Acetylocholina Acetylocholina jest to mediator neurochemiczny syntetyzowany w

  • Slides: 28
Download presentation
Acetylocholina

Acetylocholina

 • Acetylocholina jest to mediator neurochemiczny syntetyzowany w neuronach cholinergicznych • Chemicznie jest

• Acetylocholina jest to mediator neurochemiczny syntetyzowany w neuronach cholinergicznych • Chemicznie jest estrem kwasu octowego i choliny

 • Acetylocholina jest wykorzystywana m. in. przez te obszary mózgu, które uczestniczą w

• Acetylocholina jest wykorzystywana m. in. przez te obszary mózgu, które uczestniczą w procesach długoterminowego planowania, skupiania się, uwagi. Kieruje przepływem mnóstwa impulsów przychodzących zarówno do mózgu, jaki i z mózgu, pracą motoryczną, nauką i pamięcią, dostarczaniem impulsów w czasie snu, seksu i innymi czynnościami. Okazało się, że podniesienie poziomu acetylocholiny poprawia wydajność człowieka przy różnych testach inteligencji i pamięciowych. Acetylocholina jest również wyjątkowo ważna w utrzymaniu struktury komórek mózgowych.

Biosynteza acetylocholiny • produkowana w synapsach oraz zakończeniach nerwów układu parasympatycznego i neuronów ruchowych

Biosynteza acetylocholiny • produkowana w synapsach oraz zakończeniach nerwów układu parasympatycznego i neuronów ruchowych tworzących płytki nerwowo- mięśniowe • Substratami do syntezy Ach w neuronach cholinergicznych są cholina i acetylokoenzym A • Cholina syntetyzowana jest z fosfatydyloseryny w wątrobie, przenika do cytoplazmy neuronu cholinergicznego w wyniku transportu czynnego, w postaci asocjowanej z jonami Na+ • Synteza acetylo-Co. A zachodzi w mitochondriach neuronów, trudno przechodzi on przez błonę mitochondrialną, w mitochondriach ulega przemianie do cytrynianów, octanów, acetylokarnityny, które po przetransportowaniu do cytoplazmy są ponownie metabolitowane do acetylo-Co. A

cholina + acetylo Co. A acetylocholina + Co. A • W cytozolu z acetylo-Co.

cholina + acetylo Co. A acetylocholina + Co. A • W cytozolu z acetylo-Co. A i choliny , przy udziale acetylotransferazy choliny, zachodzi synteza acetylocholiny • Acetylocholina jest gromadzona i przechowywana w pęcherzykach synaptycznych w postaci kompleksu z ATP i białkiem o charakterze kwasowym- wesikuliną

Synapsa cholinergiczna

Synapsa cholinergiczna

 • W wyniku depolaryzacji zakończeń nerwowych następuje wydzielanie acetylocholiny do szczeliny synaptycznej w

• W wyniku depolaryzacji zakończeń nerwowych następuje wydzielanie acetylocholiny do szczeliny synaptycznej w wyniku egzocytozy, dochodzi do fuzji pęcherzyka z błoną presynaptyczną • W stanie spoczynkowym pojedyncze kwanty (ok. 10000 cząst. neurotransmitera) są uwalniane do spontanicznie Kiedy zakończenie nerwowe zostaje zdepolaryzowane w wyniku dotarcia impulsu nerwowego, otwierają się zależne od napięcia kanały wapniowe, co pozwala na napływ Ca 2+ z przestrzeni synaptycznej do zakończenia nerwowego, jony te mają zasadniczą rolę w procesie egzocytozy

 • Uwolniona ACh dyfunduje przez szczelinę synaptyczną do receptorów, kiedy 2 cząst. połączą

