Tratamento da asfixia perinatal com teofilina ao nascer

Tratamento da asfixia perinatal com teofilina ao nascer ajuda a reduzir a severidade da disfunção renal nos neonatos a termo Treating perinatal asphyxia with theophylline at birth helps to reduce the severity of renal dysfunction in term neonates Raina A, Pandita Harish R, Yachha M, Jamwal A (Índia) Acta Paediatr. 2016 May 13. doi: 10. 1111/apa. 13469. [Epub ahead of print] Apresentação: Camila Valadares Recch Sylvia Chicarino Vinicius Lourenço de Faria Coordenação: Paulo R. Margotto Internato 6ª Série-Pediatria Neonatal (HMIB/SES/DF)-Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília www. paulomargotto. com. br Brasília, 16 de junho de 2016

Introdução A asfixia perinatal é um problema comum e contribui significativamente para morbidade e mortalidade neonatal. (1) É a segunda causa mais importante de neonatal mortes após a sepse, contribuindo para cerca de 30% da mortalidade neonatal em todo o mundo. (2) Globalmente, a hipoxia dos recém-nascidos (RN) ou fetos é estimada em cerca de 23% dos quatro milhões de mortes neonatais e 26% dos 3, 2 milhões de natimortos a cada ano. (3 Cerca de 6 -8% dos RN internados em Unidades de Cuidados Intensivos Neonatais (UCIN) têm lesão renal aguda (AKI), com asfixia perinatal grave sendo a causa mais comum.

Após um episódio de asfixia há um desvio preferencial de sangue para o cérebro, suprarenais e o coração. Tornando a perfusão de outros órgãos vitais comprometida. (4) Como os rins são muito sensíveis à privação de oxigênio, a insuficiência renal pode ocorrer dentro de 24 horas após um episódio hipóxicoisquêmico, o qual, se for caso prolongado, pode mesmo levar à necrose cortical irreversível. A disfunção renal é uma das mais comuns complicações reconhecidas de hipoxia ao nascimento e tem um mau prognóstico, resultando em dano renal permanente em 40% de sobreviventes. (5, 6)

Estudos têm demonstrado que a adenosina tem uma atuação renal vasoconstritora após a hipoxemia; causa vasoconstrição pré-glomerular e vasodilatação pós glomerular, contribuindo dessa forma para uma queda na taxa de filtração glomerular (TFG), especialmente nos cinco primeiros dias de vida. Esta vasoconstrição pré-glomerular pode ser inibida por antagonistas dos receptores de adenosina não específicos, como a teofilina. (7)

Vários estudos anteriores têm relatado a teofilina como eficaz em diminuir os danos renais pós hipoxia. O presente estudo reforça ainda mais a evidência sobre os benefícios de teofilina (o número de pacientes nos estudos anteriores tem sido pequeno 8, 9, 10). Além disso, as diretrizes do Kidney Disease Improving Global Outcomes 2012 (KDIGO) sugerem que uma dose única de teofilina pode ser dada em recém-nascidos com asfixia perinatal grave, que estão em alto risco de desenvolver lesão renal aguda. (11)

Metodologia Foi realizado estudo e coorte com 159 bebês O presente estudo foi realizado em um centro de atendimento terciário na Índia, ao longo de um período de um ano a partir de 01 de novembro de 2011 a 31 de Outubro de 2012.

Metodologia Critérios de eleição para incluir os bebês no estudo: De gravidez a termo, com um peso de mais de 2. 500 gramas e tinha asfixia perinatal grave manifestado por quaisquer dois dos seguintes: Apgar de até três em um minuto ou até cinco em cinco minutos Ventilação por pressão positiva durante mais de 10 minutos Convulsões hipotonia grave Pontuação Thomson de mais de 15 A gravidade do quadro asfíxico foi avaliada pela graduação de Sarnat&Sarnat.

