Amendola Messina Pariani Zappa Zipoli Igiene e patologia

Amendola, Messina, Pariani, Zappa, Zipoli Igiene e patologia Seconda edizione Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 1

Capitolo 20 Le malattie genetiche e dello sviluppo Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 2

1. Definizione e classificazione delle malattie genetiche L’informazione genetica viene modificata a ogni generazione da molti processi come le mutazioni del DNA, il crossing-over, la ricombinazione ecc. Questi processi sono responsabili della variabilità genetica, vantaggiosa per la sopravvivenza. Per uno stesso gene gli organismi possono essere omozigoti se i due alleli sono geneticamente identici o eterozigoti se i due alleli sono diversi. Nella specie umana solo poche varianti del materiale genetico si traducono in malattia, mentre le altre sono responsabili delle normali differenze tra gli individui (dette polimorfismi). Le malattie genetiche sono dovute a una o più anomalie del patrimonio genetico e si distinguono in: o ereditarie o congenite Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 3

Le mutazioni geniche interessano la struttura del gene: o malattie monofattoriali, causate da mutazioni di un singolo gene; la loro trasmissione ereditaria avviene secondo le leggi di Mendel; o malattie multifattoriali, causate da mutazioni che interessano più geni e in cui le singole mutazioni svolgono un ruolo parziale (malattie poligeniche), oppure determinate dalla combinazione di fattori genetici e di fattori ambientali “scatenanti” (malattie plurifattoriali). Le alterazioni cromosomiche possono riguardare la struttura o il numero dei cromosomi: o malattie su base cromosomica - variazioni di struttura dei cromosomi (delezione, inversione, duplicazione e traslocazione); o malattie su base genomica - variazioni del numero di cromosomi in seguito a mancata disgiunzione durante la meiosi. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 4

Le alterazioni somatiche riguardano le cellule somatiche e quindi non sono ereditarie, ma possono essere responsabili di malformazioni congenite. Mutazioni spontanee e indotte o Le mutazioni spontanee sono prodotte da errori nei processi di duplicazione del DNA o di trascrizione del messaggio, oppure da fattori chimici endogeni. o Le mutazioni indotte sono provocate dall’azione di agenti fisici o chimici esterni alla cellula definiti mutageni che modificano la struttura delle basi azotate impedendone il corretto appaiamento, o determinando la formazione di molecole alterate, o ancora impedendone la sintesi: - mutageni fisici come le radiazionizzanti, le radiazioni ultraviolette e la temperatura; - mutageni chimici sono un gruppo di sostanze varie. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 5

Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 6

2. Lo sviluppo della genetica umana • La genetica classica si basa sull’analisi degli alberi genealogici e dei meccanismi ereditari e consente interventi di prevenzione primaria a livello familiare fondati sulla probabilità statistica di ereditare la malattia. • La genetica molecolare ha l’obiettivo di individuare geni anormali e consente, grazie alla tecnologia del DNA ricombinante, di giungere a precise diagnosi prenatali e ad attendibili predizioni sulla probabilità che il feto erediti geni patologici dai genitori. • La citogenetica si articola sull’analisi delle anormalità cromosomiche e procede attraverso lo studio del cariogramma (o cariotipo). Nella specie umana le cellule somatiche hanno 46 cromosomi (diploidi), le cellule sessuali sono invece aploidi e hanno solo 23 cromosomi. Maschi e femmine hanno lo stesso numero di cromosomi, ma solo 22 coppie di cromosomi sono uguali, «autosomi» . L’ultima coppia e formata da cromosomi diversi tra loro (eterocromosomi): XX per le femmine e XY per i maschi. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 7

La genetica clinica Oggi il genetista e diventato una figura attiva in tutto il processo clinico, dalla diagnosi alla terapia. La raccolta della storia familiare e il punto di partenza per giungere a una corretta diagnosi. Attraverso una diagnosi precoce si può prevenire o ritardare l’insorgenza della malattia mediante appropriate terapie o modificando lo stile di vita del soggetto. La tendenza familiare indica un’elevata incidenza familiare di una patologia per la quale non ci sia ancora certezza di trasmissione ereditaria. La consulenza genetica fornisce agli individui e alle famiglie che hanno una malattia genetica (o sono a rischio) una completa informazione sulla loro condizione per aiutarle a prendere decisioni responsabili in merito ai propri rischi riproduttivi. La consulenza genetica si distingue in: o preconcezionale o prenatale o postnatale Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 8