• Uwolniona ACh dyfunduje przez szczelinę synaptyczną do receptorów, kiedy 2 cząst. połączą się z receptorem, ten ulega zmianie konformacyjnej, otwierając kanał receptorowy pozwalający na przepływ Na+ , co prowadzi do powstania potencjału czynnościowego • Gdy kanał się zamyka, ACh oddysocjowuje i zostaje zhydrolizowana przez esterazę acetylocholinową • Cholina jest odzyskiwana przez zakończenia nerwowe drogą aktywnego transportu • Interakcje ACh z receptorami są odwracalne • Liczba utworzonych kompleksów przekaźnik – receptor jest bezpośrednią funkcją ilości przekaźnika w biofazie

Podzial receptorów Muskarynowe M Nikotynowe N

Podzial receptorów Muskarynowe M Nikotynowe N

 • Rozróżnia się dwa typy receptorów cholinergicznych: muskrynowe i nikotynowe. Nazwa ich jest

• Rozróżnia się dwa typy receptorów cholinergicznych: muskrynowe i nikotynowe. Nazwa ich jest związana z wybiórczym pobudzaniem odpowiednio przez muskarynę i nikotynę. Acetylocholina pobudza oba typy receptorów, dzięki możliwości przybierania różnych form konformacyjnych

Receptory muskarynowe • Znane są różne podtypy receptorów muskarynowych, różniące się sekwencją aminokwasów, białkiem

Receptory muskarynowe • Znane są różne podtypy receptorów muskarynowych, różniące się sekwencją aminokwasów, białkiem sprzęgającym, układem enzymatycznym i lokalizacją • Wyróżnia się 6 podtypów: M 1, M 2, M 3, M 4, M 5 i M 6; receptory M 1 występują w przodomózgowiu i zwojach nerwowych Receptory M 2 w sercu i pniu mózgu Receptory M 3 w gruczołach, mięśniach gładkich i oun Receptory M 4 w prążkowiu Wszystkie podtypy należą do rodziny receptorów błonowych, sprzężonych z białkiem G

 • Stymulacja receptorów muskarynowych prowadzi do co najmniej 3 zdefiniowanych G- proteinozależnych odpowiedzi

• Stymulacja receptorów muskarynowych prowadzi do co najmniej 3 zdefiniowanych G- proteinozależnych odpowiedzi komórkowych: hamowania adenylocyklazy(M 2, M 4), aktywacji fosfolipazy C(M 1, M 3, M 5) i otwarcia odpowiedniego kanału potasowego • Zróżnicowanie receptorów muskarynowych odgrywa zasadniczą rolę w poszukiwaniu nowych leków, wpływających selektywnie na ośrodkowe lub obwodowe funkcje muskarynowe • Ośrodkowe receptory muskarynowe uczestniczą w licznych funkcjach mózgowych takich jak pamięć, uczenie oraz w kontroli układu pozapiramidowego i przedsionkowego, odgrywają również kluczową rolę w przetwarzaniu bodźców bólu

Receptory nikotynowe • Cholinergiczny receptor nikotynowy jest białkiem o m. cz. 290 k. D,

Receptory nikotynowe • Cholinergiczny receptor nikotynowy jest białkiem o m. cz. 290 k. D, o strukturze pentameru; składa się z pięciu podjednostek: 1, 2, , , • Receptory N są kanałami, które po przyłączeniu się dwóch cząsteczek acetylocholiny otwierają się i powodują napływ jonów sodowych i wyciek jonów potasowych z pobudzanego neuronu postsynaptycznego, co może zainicjować falę depolaryzacji i sygnał elektryczny w tym neuronie • Czas otwarcia kanału pod wpływem Ach wynosi 2, 4 ms • Receptory nikotynowe zlokalizowane są w zwojach układu autonomicznego i płytce ruchowej • Pobudzenie receptorów nikotynowych wywołuje skurcz mięśni prążkowanych

Antagoniści i agoniści receptorów nikotynowych • Agonista kanału KARBACHOLINA otwiera kanał na 0, 9

