnej istotności statystycznej; podane wartości p należy uważać za nominalne. ** Zaplanowana korekta maksymalnie 40 cech, w tym wieku (lata) w momencie randomizacji, wskaźnika masy ciała (BMI, kg/m 2), przebytych chorób układu sercowo-naczyniowego. Chertow GM, i wsp. N Engl J Med. 2012; 367: 2482– 94.

Wnioski • W badaniu EVOLVE nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego na podstawie nieskorygowanej analizy zgodnej z zamiarem leczenia (ITT), jednak wykazano statystycznie nieistotne (7%) zmniejszenie ryzyka zgonu lub zdarzeń sercowonaczyniowych w przypadku podawania cynakalcetu pacjentom leczonym z powodu wtórnej nadczynności przytarczyc. • Analizy ITT skorygowane względem charakterystyki wyjściowej sugerują, że leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc z użyciem cynakalcetu może skutkować nominalnie istotnym zmniejszeniem ryzyka zgonu lub zdarzeń sercowo-naczyniowych*. * Nie można stwierdzić formalnej istotności statystycznej, ponieważ nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego.

Wpływ cynakalcetu na występowanie złamań u pacjentów poddawanych hemodializom: badanie EVOLVE Tilman B. Drüeke, w imieniu badaczy badania EVOLVE Inserm Unit 1088, UFR Médecine/Pharmacie, UPJV, Amiens, Francja Prezentacja ustna podczas zjazdu ERA-EDTA 2014, który odbył się w dniach od 31 maja do 3 czerwca w Amsterdamie w Holandii Abstrakt (MO 047) zaprezentowany podczas zjazdu ERA-EDTA 2014, który odbył się w dniach od 31 maja do 3 czerwca w Amsterdamie w Holandii

Ocena i miejsca występowania złamań • Uwzględniono przypadki złamań zgłoszone przez ośrodki badawcze. • Ocenie podlegały wszystkie punkty końcowe. • Nie wykonywano rutynowego obrazowania radiologicznego. • Z powyższego powodu uwzględniono jedynie złamania kliniczne. • Główne miejsca występowania złamań: przeważnie w obrębie kości korowej poza stawem biodrowym. • Złamania w obrębie kręgów: tylko u 1% całkowitej populacji badania. Drüeke T. ; prezentacja ustna podczas zjazdu ERA-EDTA 2014, który odbył się w dniach od 31 maja do 3 czerwca w Amsterdamie w Holandii Drüeke T i wsp. ERA-EDTA 2014, 31 maja– 3 czerwca, Amsterdam/Holandia; Abstrakt MO 047

Łączna częstość występowania złamań według wieku i metody leczenia (analiza ITT) 0, 20 0, 18 0, 16 0, 14 0, 12 0, 10 0, 08 0, 06 0, 04 0, 02 0, 00 Pacjenci w wieku < 65 lat Hazard względny: 0, 95 [95% CI: 0, 77– 1, 18], p = 0, 66) Łączna częstość występowania 0 0, 20 0, 18 0, 16 0, 14 0, 12 0, 10 0, 08 0, 06 0, 04 0, 02 0, 00 Cynakalcet Placebo 10 20 30 Miesiące badania 40 50 60 Pacjenci w wieku ≥ 65 lat Hazard względny: 0, 84 [95% CI: 0, 61– 1, 15], p = 0, 28) Miesiące badania 0 10 20 30 40 Drüeke T. ; prezentacja ustna podczas zjazdu ERA-EDTA 2014, który odbył się w dniach od 31 maja do 3 czerwca w Amsterdamie w Holandii Drüeke T i wsp. ERA-EDTA 2014, 31 maja– 3 czerwca, Amsterdam/Holandia; Abstrakt MO 047 50 60

Częstość występowania złamań klinicznych według miejsca złamania, wieku i grupy terapeutycznej Częstość występowania złamań wśród 100 pacjentów na rok 12 p = 0, 007 Cinacalcet 8. 6 10 8 6. 0 4. 9 6 3. 8 4 1. 9 2 1. 8 1. 7 1. 1 0. 5 0. 6 0 Wszystkie miejsca Miejsca w obrębie kości korowej poza stawem biodrowym Pacjenci w wieku < 65 lat Staw biodrowy Wszystkie miejsca Miejsca w obrębie kości korowej poza stawem biodrowym Pacjenci w wieku ≥ 65 lat Drüeke T. ; prezentacja ustna podczas zjazdu ERA-EDTA 2014, który odbył się w dniach od 31 maja do 3 czerwca w Amsterdamie w Holandii Drüeke T i wsp. ERA-EDTA 2014, 31 maja– 3 czerwca, Amsterdam/Holandia; Abstrakt MO 047 Staw biodrowy

