Leki antypsychotyczne Schizofrenia 1 populacji jest dotyknity problemem

Leki antypsychotyczne

Schizofrenia • 1% populacji jest dotyknięty problemem schizofrenii • początek: zwykle pomiędzy 1530 rokiem życia

Schizofrenia - faza ostra Jest to faza w której pacjent wykazuje wyraźne objawy psychotyczne. - faza stabilizacji w czasie tej fazy dochodzi do stopniowej redukcji objawów ostrych. - faza remisji Jest to faza w której objawy psychotyczne są minimalne lub nieobecne

Schizofrenia-objawy • Objawy pozytywne -urojenia -omamy -zniekształcenie funkcji językowych i komunikacyjnych -zdezorganizowana mowa -zdezorganizowane zachowanie -zachowania katatoniczne -pobudzenie

Schizofrenia-objawy • Objawy negatywne: -bladość afektywna -wycofanie emocjonalne -wycofanie socjalne -pasywność, apatia -zaburzenia myślenia abstrakcyjnego -brak spontaniczności -myślenie stereotypowe -alogia -awolicja -anhedonia -upośledzenie uwagi

Markery behawioralne • Teoria bramkowania sensomotorycznego – Chorzy na schizofrenie mają deficyty w bramkowaniu bodźców czuciowych – „Przeładowanie” sensoryczne • Chorzy na schizofrenie mają zaburzoną habituację • Chorzy na schizofrenie mają deficyty w Prepulse Inhibition (PPI) • Osłabienie fali P 300 • Zburzenie ruchów podążania oka

PPI Auditory Stimulus Startle Response Normals Schizophrenics

TEORIE POWSTANIA

Biologiczne podłoże powstawania schizofrenii • Uszkodzenie niektórych obszarów mózgu • Teoria 5 -HT (LSD) • Teoria DMPEA • Teoria Da • Teoria glutaminergiczna

Schizofrenia a uszkodzenia mózgu Przyczyna czy skutek ? • Waga mózgów osób chorych na Sch. stanowi około 95%wagi mózgu osób zdrowych • Osoby chore na Sch. Często mają poszerzone komory mózgu • Obserwuje się ubytki komórek w korze, ciele migdałowatym, wzgórzu, jądrze półleżącym i hipokampie • Rozległość uszkodzeń koreluje jedynie z objawami negatywnymi

“Normal” brain Schizophrenic brain

Schizofrenia- 5 -HT • LSD może wywoływać halucynacje. – LSD hamuje przekąźnictwo serotoninergiczne – Główne zaburzenia wywołane podaniem LSD wiążą się głównie z halucynacjami perceptualnymi, bez zaburzeń myślenia – LSD wywołuje głównie halucynacje wzrokowe, Chorzy na Sch. Mają przewagę halucynacji słuchowych – Chorzy na Sch. przyjmujący LSD, ściśle rozróżniają stan psychozy i stan po przyjęciu LSD • 5 -HT antagoniści nie są halucynogenni, • 5 -HT agoniści nie są dobrymi antypsychotykami

Schizofrenia-Glutaminian • Antagoniści receptora NMDA posiadają właściwości psychozomimetyczne (ketamina, PCP) – PCP służy do modelowania schizofrenii aw modelach zwierzęcych • Antagoniści receptora NMDA zaostrzają objawy u chorych z schizofrenią • Glu pobudza neurony dopaminergiczne • LY 354740 agonista m. Glu. R 2 -blokuje efekty wywoływane przez PCP • Może blokować zarówno objawy pozytywne jak i negatywne.