3. Le malattie genetiche ereditarie Le mutazioni geniche determinano malattie che possono persistere nella popolazione per molte generazioni. Le malattie monofattoriali hanno dinamiche di trasmissione ben definite e riconducibili ai modelli mendeliani e vengono distinte in recessive e dominanti. Le malattie multifattoriali (poligeniche o plurifattoriali) rendono più complesse le modalità di trasmissione. Con gli alberi genealogici si ricostruisce la storia genetica di una famiglia. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 9

L’eredità autosomica dominante La maggior parte degli alleli dannosi e recessiva, ma questo non esclude che molte patologie umane siano provocate da alleli dominanti. Nelle malattie autosomiche dominanti il gene mutato e localizzato su uno degli autosomi e determina la malattia anche in condizione di eterozigosi. E possibile calcolare la probabilità con cui si manifestano i diversi fenotipi derivati dall’incrocio di diversi genotipi attraverso il quadrato di Punnett. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 10

Consideriamo tre differenti situazioni, indicando con A il gene malato e con a il gene sano: 1. Tutti i figli saranno eterozigoti malati (probabilità di trasmettere la malattia: 100%) 2. La meta dei figli sarà eterozigote malato (probabilità di trasmettere la malattia: 50%) 3. Solo un figlio su quattro sarà sano (probabilità di trasmettere la malattia: 75%) Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 11

Situazione 2: Tutti gli individui che esprimono la malattia portano l’allele mutato e tutti gli individui sani non hanno l’allele mutato. I sani non trasmettono la malattia, i malati hanno almeno un genitore affetto. Pertanto, la femmina della prima generazione e certamente eterozigote in quanto e malata e molti dei suoi figli non hanno la malattia. La malattia può manifestarsi in maniera variabile nei diversi individui a causa dell’interazione del gene con il resto del genoma e con i fattori ambientali. Espressività: l’entità della manifestazione fenotipica del gene o la gravita con cui la malattia può manifestarsi. Penetranza: la frequenza con la quale un gene mutato produce un effetto rilevabile; e completa quando tutti gli individui affetti manifestano la malattia. Codominanza: i due alleli hanno la stessa forza nel determinare il fenotipo. Dominanza incompleta: nessuno dei due alleli ha forza sufficiente per dominare l’altro, per cui l’eterozigote presenta un carattere intermedio rispetto ai genitori. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 12

Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 13

Le malattie autosomiche dominanti L’acondroplasia (ACP) fa parte di un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie, le osteocondrodisplasie (OCD). Si tratta di una malattia autosomica dominante, caratterizzata da sviluppo incompleto e disarmonico della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe degli arti; provoca perciò gravi disturbi della crescita e risulta in una forma di nanismo (nanismo acondroplasico). L’ACP e causata da mutazioni di un gene, localizzato sul cromosoma 4, che codifica per una proteina chiamata “recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3” (FGFR 3). Questo recettore permette alle cellule di ricevere una particolare “molecola segnale” che stimola l’attività mitotica. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 14

Il 99% dei pazienti affetti da ACP ha lo stesso “errore”, cioè una sola base nucleotidica alterata nel gene FGFR 3. Le mutazioni si verificano nei gameti dei genitori (9 su 10 nascono da genitori sani). Una coppia in cui entrambi i genitori sono affetti da ACP ha: o 1 probabilità su 4 di concepire un figlio affetto da una grave forma letale alla nascita (acondroplasia omozigote); o 1 probabilità su 4 di avere un figlio sano; o 1 probabilità su 2 di avere un figlio affetto come i genitori. Non esistono portatori sani per l’ACP. La diagnosi si basa su caratteristiche cliniche e su osservazioni radiologiche; un’ulteriore conferma risulta dall’analisi genetica. Non esiste una terapia risolutiva, ma sono possibili alcuni interventi ortopedici per migliorare le condizioni dei pazienti. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 15