Postacie nadczynności przytarczyc NP Definicja i profil biochemiczny Przyczyna (przyczyny) Pierwotna Niecałkowicie regulowana nadprodukcja PTH skutkująca hiperkalcemią • Podwyższony poziom PTH • Podwyższone stężenie wapnia (Ca) Gruczolak(i) Wtórna Nadprodukcja PTH na skutek przewlekłego działania nieprawidłowego bodźca • Podwyższony poziom PTH • Stężenie Ca niskie lub w granicach normy PCh. N (częsta u pacjentów poddawanych dializoterapii) Trzeciorzędowa (autonomiczna/ przetrwała) Półautonomiczne nadmierne wydzielanie PTH po długotrwałej wtórnej NP skutkujące hiperkalcemią • Podwyższony poziom PTH • Podwyższone stężenie wapnia • Stężenie fosforu (P) może być obniżone Długotrwała PCh. N (często po przeszczepieniu nerki) Fraser WD. Lancet 2009; 374: 145– 58; Jamal SA, Miller PD. J Clin Densitom 2013; 16: 64– 8. PTH, parathormon.

Skuteczność leczenia cynakalcetem w pierwotnej nadczynności przytarczyc i raku przytarczyc

Mimpara® jest jedynym kalcymimetykiem wskazanym w leczeniu pierwotnej nadczynności przytarczyc i raka przytarczyc • “Mimpara® jest wskazana do stosowania w celu redukcji hiperkalcemii u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc (PNP), u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane. ” • “Mimpara® jest wskazana do stosowania w celu redukcji hiperkalcemii u pacjentów z rakiem przytarczyc. ” Mimpara® Ch. PL 2010

Uzgodnione wytyczne wykonywania resekcji przytarczyc* Parametr Wytyczne 2002 Wytyczne 2008 Stężenie wapnia w surowicy powyżej górnej granicy normy† 1, 0 mg/dl (0, 25 mmol/l) Dobowa zbiórka moczu na wapń > 400 mg/dobę (10 mmol/dobę) Nie uwzględniono Klirens kreatyniny Redukcja o 30% Redukcja do < 60 ml/min Gęstość mineralna kości T-score < -2, 5 w dowolnej lokalizacji i/lub wcześniejsze złamanie Wiek (lata) < 50 Resekcja przytarczyc jest zalecana u pacjentów spełniających przynajmniej jedno z powyższych kryteriów. †Granice normy dla stężenia wapnia w surowicy: 8, 4– 10, 3 mg/dl ( 2, 1– 2, 6 mmol/l) * Bilezikian JP i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 335 -339.

Program kliniczny leku Mimpara® w pierwotnej nadczynności przytarczyc Program badań II fazy Badania kliniczne z placebo Badanie ustalające dawkę w PNP (980125) 50 do 100 mg/dobę (n = 40) 1 -roczne badanie z korekcją dawki w PNP (990120)3 2 x 30 - 50 mg/dobę (n = 78) 21 dni 2 x 30 - 50 mg/dobę (n = 22) Badanie w PNP z dawkowaniem 2 razy/dobę (990160) 2 x 65 mg/dobę (n = 10) 1. Silverberg SJ i wsp. J Clin Endocrin Metab. 2007; 92: 3803 -3808. 2. Marcocci C i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 2766 -2772. 3. Peacock M i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 135 -141. 4. Peacock M i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4860 -7 Badania kliniczne z otwartą próbą Rak przytarczyc/oporna* PNP: otwarte badanie z korekcją dawki (20000204)1, 2 2 x 30 mg/dobę - 90 mg/dobę (n = 46) *Oporna PNP została zdefiniowana jako PNP utrzymująca się pomimo resekcji przytarczyc lub w przypadkach, w których resekcja przytarczyc jest przeciwwskazana 4 -letnie otwarte badanie przedłużone w PNP (20000159)4 1 x 30 mg/dobę, 2 x 30 mg/dobę, 2 x 50 mg/dobę lub 2 x 60 mg/dobę (n = 45)

100 80 Spadek stężenia wapnia w surowicy o ≥ 1 mg/dl (0, 25 mmol/l) od stężenia początkowego 15/17 (88%) Zakres : 67– 83% 60 40 20 0 Faza Koniec okresu dostosowania podtrzymując a (tygodnie ≤ dawki 80*) Odsetek pacjentów (%) Pod koniec okresu dostosowania dawki u większości pacjentów stężenie wapnia w surowicy było dobrze kontrolowane 100 Stężenie wapnia w surowicy ≤ 10, 3 mg/dl (2, 6 mmol/l) 80 60 9/17 (53%) 40 20 0 *Wyłączono tygodnie badania 88. -136. ponieważ n ≤ 2 Zaadaptowano z: Marcocci C i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 2766 -2772. Koniec okresu dostosowania dawki

Mimpara® zmniejszała stężenie wapnia w surowicy u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc w ciągu 5 lat badania 11, 5 Placebo (n = 24) Cynakalcet (n = 21) Wapń w surowicy (mg/dl) 11, 0 Średnia ± SE 10, 5 2, 75 10, 0 2, 50 9, 5 Zakres normy: 8, 4 – 10, 3 mg/dl 9, 0 Podwójnie ślepa próba: 8, 5 0 n = 24 n = 21 1 24 21 2, 00 Otwarta próba: cynakalcet vs placebo 2 41 3 Rok badania 37 4 34 Peacock M i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4860 -7. Proszę zwrócić uwagę, że osie wykresu nie rozpoczynają się od wartości zerowej. 2, 25 5 25 25 Wapń w surowicy (mmol/l) 3, 00