Schizofrenia-Glutaminian • Nadmiar Glu uwalnianego w korze przedczołowej (PFC) • Symptomy negatywne korelują z nadmiarem Glu w PFC • Glu prowadzi do DA • Symptomy pozytywne korelują z nadmiarem DA w mezolimbicznym szlaku dopaminergicznym • Obniżenie DA w mezolimbicznym szlaku blokuje powstawanie objawów wytwórczych

Schizofrenia-Dopamina • Agoniści-DA; mogą wywoływać wystąpienie psychozy • L-DOPA pogarsza symptomy. Chorzy na Parkinsona przyjmujący L-DOPA doznają czasami halucynacji • U chorych leczonych neuroleptykami mogą wystąpić pozapiramidowe działania niepożądane pod postacią objawów parkinsonowskich • Nuroleptyki—leki klinicznie skuteczne są antagonistami receptorów DA (D 2)

a-szlak nigrostriatialny b-szlak mezolimbiczny c-szlak mezokortykalny d- szlak guzkow lejowy

Deficit prefrontal DA Hypostimulation DA receptors Negative symptoms & cognitive impairment Excess subcortical DA Hyperstimulation DA receptors Positive symptoms

Dopamina- Receptory • 5 typów: D 1, D 2, D 3, D 4, D 5 • Wszystkie metabotropowe • Receptory D 1 i D 5 – pobudzające (c. AMP) • D 2, D 3 D 4 -hamujące (c. AMP)

Zachwianie równowagi pomiędzy korowym i podkorowym układem DA • Objawy negatywne związane są z hipofunkcją układu DA w korze przedczołowej (mniejsze stężenie zewnątrzkomórkowej DA) • Objawy wytwórcze są wynikiem zwiększonej aktywności w układzie limbicznym (zwiększone stężenie zewnątrzkomórkowej DA)

Interakcje DA/glutaminian/GABA • Wykazanie psychozomimetycznych właściwości związków blokujących receptory NMDA (fencyklidyna, ketamina, dizocylpina) stało się argumentem przemawiającym za koncepcją wiążącą patomechanizm schizofrenii z obniżeniem funkcji układuglutaminergicznego. - Unerwienie DA/glutaminian/GABA kory czołowej i jąder limbicznych, oraz receptory glutaminianergiczne NMDA i nie-NMDA, pełnią podstawową rolę w regulacji przepływu informacji i pobudzenia emocjonalnego

A. Carlsson

Objawy behawioralne Nadpobudliwość ruchowa Nasilenie stereotypii Deficyty reakcji PPI, LI, bramkowania sensomotorycznego i pamięci operacyjnej Zaburzenia socjalne Zwiększona wrażliwość na stres Deficyty reakcji PPI, LI, bramkowania sensomotorycznego i pamięci operacyjnej Zaburzenia socjalne Reakcja wywołana przez określone substancje Nadaktywność ruchowa wywołana podaniem amfetaminy, apomorfiny, dizocylpiny i fencyklidyny Zmniejszenie katalepsji po haloperidolu Zwiększona wrażliwość na agonistów DA i ketaminę Zmiany na poziomie molekularnym w korze czołowej Stężenie NAA (acetylo Lasparaginianu) m. RNA dla GAD 67 ¯m. RNA dla BDNF (czynnik wzrostu pochodzenia mózgowego) NAA m. RNA GAD 67 m. RNA BDNF Wg B. Lipska i D. Weinberger, Neuropsychopharmacology 2000, 23.

ETIOLOGIA uszkodzenia DNA, ekspresja genów, wirusy, toksyny, sposób odżywiania, uszkodzenia okołoporodowe, czynniki psychiczne PATOFIZJOLOGIA zaburzenia procesów zachodzących w czasie rozwoju mózgu od poczęcia do wczesnego okresu młodości tworzenie połączeń neuronalnych, migracja neuronów, synaptogeneza, apoptoza ZMIANY ANATOMICZNE I FUNKCJONALNE W KOMUNIKACJI NEURONALNEJ rezultat: brak kontroli kory mózgu nad obszarami podkorowymi (osłabienie procesów hamowania, obserwuje się zmniejszony metabolizm w korze), wystąpienie sensytyzacji DŁUGOTRWAŁA SENSYTYZACJA : pogorszenie procesów poznawczych (pamięć, uwaga, emocje) SYMPTOMY SCHIZOFRENII : halucynacje, przywidzenia, symptomy negatywne, zaburzenia mowy Wg N. C. Andreasen, Brain Res. , Rev 31, 2000