Antagoniści i agoniści receptorów nikotynowych • Agonista kanału KARBACHOLINA otwiera kanał na 0, 9 ms; • czas otwarcia kanału zależy od rodzaju agonisty a nie zależy od jego stężenia; stężenie agonisty wpływa natomiast na czas zamknięcia kanału • W obecności dużego stężenia agonisty ponowna asocjacja agonisty z receptorem zachodzi szybciej, skraca się czas zamknięcia kanału, natomiast nie zmienia czas jego otwarcia

 • Antagonistami receptora nikotynowego N 1 w zwojach są leki GANGLIOPLEGICZNE, a w

• Antagonistami receptora nikotynowego N 1 w zwojach są leki GANGLIOPLEGICZNE, a w płytce ruchowej N 2 - TUBOKURARYNA

Agoniści i antagoniści receptorów muskarynowyc • Agoniści i antagoniści tych receptorów mogą mieć zastosowanie

Agoniści i antagoniści receptorów muskarynowyc • Agoniści i antagoniści tych receptorów mogą mieć zastosowanie w róznych schorzeniach. • Agoniści receptorów M 1 mogą mieć zastosowanie w terapii choroby Alzheimera we wczesnym stadium choroby. Podobne zastosowanie mogą mieć antagoniści ośrodkowych presynaptycznych receptorów M 2 • Antagoniści ośrodkowych receptorów M 1 maja znaczenie w terapii choroby Parkinsona • Antagoniści zwojowych receptorów M 1 w ścianie żołądka maja zastosowanie w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy

 • Stymulacja M 2 -receptorów w mięśniu sercowym powoduje spadek częstości pracy serca(leczenie

• Stymulacja M 2 -receptorów w mięśniu sercowym powoduje spadek częstości pracy serca(leczenie arytmii, choroby wieńcowej) • Agoniści M 3 -receptorów zwiększają napięcie mięśni gładkich i dlatego są stosowane w atonii jelit i pęcherza moczowego • Selektywni antagoniści M 2 receptorów w mięśniu sercowym mogą mieć zastosowanie w leczeniu arytmii rzadkoskurczowych • Antagoniści receptorów M 4 mogą mieć zastosowanie w terapii choroby Parkinsona i choroby Huntingtona, natomiast agoniści tych receptorów mogą mieć znaczenie jako analgetyki

 • Do pobudzenia muskarynowego niezbędny są co najmniej 2 grupy metylowe przy IV-rzędowym

• Do pobudzenia muskarynowego niezbędny są co najmniej 2 grupy metylowe przy IV-rzędowym at. N oraz łańcuch złożony z 5 at. • Zastąpienie grup metylowych przy atomie azotu atomami H lub większymi podstawnikami zmniejsza siłę działania • Dla zachowania działania nie jest niezbędne ugrupowanie estrowe • Na zmianę działania Ach wpływa podstawienie 2 at. H w grupie metylowej dużymi ugrupowaniami, zwłaszcza aromatycznymi lub cykloalkilowymi, powoduje to zmianę działania cholinergicznego na cholinolityczne

Agoniści receptorów muskarynowych

Agoniści receptorów muskarynowych

Działanie agonistów receptorów muskarynowych • Działąnie agonistów tych receptorów jest analogiczne do działania Ach

Działanie agonistów receptorów muskarynowych • Działąnie agonistów tych receptorów jest analogiczne do działania Ach na receptory muskarynowe • Ujemne działanie chronotropowe i dromotropowe na mięsień sercowy • Niewielkie rozszerzenie naczyń krwionośnych i nieznaczny spadek ciśnienia krwi • Skurcz mięśni gładkich oskrzeli, przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego • Zwiększenie wydzielania wszystkich gruczołów • Skurcz źrenic i mięśni rzęskowych oka • Leki cholinergiczne stosowane są w : atonii jelit i pęcherza moczowego, w okulistyce- zwłaszcza w jaskrze