Mimpara® zmniejszyła stężenie i. PTH po 2 i 4 godzinach od podania w stosunku do stężenia przed podaniem pod koniec okresu korekcji dawki 70 p < 0, 001 600 60 40 n = 15 400 i. PTH (pg/ml) i. PTH (pmol/l) 50 500 n = 15 30 300 20 200 10 100 0 Przed podaniem 2 godziny po podaniu Zaadaptowano z: Marcocci C i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 2766 -2772. 0 4 godziny po podaniu

Mimpara® zmniejszała stężenie PTH w surowicy u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc w ciągu 5 lat badania PTH w surowicy (pg/ml) Placebo (n = 24) Średnia ± SE 8 6 60 40 20 14 12 10 Cynakalcet (n = 21) Zakres normy: 10 -65 pg/ml 4 Podwójnie ślepa próba: cynakalcet vs placebo 2 0 Otwarta próba: cynakalcet 0 1 2 n = 24 n = 21 24 21 40 3 4 5 36 32 24 Rok badania Peacock M i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4860 -7. 23 PTH w surowicy (pmol/l) 160 140 120 100 80

Mimpara® utrzymuje stabilną gęstość masy kostnej w ciągu 5 lat badania Zmiana Z-score dla BMD całej kości udowej 0, 5 0, 4 0, 3 0, 2 0, 1 0 -0, 1 -0, 2 -0, 3 -0, 4 -0, 5 Placebo (n = 24) Cynakalcet (n = 21) Średnia ± SE Podwójnie ślepa próba: cynakalcet vs placebo Otwarta próba: cynakalcet Rok badania 0 1 2 3 4 5 n = 24 n = 21 24 20 20 18 19 16 17 15 16 11 Proszę zwrócić uwagę, że osie wykresu nie rozpoczynają się od wartości zerowej. Peacock M i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4860 -7.

Mimpara® była dobrze tolerowana w ciągu 5 lat badania AE w trakcie 1 -rocznego kontrolowanego badania z placebo Placebo (n = 24) Cynakalcet (n = 21) Bóle głowy 38% 10% Bóle stawów 25% 14% Bóle mięśniowe 25% 24% Mdłości 17% 29% AE w trakcie 5 -letniego badania przedłużonego Cynakalcet (n = 45) Bóle stawów - 38% Bóle mięśniowe - 27% Biegunka - 22% Zakażenia górnych dróg oddechowych - 20% Mdłości - 20% Peacock M i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4860 -7.

Pacjenci zgłaszali poprawę w zakresie większości parametrów HRQOL w końcu okresu korekcji dawki w stosunku do początku badania Poprawa 70 Odsetek pacjentów (%) 60 64 n = 17 57 Bez zmian 57 50 50 62 Pogorszenie 50 50 46 43 40 36 9 36 36 30 30 22 22 15 14 14 8 10 0 0 Sprawność Odczuwa- Ograniczenia fizyczna nie bólu aktywności z przyczyn fizycznych Marcocci C i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 2766 -2772. Ogólna ocena zdrowia Funkcje socjalne Witalność Ograniczenia Zdrowie aktywności z emocjonalne przyczyn emocjonalnych

Mimpara® zmniejsza stężenie wapnia u pacjentów z rakiem przytarczyc 10 1 4 1 2 1 0 8 20 % zmiana Ca w surowicy w stosunku do wartości początkowej Ca w surowicy (mg/dl) 1 6 Wartość początkowa Koniec okresu korekcji dawki Wszyscy n = 2 9 Pacjenci z odpowiedzią 1 8 0 10 20 30 40 n= <13, 3 -14, 3 >14, 3 Ogółem 3 Stężenie początkowe Ca w 1 0 Silverberg J i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 3803 -3808. Proszę zwrócić uwagę, że osie wykresu nie rozpoczynają się od wartości zerowej. surowicy (mg/dl) 9 1 0 2 9

Mimpara® zmniejsza stężenie i. PTH po 2 i 4 godzinach po podaniu w porównaniu ze stężeniem przed podaniem dawki na początku badania i pod koniec okresu korekcji dawki 900 PTH w surowicy Ca w surowicy 15 14 13 Ca w surowicy (mg/dl) PTH w surowicy (pg/ml) 800 16 700 12 600 11 10 500 9 400 n = Początkowo Koniec okresu korekcji dawki 8 Przed 2 godz. po 4 godz. po podaniem podaniu 29 PTH/ 19 28 29 19 18 PTH/ 28 Ca 19 Ca Silverberg J i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 3803 -3808. Proszę zwrócić uwagę, że osie wykresu nie rozpoczynają się od wartości zerowej.