Leki antypsychotyczne • Leki antypsychotyczne (dawniej neuroleptyki) • Ich podanie skutkuje ustępowaniem objawów psychozy • Redukują głównie objawy wytwórcze psychozy; w mniejszym stopniu wpływają one na inne objawy • Przyjmowane dłużej stabilizują stan psychiczny i zmniejszają ryzyko nawrotu psychozy

Jak dzielą się leki antypsychotyczne? –leki typowe (klasyczne) –leki atypowe

Mechanizm receptorowego działania typowych leków antypsychotycznych M 1 H 1 a 1 D 2

leki antypsychotyczne. EPS • rozwój tzw. zespołów pozapiramidowych (EPS). • Pojawiają się najczęściej przy przewlekłyma przyjmowaniu tych leków lub przy wzroście dawki

zespół pozapiramidowy jego objawy Zespół Parkinsona Drżenie (zwykle rąk, głowy), sztywność mięśniowa, bradykineza Dystonia Nagłe skurcze mięśni, np. wyginanie szyi, gwałtowne zwracanie oczu do góry, a nawet skurcze utrudniające przełykanie Akatyzja Niemożność usiedzenia czy ustania w miejscu, tzw. Zespół „niespokojnych nóg” Dyskinezy późne Dziwne, rytmiczne niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie twarzy, ciągłe ruchy warg (tzw. zespół królika), rytmiczne ruchy językiem

Kliniczne przejawy aktywności dopaminergicznej kontrola układu krążenia Dopamina EPS patogeneza depresji? funkcje poznawcze i wykonawcze

Neurologiczne działania niepożądane • • • Wtórne objawy negatywne Parkinsonizm Dystonia Akatyzja Złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS- Neuroleptic Malignant Syndrome) • Dyskinezy późne (TD- Tardive Dyskinesia)

Neurologiczne działania niepożądane Wtórne objawy negatywne Zespół parkinsonowski – wzmożenie napięcia -bladość afektywna mięśniowego -wycofanie emocjonalne – bradykineza, -pasywność, apatia – drżenie -alogia -awolicja -itd.

Neurologiczne działania niepożądane Dystonia głównie u przewlekle leczonych, po nagłym odstawieniu lub nagłym zmniejszeniu dawki -zaburzenie ruchowe: -napadowe skurcze toniczne mięśni posturalnych ciała Akatyzja -przymusowy niepokój ruchowy

Neurologiczne działania niepożądane Złośliwy zespół neuroleptyczny • Stan zagrożenia życia, • zahamowanie ruchowe, stan osłupienia ze zwiększeniem napięcia mięśni szkieletowych (katalepsja), • pojedyncze ruchy mimowolne, • drżenia, • hipertermia, • częstoskurcz, tachypnoë, • wahania ciśnienia krwi, • zaburzenia ze strony układu autonomicznego: (zaczerwienienie twarzy, poty, ślinotok) • zaburzenia świadomości włącznie ze śpiączką, • zwiększenie liczby leukocytów, • zaburzenia elektrolitowe

Dyskinezy późne • Dziwne, rytmiczne niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie twarzy, ciągłe ruchy warg (tzw. zespół królika), rytmiczne ruchy językiem • Najczęściej nieodwracalne • Lepiej zapobiegać ich wystąpieniu

Nieneurologiczne działania niepożądane • kardiotoksyczność (wpływ na kanały wapniowe) • Ortostatyczne spadki ciśnienia (Alfa 1) • Zmiany barwnikowe siatkówkichlorpromazyna, tioridazyna • fotowrażliwość • Wzrost wagi ciała (Histamina) • sedacja (Histamin, Ach)

Nieneurologiczne działania niepożądane • Objawy cholinolityczne • Hiperprolaktynemia/ dysfunkcje seksualne (DA blokada) • Obniżenie progu drgawkowego • Polidypsja/ Hiponatremia

Wg. M. Rzewuskiej

Wg. M. Rzewuskiej

Leki antypsychotyczne typowe (klasyczne) Leki antypsychotyczne atypowe (Nowsze) Wpływają głównie na redukcję objawów wytwórczych Wpływają w większym stopniu, niż leki typowe, na redukcję objawów ubytkowych i objawów dezorganizacji Ich skuteczność jest związana głównie z ich wpływem na receptory dopaminowe Ich szeroki profil działania (a więc wpływ na ustępowanie różnych typów objawów) wiąże się z tym, że wpływają one również na inne neuroprzekaźniki, np. serotoninę Powodują typowe objawy uboczne – tzw. objawy pozapiramidowe Powodują objawy pozapiramidowe o niewielkim nasileniu, lub nie powodują ich w ogóle