La malattia di Huntington e una grave patologia degenerativa del sistema nervoso, caratterizzata da disturbi del movimento e del comportamento e da deficit cognitivi che portano alla demenza Questa malattia e provocata da un allele dominante letale che non determina alcun effetto evidente nel fenotipo prima dei 35 anni d’età. La degenerazione del sistema nervoso, una volta iniziata, e irreversibile e letale. La genetica molecolare ha individuato il locus dell’allele di Huntington nell’apice del braccio corto del cromosoma 4. Tale allele e anormale per via di una tripletta CAG ripetuta molte volte in un tratto non codificante di DNA. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 16

I soggetti sani presentano 9 -34 ripetizioni, ma i soggetti malati ne hanno circa 70. Questa porzione di DNA viene letta come codificante: la tripletta CAG codifica per la glutammina e l’allele Huntington traduce una proteina, la huntingtina, che presenta una lunga sequenza di glutammine e si accumula nei neuroni (effetto neurotossico). I soggetti che manifestano la malattia in età più giovane possiedono le sequenze più lunghe. Inoltre, la sequenza ripetitiva aumenta in lunghezza a ogni passaggio di generazione: anticipazione. Non esistono terapie risolutive, ma solo farmaci che alleggeriscono i sintomi. La malattia di Huntington è un modello di malattia autosomica autenticamente dominante, in cui il fenotipo degli eterozigoti non differisce da quello degli omozigoti. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 17

Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 18

L’ereditarietà autosomica recessiva Un gene recessivo determina la malattia solo in condizioni di omozigosi. Gli organismi eterozigoti (Aa) vengono definiti portatori della malattia, dato che possono trasmettere l’allele recessivo ai propri figli. Un accoppiamento tra due portatori (Aa × Aa) determina un incrocio di tipo mendeliano F 1, nel quale la probabilità per lo zigote di essere omozigote recessivo e del 25%. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 19

1. Tutti i figli saranno eterozigoti sani ma portatori (probabilità di trasmissione del gene mutato: 100%). 2. Tutti i figli saranno sani, la meta sarà portatore (probabilità di trasmissione del gene mutato: 50%). 3. 2 figli su 4 saranno malati (probabilità di trasmettere la malattia: 50%), 2 su 4 saranno portatori sani (probabilità: 50%). 4. 1 figlio su 4 sarà malato (probabilità di trasmettere la malattia: 25%), la meta sarà portatrice sana (probabilità: 50%). Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 20

Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 21

Le malattie autosomiche recessive Le malattie genetiche ereditate come caratteri recessivi sono moltissime e la loro gravita e molto varia. Un gene recessivo può rimanere silente in una popolazione per lungo tempo. Se si tratta di una comunità isolata (isolamento geografico) ed e comune la consanguineità tra genitori, la malattia può manifestarsi frequentemente e spesso in modo grave. Oggi l’aumento della mobilita degli individui rende relativamente improbabile che due portatori di uno stesso gene, raro e dannoso, mettano al mondo figli se non parenti stretti (inbreeding). Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 22

Le anemie ereditarie sono un ampio gruppo di patologie del sangue caratterizzate da una ridotta concentrazione di emoglobina o a causa di una distruzione eccessiva di globuli rossi o di una loro produzione insufficiente. L’emoglobina (Hb) ha una struttura tetramerica; ogni tetramero e costituito da tre componenti fondamentali: ferro e porfirina (gruppo EME) e globina. La molecola dell’emoglobina e quindi formata da quattro gruppi EME e da quattro catene proteiche, le globuline, uguali a due (due catene alfa e due catene beta). Le anemie ereditarie possono essere dovute a: o difetti nella membrana dei globuli rossi o difetti nelle catene globiniche o difetti enzimatici Tra le più frequenti anemie ereditarie ci sono le talassemie e l’anemia falciforme. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 23

Le talassemie sono malattie ereditarie caratterizzate da anomalie della struttura dell’emoglobina (che dà anche resistenza alla malaria). Le forme di α e β-talassemia sono dovute a mutazioni dei geni α e β che sintetizzano varianti strutturali delle catene globiniche. La β-talassemia, o anemia mediterranea, è caratterizzata da microcitemia. Il paziente risente di un rigonfiamento e un ingrossamento del midollo di alcune ossa e/o della milza. • In omozigosi è detta talassemia major. I sintomi: lento sviluppo del piccolo, cui fa contrasto un ingrossamento delle ossa del cranio, in particolar modo degli zigomi, e l’ittero. • In eterozigosi è detta talassemia minor e possono esserci quadri clinici anemici meno gravi. Il portatore sano (eterozigote) e clinicamente asintomatico ma con una riduzione del volume degli eritrociti e del contenuto emoglobinico medio. La terapia: trasfusioni di sangue associate a iniezioni sottocutanee di un farmaco contro le intossicazioni del sangue derivanti da un eccesso di ferro. Se i sintomi sono lievi vanno assunti preparati con acido folico, vitamina B 12 o ferro. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 24