Podsumowanie: Mimpara® w PNP i raku przytarczyc • Mimpara® znamiennie zmniejszyła stężenie Ca u pacjentów z PHPT i rakiem przytarczyc, u których resekcja jest przeciwwskazana lub u których resekcji nie można wykonać z innych przyczyn. • 74– 92% pacjentów z PHPT (leczonych przez 5 lat) uzyskało stężenie Ca w surowicy w granicach normy (8, 4– 10, 3 mg/dl). • Mimpara® znamiennie zmniejszała stężenie PTH u pacjentów z PHPT w okresie 5 lat badania. • Mimpara® wpływa na jakość życia zapewniając znamienną poprawę parametrów fizycznych i psychicznych. • Mimpara® była dobrze tolerowana przez 5 lat, przy czym najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były bóle mięśniowe i stawowe. • Stężenie markerów kościotworzenia było na stałym poziomie lub nie uległo poprawie i nie stwierdzono dalszego zmniejszenia gęstości mineralnej kości przez 5 lat obserwacji.

Postacie nadczynności przytarczyc NP Definicja i profil biochemiczny Przyczyna (przyczyny) Pierwotna Niecałkowicie regulowana nadprodukcja PTH skutkująca hiperkalcemią • Podwyższony poziom PTH • Podwyższone stężenie wapnia (Ca) Gruczolak(i) Wtórna Nadprodukcja PTH na skutek przewlekłego działania nieprawidłowego bodźca • Podwyższony poziom PTH • Stężenie Ca niskie lub w granicach normy PCh. N (częsta u pacjentów poddawanych dializoterapii) Trzeciorzędowa (autonomiczna/ przetrwała) Półautonomiczne nadmierne wydzielanie PTH po długotrwałej wtórnej NP skutkujące hiperkalcemią • Podwyższony poziom PTH • Podwyższone stężenie wapnia • Stężenie fosforu (P) może być obniżone Długotrwała PCh. N (często po przeszczepieniu nerki) Fraser WD. Lancet 2009; 374: 145– 58; Jamal SA, Miller PD. J Clin Densitom 2013; 16: 64– 8. PTH, parathormon.

Autonomiczna nadczynność przytarczyc u pacjentów po przeszczepieniu nerki (PPN) – ocena zastosowania cynakalcetu* *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Autonomiczna NP prowadzi do hiperkalcemii PTH Kość resorpcja FGF 23 Przytarczyce Kość Wchłanianie zwrotne P Wchłanianie zwrotne Ca Przeszczepiona nerka 1, 25 -dihydroksywitamina D 3 Hiperkalcemia Wchłanianie Ca Wchłanianie P Brown E i wsp. Nature 1993; 366: 575– 80; Brown EM, Mac. Leod RJ. Physiol Rev 2001; 8: 239– 97; Messa P i wsp. Kidney Int 1998; 54: 1704– 13; Quarles LD. Exp Cell Res 2012; 318: 1040– 8; Rodriguez M i wsp. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F 253– 64. Jelito

Hiperkalcemia u pacjentów PPN może trwać latami Skorygowane stężenie Ca w surowicy (mg/dl) Pacjenci PPN z hiperkalcemią i normokalcemią Grupa z hiperkalcemią Grupa z normokalcemią 12, 5 12, 0 11, 5 11, 0 n = 16 10, 5 10, 0 n = 18 9, 5 9, 0 8, 5 0 0 1 3 6 9 Nakamura M i wsp. Ther Apher Dial 2013; 17: 551– 6. 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Miesiące po przeszczepieniu nerki 12 miesięcy po przeszczepieniu w grupie pacjentów definiowano hiperkalcemię jako skorygowane stężenie Ca w surowicy ≥ 11, 0 mg/dl, a normokalcemię jako skorygowane stężenie Ca w surowicy < 11, 0 mg/dl.

Następstwa kliniczne związane z autonomiczną NP i hiperkalcemią Wysokie ryzyko złamań i chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów PPN PTH FGF 23 Hiperkalcemia Uwalnianie z kości Ucieczka PO 4 przez nerki Prawa tętnica wieńcowa Lewa tętnica wieńcowa Tętnica międzykomoro wa przednia Hipofosfatemia Zaburzenie równowagi Dysfunkcja komórek tworzenia i resorpcji Oporność na insulinę kości Spadek BMD Złamania NODAT Nefrokalcynoza Kardiomiopatia Dysfunkcja śródbłonka Wapnienie naczyń Dysfunkcja nerki Choroby układu sercowonaczyniowego przeszczepionej ŚMIERTELNOŚĆ Evenepoel P Semin Nephrol 2013; 33: 191– 203; Torregrosa JV, Barros X Nefrologia 2013; 33: 751– 7. BMD, gęstość mineralna kości; NODAT, cukrzyca potransplantacyjna (ang. new-onset diabetes mellitus after transplantation)