Neuroleptyki –mechanizm działania D 2 -BLOKADA Antypsychotyczny, antymaniakalny; EPS ACh. M -BLOKADA objawy cholinolityczne; ogranicza EPS H 1 -BLOKADA Sedacja, wzrost masy ciała NA a 1 -BLOKADA ortostatyczne spadki ciśnienia, sedacja NA a 2 -BLOKADA efekt antydepresyjny 5 -HT 2 A -BLOKADA zmniejsza EPS; wzrost ilości snu wolnofalowego, poprawa nastroju ? 5 -HT 2 C-BLOKADA wzrost masy ciała, poprawa nastroju ?

Atypowe leki antypsychotyczne • Zostały wprowadzone w latach 70 • wywołują znacznie mniej objawów pozapiramidowych (EPS, TD) • Wpływają w znaczący sposób na objawy negatywne • Silnie blokują 5 HT 2 • Większa skuteczność w opornych psychozach Niektóre stosowane w Polsce : klozapinę (leponex, klozapol), sulpiryd (sulpiryd), risperidon (rispolept), olanzepinę (zyprexa), amisulpiryd (solian), kwatiepinę (seroquel)

Mechanizm receptorowego działania atypowych leków antypsychotycznych M 1 5 HT 1 a H 1 a 2 a 1 5 HT 2 A D 1 5 HT 2 C 5 HT 3 5 HT 6 D 2 5 HT 7 D 3 D 4

NEUROLEPTYKI ATYPOWE-wybrane -RISPERIDON -OLANZAPINA -KWETIAPINA -KLOZAPINA -ZIPRAZIDON -AMISULPIRYD -ZOTEPINA

lek cechy typowe objawy niepożądane klozapina Skuteczny w 25 -50% przypadków w terapii psychoz lekoopornych na typowe leki antypsychotyczne Poważne powikłanie u co setnej osoby przyjmującej ten lek: uszkodzenie szpiku kostnego – dlatego konieczność kontroli krwi w wyznaczonych terminach; początkowo duża senność amisulpiryd Działanie antydepresyjne obok antypsychotycznego, silny wpływ na objawy ubytkowe U części kobiet przyjmujących ten lek mogą się pojawić zaburzenia miesiączkowania miesiączki risperidon W porównaniu z innymi lekami powoduje niewielkie tylko zaburzenia poznawcze Pomimo, że jest lekiem nietypowym mogą po nim występować objawy pozapiramidowe olanzapina Zrównoważony wpływ na objawy wytwórcze i ubytkowe, zwykle stosuje się lek tylko raz dziennie, wieczorem Senność i wzrost wagi w początkowym okresie terapii

Klozapina

KLOZAPINA • Archetyp neuroleptyków atypowych • Nie jest uznawana za lek pierwszego wyboru przy pierwszym epizodzie • Jest skuteczna w opornych psychozach (30 -50%) • Zmniejsza objawy TD • Może powodować aganulocytozę (0. 5 -2%) • Wymaga monitorowania obrazu białokrwinkowego ( 1 w tyg/18 tyg a następnie co 2 tyg) • Obniża próg drgawkowy • Może dawać wzrost wagi • Ślinotok, szczególnie w nocy może być uciążliwy • Leczenie rozpoczynać w warunkach szpitalnych

KLOZAPINA • Działania niepożądane: – – – – – Agranulocytoza Drgawki Sedacja Ortostatyczne spadki ciśnienia Działanie cholinoltyczne Nadmierne ślinienie Wzrost masy ciała Zawroty głowy Tachykardia