Antagoniści receptorów muskarynowych • Leki cholinolityczne blokują kompetycyjnie muskarynowe receptory cholinergiczne, powoduje to wyłączenie

Antagoniści receptorów muskarynowych • Leki cholinolityczne blokują kompetycyjnie muskarynowe receptory cholinergiczne, powoduje to wyłączenie układu przywspółczulnego i przewagę układu współczulnego, a w efekcie rozkurcz mięsni gładkich, przewodu pokarmowego, dróg moczowych i żółciowych, zahamowanie gruczołów wydzielania zewnętrznego i rozszerzenie źrenic

Zastosowanie leków cholinolitycznych • • • Kolki, biegunki, wymioty Astma oskrzelowa Wrzody przewodu pokarmowego

Zastosowanie leków cholinolitycznych • • • Kolki, biegunki, wymioty Astma oskrzelowa Wrzody przewodu pokarmowego Okulistyka Choroba Parkinsona

Antagoniści receptorów muskarynowych to: estry tropiny lub skopiny i kwasu tropowego

Antagoniści receptorów muskarynowych to: estry tropiny lub skopiny i kwasu tropowego

Inhibitory acetylocholinoesterazy(ACh. E) • ACh. E jest zlokalizowana na zewnętrznej powierzchni ściany neuronu i

Inhibitory acetylocholinoesterazy(ACh. E) • ACh. E jest zlokalizowana na zewnętrznej powierzchni ściany neuronu i kom. efektora • Enzym ACh. E składa się z 2 podjednostek alfa i 2 podjednostek beta • ACh. E katalizuje reakcję hydrolizy Ach do choliny i kwasu octowego, czyni to za pośrednictwem centrów aktywnych, których w cząst. Enzymu znajduje się 48, każde z nich posiada 2 ugrupowania: zaczep anionowy(tryptofan) i zaczep estrowy(katalityczna triada: kw. glutaminowy, histydyna i seryna) • Hydroliza 1 cząt. ACh pod wpływem enzymu przebiega w 40 mikrosekund

 • Katalizowaną reakcję hydrolizy ACh rozpoczyna polaryzacja ugrupowania karbonylowego dzięki obecności nukleofilowego imidazolu,

• Katalizowaną reakcję hydrolizy ACh rozpoczyna polaryzacja ugrupowania karbonylowego dzięki obecności nukleofilowego imidazolu, należącego do histydyny • Spolaryzowanie tej grupy ułatwia przyłączenie at. C do gr. –OH seryny i jej acetylację, równocześnie ma miejsce odłączenie choliny, a następnie reakcja hydrolizy acetyloseryny • Inhibitory ACh. E mają za zadanie pośrednio opóźniać hydrolizę ACh, mechanizm działania stosowanych w lecznictwie inhibitorów jest podobny do działania ACh. E, ale reakcja przebiega znacznie wolnej • Inhibitory ACh. E dzielimy na odwracalne i „nieodwracalne”

 • Pod względem budowy chem. Inhibitory ACh. E dzielimy na: karbaminiany(odwracalne) • IV

• Pod względem budowy chem. Inhibitory ACh. E dzielimy na: karbaminiany(odwracalne) • IV rzędowe i bis. IV-rzędowe związki amoniowe(odwracalne)

Związki fosforoorganiczne (nieodwracalne)

Związki fosforoorganiczne (nieodwracalne)

 • Jednym z objawów zatrucia „nieodwracalnymi” inhibitorami ACh. E jest paraliżdróg oddechowych, w

• Jednym z objawów zatrucia „nieodwracalnymi” inhibitorami ACh. E jest paraliżdróg oddechowych, w celu zapobiegania skutkom ewentualnych zatruć, wprowadzono do lecznictwa środki zdolne do reaktywowania ACh. E, takie jak: paralidoksym i obidoksym • Reaktywatory ACh. E to oksymy aldehydów IV-rzędowych soli pirydyniowych