Badania przesiewowe i rozpoznanie choroby kości u pacjentów PPN • Wytyczne praktyki klinicznej KDIGO zalecają, aby u pacjentów PPN monitorować stężenie Ca i P w surowicy co tydzień do czasu normalizacji 1 Wytyczne KDIGO dotyczące monitorowania powyżej 8 tygodni po przeszczepieniu nerki 1, 2 Stadium PCh. N Zakres e. GFR (ml/min/1, 73 m 2) Oznaczenie PTH (pg/ml) Oznaczenie ALP (U/l) Oznaczenie Ca i P (mg/dl) 1 T > 90 Co 12 miesięcy Nie zalecane Co 6– 12 miesięcy 2 T 60– 90 Co 12 miesięcy Nie zalecane Co 6– 12 miesięcy 3 T 30– 59 Co 12 miesięcy Co 6– 12 miesięcy 4 T 15– 29 Co 6– 12 miesięcy Co 3– 6 miesięcy 5 T < 15 Co 3– 6 miesięcy Co 12 miesięcy Co 1– 3 miesiące • • BMD można oceniać metodą DEXA, ale parametr ten może mieć ograniczoną wartość2, 3 Biopsja kości stanowi „złoty standard” rozpoznawania i klasyfikacji choroby kości u pacjentów PPN 2, 3 1. KDIGO. Am J Transplant 2009; 9: S 1– 157; 2. Alshayeb HM i wsp. Am J Kidney Dis 2013; 61: 310– 25; ALP, fosfataza zasadowa; DEXA, absorpcjometria podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego. 3. Evenepoel P Semin Nephrol 2013; 33: 191– 203.

Sugerowane leczenie hiperkalcemii z powodu autonomicznej NP u pacjentów PPN • Wyczekiwanie i obserwacja – Monitorowanie stężenia PTH i Ca w surowicy aż do normalizacji lub wystąpienia istotnej hiperkalcemii (> 11 mg/dl), która utrzymuje się > 1 roku lub daje objawy • Usunięcie przytarczyc – Najlepsza metoda wyrównania hiperkalcemii w porównaniu z lekami kalcymimetycznymi – Wiąże się z ryzykiem ostrej/przewlekłej hipokalcemiii, jak również przetrwania lub nawrotu NP • Leki kalcymimetyczne – W kilku badaniach stosowano leki kalcymimetyczne w celu leczenia hiperkalcemii spowodowanej autonomiczną NP u pacjentów z czynnym przeszczepem nerki • Leki kalcymimetyczne nie posiadają wskazania do stosowania w leczeniu hiperkalcemii spowodowanej autonomiczną NP u pacjentów PPN Torregrosa JV, Barros X Nefrologia 2013; 33: 751– 7.

W kilku niewielkich badaniach oceniano stosowanie cynakalcetu* u pacjentów PPN z NP/hiperkalcemią Pacjenci, N Czas trwania badania Kruse, 20051 14 Serra, 20052 Pierwszy autor, rok Zmiana względem wartości wyjściowych na końcu badania Ca, % i. PTH, % P, % 3 miesiące -12, 5 -46, 9 +9, 9 11 10 tygodni -9, 9 -23, 0 +20, 9 Apostolou, 20063 7 3– 18 miesięcy -15, 5 -57, 1 +3, 7 Leca, 20064 10 6 miesięcy -12, 7 -54, 1 NW Srinivas, 20065 10 3– 18 miesięcy -14, 7 -41, 2 +13, 8 Szwarc, 20066 9 6 miesięcy -11, 3 -21, 6 0 Bergua, 20077 13 6 miesięcy -12, 0 -31, 8 +14, 3 El-Amm, 20078 18 6 miesięcy -7, 8 -41, 8 +12, 9 Serra, 20079 12 26 tygodni -10, 0 -21, 1 +27 Bergua, 200810 9 12 miesięcy -14, 4 -30, 5 +6 Gómez Marqués, 200911 48 12 miesięcy -8, 9 -46, 3 +12, 9 Copley 201012 41 ≥ 3 miesiące -6, 8 -21, 8 +10, 0 Paschoalin, 201213 23 60 miesięcy -6, 8 -8, 9 +11, 8 1. Kruse AE i wsp. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1311– 4; 2. Serra AL i wsp. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1315– 9; 3. Apostolou *Cynakalcet nie jest wskazany T i wsp. Transplant Proc 2006; 38: 3514– 6; 4. Leca N i wsp. Am J Transplant 2006; 6: 2391– 5; do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki. 5. Srinivas. TR i wsp. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 323– 6; 6. Szwarc I i wsp. Transplantation 2006; 82: 675– 80; NW, nie wykonywano. 7. Bergua C i wsp. Transplant Proc 2007; 39: 2254– 5; 8. El-Amm JM i wsp. Transplantation 2007; 83: 546– 9; 9. Serra AL i wsp. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 577– 83; 10. Bergua C i wsp. Transplantation 2008; 86: 413– 7; 11. Gómez Marqués G i wsp. Transplant Proc 2009; 41: 2139– 43; 12. Copley JB i wsp. Transplant Proc 2010; 42: 2503– 8; 13. Paschoalin RP i wsp. Transplant Proc 2012; 44: 2588– 9.