L’anemia falciforme è dovuta a una mutazione puntiforme del gene che codifica per la catena β dell’emoglobina (chiamata Hb. S) per sostituzione dell’acido glutammico con la valina. La valina, aminoacido non polare, favorisce la spiralizzazione di Hb. S: quando la quantità di ossigeno nel sangue diminuisce le molecole di Hb. S si aggregano deformando i globuli rossi, che assumono la forma di una falce dai contorni frastagliati. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 25

Le cellule falciformi sono fragili e vengono distrutte dall’organismo per plasmolisi: si riduce così drasticamente il numero di globuli rossi dell’individuo. Inoltre, i globuli falciformi circolano con difficolta e provocano l’ostruzione dei vasi sanguigni; il deficit circolatorio causa forti dolori, febbre periodica e danni a cuore, cervello, reni e milza. Sono principalmente i soggetti omozigoti recessivi a soffrire della malattia. Gli eterozigoti non presentano anormalità clinica e sono generalmente sani. Il plasmodio della malaria non può riprodursi nelle cellule falciformi e i portatori ne risultano così resistenti. L’alta frequenza dell’allele falciforme nelle popolazioni africane va quindi ricondotta alla malaria. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 26

La fibrosi cistica (o mucoviscidosi) è una malattia autosomica recessiva che esordisce durante la prima infanzia. Nelle persone colpite, i liquidi fisiologici sono molto più densi del normale: o nei bronchi e nei polmoni il muco ostacola il passaggio dell’aria e favorisce l’insorgenza di manifestazioni acute infettive; o il fegato può andare incontro a cirrosi; o il danno al pancreas provoca difficolta digestive e ritardi nella crescita. La fibrosi cistica e dovuta a un’alterazione del gene CF, che codifica per la proteina CFTR (regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica) che regola il flusso di acqua e ioni (in particolare Cl–) attraverso la membrana citoplasmatica. I maschi sono quasi sempre sterili. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 27

La diagnosi si basa sul test del sudore ed e confermata dall’identificazione della mutazione del gene CF. È possibile la diagnosi prenatale con l’analisi molecolare sui villi coriali. La fibrosi cistica rientra le patologie sottoposte a screening neonatale. La terapia farmacologica ritarda l’evoluzione della malattia e si basa su antibiotici specifici, per prevenire le infezioni, e su trattamenti meccanici per favorire l’espettorazione. Quando il danno e irrimediabile, si ricorre al trapianto. E in corso di sperimentazione la terapia genica, volta a collocare nelle cellule epiteliali del tratto respiratorio un gene CF normale utilizzando virus vettori per via inalatoria. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 28

La fenilchetonuria (PKU) deriva dall’incapacità di utilizzare la fenilalanina (Phe, un amminoacido essenziale) per l’inattività dell’enzima epatico PAH che la trasforma in tiroxina. Nella forma più comune e dovuta a mutazioni del gene PAH ed e trasmessa con modalità autosomica recessiva. La fenilalanina, insieme con il suo derivato fenilpiruvato, si accumula nel sangue fino a livelli di tossicità e provoca ritardo mentale. Il derivato fenilchetone raggiunge concentrazioni talmente elevate da essere eliminato con le urine. La diagnosi poggia sul quadro clinico e su alterazioni biochimiche specifiche. La terapia si basa su una dieta con un ridotto apporto giornaliero di Phe consente uno sviluppo psicomotorio normale e una crescita ottimale. La malattia di Tay-Sachs e un disordine ereditario recessivo, che si manifesta come incapacità di metabolizzare un particolare tipo di lipidi (i gangliosidi); questi si accumulano nell’encefalo provocando la morte delle cellule cerebrali, e quindi dell’individuo nei primi anni di vita. I sintomi: convulsioni, cecità e degenerazione dell’attività cerebrale. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 29