Risperidon

Główne cechy risperidonu • Pożyteczny do terapii pobudzenia u chorych z chorobą afektywną dwubiegunową i pacjentów z demencją, • powoduje wzrost poziomu prolaktyny • Dawko-zależnie wywołuje EPS • Niższy wzrost wagi niż przy innych lekach AP • Posiada formę depot Działania niepożądane – pobudzenie/lęk/bezsen ność – Nadmierna senność/ort. spadki ciś. /zawroty – Odruchowa tachykardia – zaburzenia miesiączkowania/ mlekotok – Zaburzenia seksualne – Low anticholinergic load – Dawko-zależnie wywołuje EPS

OLANZAPINA – Działanie p/psychotyczne porównywalne do klasycznych neuroleptyków – Powoduje nieznaczne, krótkotrwałe wydzielanie prolaktyny – -wpływa korzystnie na zaburzenia nastroju – Redukuje objawy negatywne – Rzadko objawy pozapiramidowe – Może powodować podwyższenie transaminaz, hiperglikemie, dyslipidemię

OLANZAPINA – Działania niepożądane, dawko-zależna: – senność – wzrost apetytu, wzrost wagi ciała – ortostatyczne spadki ciśnienia – działania cholinolityczne – akatyzja

KWETIAPINA – Niski potencjał wywoływania EPS – przydatna u chorych z choroba Parkinsona i pacjentów starszych – Słaby potencjał antycholinergiczny – Słaby potencjał drgawkotwórczy – W wysokich dawkach może powodować zaćmę – Wywołuje sedację i obniżenie ciśnienia – Może powodować wzrost TG i cholesterolu

KWETIAPINA – Działania niepożądane • Przejściowe ortostat. spadki ciśnienia • Sedacja/ zawroty głowy • Wzrost masy ciała • Może zmieniać glikemii • Niski potencjał w wywoływaniu EPS • Niski potencjał w wywoływaniu wzrostu prolaktyny

ZIPRAZIDON – Unikalny profil wiązania – Działanie p/psychotyczne porównywalne do klasycznych neuroleptyków – Działa silnie p/lękowo, poprawia nastrój i aktywność – Redukuje objawy pozapiramidowe – Poprawia funkcje kognitywne – Nie powoduje przrostu masy ciała – Może powodować wydłużenie odcinek QT

ZIPRAZIDON Działania niepożądane • Sedacja, zawroty głowy • Niepokój/akatyzja • Ortostatyczne spadki ciśnienia • Wydłużenie odcinak QT P/wskazania • Zaburzenia przewodnictwa w m. sercowym • Świeży zawał serca • Zastoinowa niewydolność krążenia • Zaburzenia elektrolitowe • Jednoczesne podawanie innych leków wydłużających QT

Neuroleptyki atypowe Haloperidol Klozapina Clozapine Kwetiapina Quetiapine Ziprasidon 5 HT 2 A D 2 D 1 Alpha 1 Risperidon Musc Olanzapina Olanzapine H 1 5 HT 1 A (agonista) (agonist) Casey 1994

NEUROLEPTYKI –DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE KLASYCZNE NEUROLEPTYKI KLOZAPINA RISPERIDON Sedacja + do +++ EPS + do +++ 0 cholinolit. efe. + do +++ przyrost masy + ++++ Prolaktyny + to ++ AST/ALT + + Ortostatyczne Spadki ciśn. + do +++ wydłużenie QT +/+ Agranulocytoza 0 +++ Dyskinezy późn +++ 0 + 0 0 +++ 0 0 +? OLANZAPINA ++ 0 to + + do ++ 0 do+ ++ 0 0 +? KWETIAPINA ++ 0 0 to + ++ +/+ + 0 0 ? ++ 0

Porównanie innych objawów ubocznych w grupie atypowych leków antypsychotycznych klozapina risperidon olanzapina kwatiepina amisulpiryd + - +++ + 0 sedacja +++ (+) + + (+) QT-prolong. 0 -+ 0 obj. antycholinergiczne +++ 0 + 0 -+ 0 agranulocytoza +++ 0 0 0 - ++ +++ wzrost wagi +++ + + ddi + (+) blokada nosa 0 -+ 0 - ++ 0 0 hipotonia wzrost PL

Wg. M. Rzewuskiej

Wg. M. Rzewuskiej