120 N = 12 Stosowanie cynakalcetu 110 100 * 90 * i. PTH, zmiana względem wartości wyjściowej (%) Stężenie i. PTH u pacjentów z autonomiczną NP zmniejszało się w odpowiedzi na zastosowanie cynakalcetu† ** ** 80 ** *** 70 60 *p < 0, 05, **p < 0, 01, ***p < 0, 001 0 0 2 4 6 8 10 14 18 Tygodnie stosowania cynakalcetu 22 26 †Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po Serra AL i wsp. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 577– 83. przeszczepieniu nerki. 30

Spadek stężenia wapnia w surowicy w odpowiedzi na zastosowanie cynakalcetu* u pacjentów PPN z autonomiczną NP Retrospektywne badanie dotyczące cynakalcetu Średnia dawka cynakalcetu Ca w surowicy 60 11, 0 10, 8 10, 6 10, 4 10, 2 10, 0 9, 8 50 40 30 20 9, 6 9, 4 N = 23 10 0 3 6 12 18 24 30 36 42 48 Czas stosowania cynakalcetu (miesiące) Paschoalin RP i wsp. Transplant Proc 2012; 44: 2588– 9. 54 60 *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Średnia dawka cynakalcetu (mg/d) Ca (mg/dl) 11, 2

Czynność przeszczepu pozostawała stabilna u pacjentów PPN, którzy otrzymywali cynakalcet* N= 9 nieistotne Średni ± SD e. GFR (ml/min/1, 73 m 2) 60 50 40 30 0 0 1 2 3 4 5 6 Czas od włączenia (miesiące) Szwarc I i wsp. Transplantation 2006; 82: 675– 80. *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki. SD, odchylenie standardowe.

Badanie fazy III: Zastosowanie cynakalcetu w leczeniu autonomicznej NP u pacjentów PPN *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Badanie fazy III: Zastosowanie cynakalcetu* u pacjentów PPN z autonomiczną NP – plan badania • • • Pacjenci po przeszczepieniu nerki dokonanym ≥ 9 tygodni przed fazą przesiewową (≤ 24 miesiące przed podaniem pierwszej dawki leku badanego) Średnia z 2 oznaczeń: Ca w surowicy > 10, 5 mg/dl i i. PTH > 100 pg/ml (N = 114) Pierwszorzędowy punkt końcowy R A N D O M 1: 1 I Z A C J A† Cynakalcet, dawkowanie sekwencyjne począwszy od 30 mg (n = 57) Odpowiednie placebo (n = 57) – Uzyskanie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy < 10, 2 mg/dl (2, 55 mmol/l) w okresie oceny skuteczności (EAP)‡ • Drugorzędowe punkty końcowe – Zmiana (bezwzględna i %) wartości BMD i średniego skorygowanego całkowitego stężenia Ca, i. PTH i P w surowicy oraz e. GFR względem wartości wyjściowych podczas EAP‡ lub w 52. tygodniu** *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki; †Stratyfikacja w zależności od stężenia Ca: niskie ≤ 11, 2 mg/dl (2, 80 mmol/l), wysokie > 11, 2 mg/dl [2, 80 mmol/l]; ‡Pomiędzy 21. a 26. tygodniem dla Ca, i. PTH i P; Evenepoel P i wsp. Am J Transplant 2014; doi: 10. 1111/ajt. 12911 **W 52. tygodniu dla BMD.

Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów Cynakalcet* (n = 57) Placebo (n = 57) Łącznie (N = 114) Wiek, średnia (SD) 53, 0 (10, 7) 51, 7 (9, 9) 52, 3 (10, 3) Płeć, n (%) Mężczyźni 31 (54, 4) 32 (56, 1) 63 (55, 3) Kobiety 26 (45, 6) 25 (43, 9) 51 (44, 7) Rasa, n (%) Biała 47 (82, 5) 46 (80, 7) 93 (81, 6) Czarna 5 (8, 8) 4 (7, 0) 9 (7, 9) Inna 5 (8, 7) 7 (12, 3) 12 (10, 5) Ciśnienie tętnicze krwi, średnia (SD) Skurczowe, mm. Hg 133, 9 (18, 4) 129, 9 (14, 0) 131, 9 (16, 4) Rozkurczowe, mm. Hg 77, 4 (10, 4) 77, 7 (9, 3) 77, 5 (9, 8) Czas dializoterapii, średnia (SD), miesiące 62, 0 (44, 2) 62, 7 (35, 8) 62, 4 (40, 1) Czas od ostatniego przeszczepienia nerki, średnia (SD), miesiące 7, 8 (5, 6) 6, 5 (3, 0) 7, 2 (4, 5) Liczba pacjentów, którzy otrzymali cynakalcet, n (%) 36 (63, 2) 35 (61, 4) 71 (62, 3) Ogółem 114 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących cynakalcet (N = 57) lub placebo (N = 57); 104 pacjentów (91, 2%) ukończyło badanie, a 10 (8, 8%) wycofało się z niego, w tym 5 otrzymujących cynakalcet. Średni (SD) wiek wszystkich pacjentów włączonych do badania wynosił 52, 3 (10, 3) roku; 55, 3% pacjentów było mężczyznami, a 81, 6% należało do rasy białej. Średni (SD) czas dializoterapii wynosił 62, 4 (40, 1) miesiąca, a czas od ostatniego przeszczepienia nerki – 7, 2 (4, 5) miesiąca. Powyższe wartości były podobne w obu grupach. *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po Evenepoel P i wsp. Am J Transplant 2014; doi: 10. 1111/ajt. 12911 przeszczepieniu nerki.