L’eredità legata al sesso Quasi tutte le malattie associate ai cromosomi sessuali sono dovute a mutazioni sul cromosoma X (ereditarietà X-linked) e manifestano ereditarietà recessiva. o Nella donna il gene anomalo sul cromosoma X e bilanciato dall’allele normale sul secondo cromosoma X; risulta solamente portatrice. o Nell’uomo il gene anormale non e bilanciato perché non ha un corrispondente sul cromosoma Y; il maschio manifesta la malattia. Un esempio di trasmissione ereditaria legata al cromosoma X mutato (Xm): La meta dei figli maschi sarà malata (probabilità di trasmettere la malattia nei maschi: 50%), meta delle figlie femmine sarà malata (probabilità di trasmettere la malattia nelle femmine: 50%) e l’altra meta portatrice. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 30

Le malattie recessive legate al sesso L’emofilia e una malattia recessiva legata al sesso e comporta la mancanza di una o più proteine necessarie per la coagulazione del sangue. I soggetti malati sono esposti quindi a rischio di emorragie, anche gravi, in conseguenza di piccole ferite. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 31

In base al fattore di coagulazione mancante le emofilie si distinguono in: • emofilia A - la forma più comune caratterizzata da deficit del fattore VIII della coagulazione; • emofilia B - caratterizzata da emorragie spontanee e prolungate da deficit del fattore IX della coagulazione; • emofilia C - la forma più rara causata da deficit del fattore XI della coagulazione. Oggi le biotecnologie permettono di produrre il fattore di coagulazione mancante, che può essere somministrato agli emofiliaci. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 32

La distrofia muscolare di Duchenne è un’altra malattia recessiva legata al sesso dovuta alla mutazione del gene che codifica per la distrofina, una proteina che normalmente permette l’adesione della membrana della cellula muscolare alla matrice extracellulare. Ne consegue la lacerazione delle fibre muscolari al ripetersi della contrazione. Questo gene si trova sul cromosoma X e quindi colpisce soltanto i maschi. La prognosi e molto grave: la maggior parte dei soggetti colpiti muore prima dei vent’anni. Il daltonismo e costituito da un insieme di disturbi visivi conseguenti a disfunzioni delle cellule della retina dell’occhio. Anche qui sono coinvolti alcuni geni del cromosoma X: i daltonici sono prevalentemente maschi. Per alcuni soggetti daltonici le tonalità di rosso (o di verde) appaiono grigie, per altri verde e rosso non sono ben distinguibili. Anche le femmine eterozigote possono accusare alcuni di questi difetti. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 33

4. Le malattie genetiche multifattoriali Nelle malattie genetiche multifattoriali i singoli fattori genetici svolgono un ruolo parziale: o malattie poligeniche o malattie plurifattoriali Sono malattie frequenti, che includono le malformazioni congenite presenti alla nascita, ma anche artrite reumatoide, diabete, ipertensione e psoriasi. Almeno 1/3 di tutti i loci genici ospitano alleli polimorfi che presentano un’ampia variabilità nei singoli individui: si potrebbe spiegare la variabilità della risposta individuale nell’interazione con i fattori ambientali. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 34

La spina bifida e una delle malformazioni del sistema nervoso centrale che fanno parte del gruppo dei difetti del tubo neurale. In particolare, e una malformazione della colonna vertebrale alla base della quale vi e un’imperfetta saldatura del midollo spinale nel feto durante le prime settimane dal concepimento. Tale malformazione provoca paralisi degli arti inferiori, incontinenza della vescica, ritardo psicomotorio e deformità scheletriche. Attualmente non esiste alcuna cura. La patologia e tipica delle prime fasi dello sviluppo del feto e colpisce soprattutto le femmine. Si manifesta a causa di un difetto genetico e non e possibile individuare la causa scatenante, ma sono stati identificati fattori che possono predisporre il feto ad ammalarsi. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 35

Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 36

5. Le malattie cromosomiche sono determinate da variazioni dell’assetto cromosomico di tipo strutturale o numerico e sono conseguenza di errori nel corso della meiosi. Il loro riscontro avviene con l’esame del cariotipo, o cariogramma. Quando le variazioni sono piccole, si ricorre alla FISH, ibridazione in situ fluorescente. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 37

Sindromi da anomalie strutturali cromosomiche Le conseguenze cliniche più gravi derivano di solito dalle delezioni. Un esempio è la sindrome cri du chat dovuta a una delezione a livello del cromosoma 5. I bambini nati con questa sindrome manifestano ritardo mentale, hanno la testa più piccola del normale e il loro pianto ricorda il miagolio di un gatto. La frequenza e molto bassa. Altri esempi sono la sindrome 18 q e la sindrome di Wolf, causate rispettivamente dalla delezione parziale del braccio lungo del cromosoma 18 e dalla delezione del cromosoma 4, caratterizzate da gravi ritardi psicomotori. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 38

Le anomalie numeriche Le occasionali anomalie nel numero dei cromosomi possono essere causate dalla non disgiunzione, cioè dalla mancata separazione, di due cromosomi omologhi o dei cromatidi, durante la meiosi (o gametogenesi). Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 39

Con la fecondazione, un gamete anomalo e uno normale possono dare vita a uno zigote con un numero anomalo di cromosomi. Le anomalie numeriche possono dunque portare a condizioni in cui un cromosoma e presente in singola copia anziché in duplice copia: cariotipo 45. Quando invece un cromosoma e presente in triplice copia il cariotipo è 47. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 40

La trisomia 21: un individuo con un cromosoma in più nella ventunesima coppia può sopravvivere, ma presenterà una sindrome che condiziona il suo fenotipo. La trisomia 21 caratterizza la sindrome di Down: o particolari caratteristiche facciali o bassa statura o ritardo mentale costante, ma di grado variabile o ipotonia o cardiopatie congenite È nota anche un’altra forma di sindrome di Down, determinata dalla traslocazione di un tratto del cromosoma 21 sul cromosoma 14. Nella maggior parte di questi casi il rischio di ricorrenza familiare e basso. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 41

La sindrome di Klinefelter e dovuta a una non disgiunzione meiotica ed e associata al cariotipo 47, XXY. Comporta lo sviluppo ridotto degli organi sessuali maschili e la presenza di alcuni caratteri secondari femminili. La sindrome e associata a carenza di testosterone, che può essere compensata con terapia ormonale sostitutiva; l’azoospermia implica la sterilità. Altre anomalie cromosomiche 47 sono il cariotipo XYY e il cariotipo XXX. La sindrome di Turner e in genere associata al cariotipo 45, X (monosomia), ma può essere dovuta anche a un’anomalia strutturale del braccio corto del secondo cromosoma X. Il fenotipo e femminile, caratterizzato da bassa statura e spesso si riscontra cardiopatia congenita. Terapie ormonali sono utili per il trattamento della bassa statura e per l’induzione dei cicli mestruali; la sterilita e invece costante. La diagnosi può essere prenatale oppure, al momento della nascita. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 42

6. I disordini dello sviluppo embrionale Le embriofetopatie sono anomalie congenite che si manifestano per cause estrinseche durante lo sviluppo dell’embrione o del feto. I fattori determinanti sono noti come teratogeni. Durante il primo trimestre sono più attivi i cambiamenti e si verifica una fase importante dello sviluppo dell’embrione (embriogenesi). Le alterazioni possono avvenire: • nel periodo preimpianto • nel periodo embrionale • nel periodo fetale Fattori teratogeni: • farmaci e sostanze chimiche (la talidomide, alcol, fumo e droghe) • radiazionizzanti (raggi X) • agenti biologici (virus, batteri, funghi e protozoi) Solitamente l’embrione muore poco dopo la fecondazione o a gravidanza avanzata o subito dopo la nascita. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 43

Meccanismi d’azione delle sostanze teratogene sul feto Il meccanismo teratogenico può essere: • diretto quando l’effetto si esplica direttamente sull’embrione o sul feto; • indiretto quando l’effetto dannoso si esplica sull’organismo materno. Per quanto riguarda nello specifico i meccanismi diretti, le sostanze teratogene agiscono in modo diverso: o inducono mutazione genetiche; o sono dotate di citotossicità e causano la morte cellulare; o stimolano l’apoptosi di determinati tipi cellulari che sono presenti solo durante la fase embrionale e che permettono il corretto sviluppo di un organo; o alterano la mitosi. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 44