Średnie (SD) wartości parametrów laboratoryjnych na początku badania, w tygodniu 26. i 52. oraz po eliminacji leku po leczeniu (tydzień 56. ) Cynakalcet* Wartość Tydzień 26. Tydzień 52. wyjściowa Placebo Tydzień 56. † Wartość wyjściowa Tydzień 26. Tydzień 5 2. Tydzień 56. † Albumina (mg/dl) 4, 02 (0, 29) 3, 97 (0, 39) 4, 01 (0, 31) 3, 97 (0, 31) 4, 08 (0, 28) 4, 01 (0, 35) 4, 05 (0, 26) 4, 00 (0, 36) Skorygowane całkowite stężenie wapnia (mg/dl) 11, 28 (0, 41) 9, 79 (0, 76) 9, 57 (0, 71) 11, 04 (0, 69) 11, 31 (0, 50) 11, 19 (0, 55) 11, 09 (0, 53) 11, 01 (0, 63) i. PTH (pg/ml) 327, 7 (262, 6) 189, 3 (86, 0) 169, 0 (83, 5) 234, 2 (119, 0) 307, 5 (180, 5) 292, 0 (214, 1) 304, 8 (368, 8) 276, 7 (243, 9) P (mg/dl) 2, 66 (0, 54) 3, 20 (0, 57) 3, 29 (0, 53) 2, 87 (0, 54) 2, 48 (0, 52) 2, 60 (0, 46) 2, 66 (0, 44) 2, 71 (0, 47) 26, 243 (23, 981) 21, 248 (13, 695) 17, 059 (10, 490) --- 23, 907 (14, 078) 22, 357 (14, 955) 20, 216 (22, 346) --- 25(OH)D (ng/ml) 18, 49 (8, 92) 23, 34 (8, 97) 22, 96 (9, 59) --- 20, 48 (10, 54) 21, 60 (9, 87) 22, 67 (8, 95) --- e. GFR (ml/min/1, 73 m 2) 57, 00 (17, 31) 55, 87 (17, 05) 55, 80 (17, 94) --- 54, 68 (14, 79) 53, 89 (15, 18) 54, 17 (15, 24) --- FGF 23 (pg/ml) *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki; †Faza obserwacji po zakończeniu leczenia; pacjenci nie otrzymywali leku badanego Evenepoel P i wsp. Am J Transplant 2014; doi: 10. 1111/ajt. 12911 od tygodnia 53. do 56.

Skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy (mg/dl) Spadek stężenia wapnia w surowicy w odpowiedzi na zastosowanie cynakalcetu* u pacjentów PPN z autonomiczną nadczynnością przytarczyc Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy: † 78, 9% w grupie cynakalcetu wobec 3, 5% w grupie placebo (p < 0, 001) 12, 0 Placebo N = 114 11, 6 Cynakalcet 11, 2 10, 8 10, 4 10, 0 9, 6 9, 2 0 Dostosowanie dawki Skuteczność 0 1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Leczenie podtrzymujące PTFU 34 42 52 56 51 52 52 53 51 51 52 51 Tydzień Placebo Cynakalcet 57 54 55 54 53 56 54 55 52 54 52 52 54 57 52 57 55 55 55 51 52 48 53 53 50 53 Evenepoel P i wsp. Am J Transplant 2014; doi: 10. 1111/ajt. 12911 *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki. †Średnie skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy < 10, 2 mg/dl. PTFU, faza obserwacji po zakończeniu leczenia.

Stężenie fosforu w surowicy w odpowiedzi na zastosowanie cynakalcetu* u pacjentów PCHN z autonomiczną nadczynnością przytarczyc Średnia (SE) procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w EAP: 0, 52 (0, 07) mg/dl w grupie cynakalcetu wobec 0, 07 (0, 06) mg/dl w grupie placebo (nominalna istotna różnica, p < 0, 001†) Fosfor w surowicy (mg/dl) 3, 6 Placebo Cynakalcet 3, 4 N = 114 3, 2 3, 0 2, 8 2, 6 2, 4 2, 2 0 Dostosowanie dawki Skuteczność 0 1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Leczenie podtrzymujące PTFU 34 42 52 56 51 52 52 53 52 51 Tydzień Placebo Cynakalcet 56 54 53 55 53 56 54 55 53 54 52 52 54 56 52 57 55 55 55 51 55 52 52 49 54 53 51 53 *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki. †Nominalna istotna różnica – nie osiągnięto drugorzędowego punktu końcowego. Evenepoel P i wsp. Am J Transplant 2014; doi: 10. 1111/ajt. 12911

Stężenie i. PTH w odpowiedzi na zastosowanie cynakalcetu* u pacjentów PCHN z autonomiczną nadczynnością przytarczyc Średnia (SE) zmiana względem wartości wyjściowych i. PTH w EAP: -127, 9 (33, 7) pg/ml w grupie cynakalcetu wobec -10, 6 (14, 1) pg/ml w grupie placebo (nominalna istotna różnica, p < 0, 002 †) 380 Placebo Cynakalcet N = 114 i. PTH (pg/ml) 340 300 260 220 180 140 0 Dostosowanie dawki Skuteczność 0 1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Leczenie podtrzymujące PTFU 34 42 52 56 50 52 52 51 49 49 52 49 Tydzień Placebo Cynakalcet 57 54 51 54 53 54 55 53 52 55 50 52 51 50 48 57 51 56 53 55 54 51 54 50 52 48 54 52 50 52 Evenepoel P i wsp. Am J Transplant 2014; doi: 10. 1111/ajt. 12911 *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki. †Nominalna istotna różnica – nie osiągnięto drugorzędowego punktu końcowego.

e. GFR w odpowiedzi na zastosowanie cynakalcetu* u pacjentów PCHN z autonomiczną nadczynnością przytarczyc Dla zmiany względem wartości wyjściowych w tygodniu 52. uzyskano nominalną wartość p † równą 0, 842 dla różnicy -0, 40 ml/min/1, 73 m 2 (95% CI: -4, 37; 3, 57) od początku badania do tygodnia 52. pomiędzy obiema grupami. e. GFR (ml/min/1, 73 m 2) 70 Placebo Cynakalcet N = 114 65 60 55 50 45 Dostosowanie dawki Skuteczność Leczenie podtrzymujące PTFU 0 0 1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 34 42 52 56 50 52 52 53 52 51 45 45 Tydzień Placebo Cynakalcet 57 57 56 55 54 53 *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki. †Nominalna istotna różnica – nie osiągnięto drugorzędowego punktu końcowego. Evenepoel P i wsp. Am J Transplant 2014; doi: 10. 1111/ajt. 12911

BMD u pacjentów PPN z autonomiczną NP otrzymujących cynakalcet* BMD w szyjce kości udowej, g/cm 2 Cynakalcet Placebo n Średnia (SE) Wartość wyjściowa 56 0, 74 (0, 02) 57 0, 73 (0, 02) Tydzień 52. 52 0, 75 (0, 02) 49 0, 73 (0, 02) zmiana % 52 2, 16 (1, 07) 49 0, 73 (0, 63) • BMD, średnia (SE) procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w tygodniu 52. : 2, 16% (1, 07) w grupie cynakalcetu i 0, 73% (0, 63) w grupie placebo • Nie osiągnięto głównego drugorzędowego punktu końcowego Średnia (LS) różnica pomiędzy grupami (95% CI): 1, 41 (-1, 10, – 3, 93), p = 0, 266 Evenepoel P i wsp. Am J Transplant 2014; doi: 10. 1111/ajt. 12911 *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki. LS, metoda najmniejszych kwadratów (least square).

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa Cynakalcet* n (%) Placebo n (%) Pacjenci, którzy przerwali przyjmowanie leku badanego z powodu AE 2 (3, 5%) Najczęściej zgłaszane AE występujące podczas leczenia–biegunka 9 (15, 8%) 3 (5, 3%) • • • U jednego z pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej cynakalcet doszło do AE zakończonego zgonem z powodu przerzutowego raka gruczołowego płuc (na podstawie wywiadu badacz stwierdził, że nie zachodził uzasadniony związek pomiędzy stosowaniem leku badanego a zdarzeniem) U jednego z pacjentów otrzymujących cynakalcet doszło do złamania kości stopy, podczas gdy u 2 pacjentów w grupie placebo wystąpiło złamanie szyjki kości udowej i złamanie kręgu Profil AE był podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach dotyczących cynakalcetu Evenepoel P i wsp. Am J Transplant 2014; doi: 10. 1111/ajt. 12911 *Cynakalcet nie jest wskazany do stosowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Podsumowanie i wnioski • Cynakalcet nie posiada wskazania do stosowania w leczeniu hiperkalcemii u pacjentów PPN z przetrwałą NP • W badaniu wykazano, że cynakalcet efektywnie wyrównuje stężenia wapnia i fosforu w surowicy u biorców przeszczepu nerki z przetrwałą NP – Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania PRT – u 78, 9% pacjentów z hiperkalcemią i przetrwałą NP otrzymujących cynakalcet wobec 3, 5% otrzymujących placebo uzyskano skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy < 10, 2 mg/dl – Uzyskaniu docelowego stężenia wapnia towarzyszył wzrost stężenia fosforu i spadek stężenia PTH bez konieczności maksymalnego zwiększania z czasem dawki cynakalcetu • Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupami w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego – zmiany procentowej BMD • Stosowanie cynakalcetu nie wpływało na czynność nerki przeszczepionej • Nie zaobserwowano nieoczekiwanych AE, a profil AE był podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach dotyczących cynakalcetu Evenepoel P i wsp. Am J Transplant 2014; doi: 10. 1111/ajt. 12911