Le infezioni congenite Sono infezioni contratte durante la vita intrauterina per trasmissione transplacentare (trasmissione verticale). Possono essere causate da numerosi agenti patogeni (virus, batteri, protozoi ecc. ) e determinare danni evidenziabili alla nascita o anche a distanza di anni. TORCH: il complesso Toxoplasma-Rosolia-Citomegalovirus-Herpes simplex. La toxoplasmosi: l’agente eziologico e Toxoplasma gondii, un protozoo ubiquitario in grado di infettare una grande varietà di animali, principalmente il gatto. Le principali fonti di infezione sono rappresentate dal consumo di carne cruda e semicruda e di ortaggi e frutta fresca. Il neonato alla nascita e spesso asintomatico, mentre in circa il 25% dei casi presenta: idrocefalo, corioretinite e calcificazioni intracraniche. È importante una diagnosi in gravidanza per consentire l’instaurazione di una terapia materna con spirimicina o con combinazioni di farmaci. Allo stato attuale non esiste un vaccino. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 45

La rosolia: il virus della rosolia può essere trasmesso per via materno-fetale e determinare gravi conseguenze per il feto. In Italia la vaccinazione ha notevolmente ridotto la frequenza di rosolia congenita. Il citomegalovirus (CMV): e un virus erpetico e non e sensibile all’azione di farmaci antivirali. L’herpes virus: l’infezione neonatale da virus Herpes consegue generalmente al contatto con secrezioni genitali materne infette al momento del parto. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 46

7. La diagnosi prenatale e l’insieme di indagini strumentali e di laboratorio attraverso le quali e possibile identificare la presenza di anomalie dello sviluppo. Qualora le indagini dovessero evidenziare gravi malformazioni o patologie fetali, e facoltà della donna decidere per l’interruzione volontaria della gravidanza secondo i termini previsti dalla legge 194 del 1978. Indagini non invasive • Ecografia morfologica: serve a evidenziare malformazioni o anormalità fetali. • Ecocardiografia fetale: studia il funzionamento del cuore del feto e ne rileva eventuali alterazioni. • Translucenza nucale: esame ecografico che misura le dimensioni della raccolta di liquido accumulato dietro la nuca del feto. • Test combinato: associa i risultati della translucenza nucale con esami biochimici sul sangue materno. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 47

Indagini invasive • Amniocentesi: consiste nel prelievo transaddominale del liquido amniotico che viene impiegato per indagini citologiche, biochimiche e molecolari. Viene eseguita mediante l’inserimento di un ago nell’addome materno sotto guida ecografica. Può essere eseguita sia in epoca di gestazione “precoce” sia in fase “tardiva”. Sebbene sia la più affidabile esistono possibili rischi per la vita del feto. • Villocentesi: consiste nel prelievo di una piccola porzione di villi coriali. Si effettua tra la 10 a e la 13 a settimana di gravidanza. Il prelievo viene solitamente effettuato introducendo un ago sottile attraverso l’addome materno. • Funicolocentesi (o cordocentesi): si esegue fra la 18 a e la 20 a settimana di gestazione e consiste nel prelievo di sangue fetale dal cordone ombelicale. Si svolge mediante l’introduzione, sotto guida ecografica, di un ago nella cute dell’addome materno fino a raggiungere i vasi sanguigni del cordone ombelicale. La funicolocentesi e in disuso perché l’amniocentesi e la villocentesi hanno un rischio di aborto inferiore. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 48

8. Epidemiologia delle malattie genetiche Accanto alla genomica recentemente si e diffuso l’utilizzo della statistica e dell’informatica per la gestione e l’analisi di esperimenti ad alto flusso di dati (big data) dando avvio all’era della bioinformatica. L’epidemiologia molecolare è utilissima nel ricostruire la diffusione geografica e temporale delle malattie e dei disordini genetici (malattie rare). In Italia si stimano 20 casi di malattie rare ogni 10 000 abitanti e ogni anno sono circa 19 000 i nuovi casi segnalati. Il 20% delle patologie riguarda pazienti in età pediatrica, tra i quali le malattie rare più frequenti sono le malformazioni congenite, le malattie delle ghiandole endocrine, della nutrizione, del metabolismo e disturbi immunitari. Amendola et al. , Igiene e patologia - Seconda edizione © Zanichelli editore 2020 49