Metodologia Critérios de exclusão: Se eram bebês pequenos para a idade gestacional Se possuíam anomalias congênitas Se havia historia materna de uso de medicamentos que causassem depressão no neonato Se tinha sepse confirmada com cultura positiva

Metodologia A amostra total foi de 164 bebês Foram incluídos 159 bebês no estudo Esses bebês foram separados de maneira aleatória em dois grupos diferentes Em um grupo os bebês recebiam uma dose única intravenosa de teofilina (5 mg / kg [0, 25 ml / kg]) O outro grupo recebia o mesmo volume de placebo (0, 25 ml / kg de solução salina normal) Ambos os grupos receberam essas doses dentro de um período de 5 minutos na primeira hora após o parto Nenhum RN recebeu hipotermia terapêutica (não disponível)

Metodologia A TFG (taxa de filtração glomerular) foi estimada em dias alternados usando a fórmula de Schwartz: TFG (ML / minuto / 1, 73 m 2) = 0, 45 x comprimento (cm) / creatinina plasmática (mg / 100 ml) durante o primeiros cinco dias de vida.

Metodologia Os critérios para a disfunção renal grave pós asfixia foram estabelecidos de acordo com a KIDIGO neonatais 2012, ou seja: aumento de creatinina no soro superior a 1, 5 vezes o menor valor anterior Para diferenciar insuficiências pré-renal e intrínseca, um volume de 10 ml / kg de solução salina normal foi administrado como um bolus intravenoso para aumentar a diurese Se não ocorreu resposta ocorreu, foi administrada furosemida na dose de 1 mg / kg por via intravenosa: não havendo aumento da diurese, foi diagnosticada insuficiência renal intrínseca, após excluir pelo ultrassom causas pós-renais (obstrutivas).

A dose de teofilina selecionada para este estudo baseou- se na observação de que uma dose similar de teofilina tinha sido usado por décadas em estudos anteriores para tratar a apnéia da prematuridade, sem quaisquer efeitos adversos sobre os destinatários O tamanho da amostra de 164 foi calculado utilizando o software Epi Info (Centers for Disease Control, Geórgia, EUA), utilizando uma potência de 85 e intervalo de confiança de 95%. Baseado em estudos anteriores, foi assumido a incidência de lesão renal aguda em 40% no grupo não exposto e 20% no grupo da teofilina. No entanto, só foi possível recrutar 159 recém-nascidos.

Metodologia As variáveis contínuas com distribuição normal foram analisadas pelo teste t de Student e o teste do qui-quadrado (χ2) foi usada para determinar a significância estatística entre as proporções. Um valor de p <0, 05 foi considerado estatisticamente significativo Os dados coletados foram analisados usando o Epi Info versão 2003 e o SPSS, versão 15, 0 para o Windows ((IBM Corp, Chicago, Illinois).

Resultados Um total de 159 pacientes preencheram os critérios de inclusão de asfixia perinatal: 78 recém-nascidos foram inscrito no grupo teofilina 81 foram incluídos no grupo do placebo. Não houve diferenças significativas no peso ao nascer, idade gestacional, sexo, taxa de cesariana, a presença de líquido amniótico tinto com mecônio, índice de Apgar ou o número de bebês que exigiu reanimação ao nascimento (Tabela 1).

Resultados Houve 33 (21%) mortes no estudo de coorte, 12 mortes no grupo teofilina: 6 como resultado da falência de múltiplos órgãos, 3 de síndrome de hipertensão pulmonar persistente do recém -nascido secundária à aspiração de mecônio 3 devido à encefalopatia grave. Dos 18 óbitos no placebo grupo, 12 morreram de falência múltipla de órgãos, 3 de encefalopatia grave 3 devido a hipertensão pulmonar persistente Envolvimento cumulativo de um ou mais sistemas ocorreu em 68% das crianças que morreram.

Resultados O balanço hídrico de 24 horas não foi significativamente diferente entre os dois grupos durante o primeiro dia de vida, mas ao longo dos próximos dias, a mudança no equilíbrio de fluidos favoreceu a grupo teofilina. No primeiro dia de vida, não foram observadas diferenças significativas nos valores de creatinina sérica, da TFG, na excreção urinária de creatinina e diurese entre os recém-nascidos nos dois grupos. A partir do dia 2 -3 em diante, foram observados valores significativamente maiores de creatinina no plasma no grupo de placebo (Tabela 2) com uma diminuição da TFG e excreção de creatinina urinária (Tabelas 3, 4).

Resultados

Resultados

Resultados

Resultados A produção de urina foi maior no grupo teofilina no primeiro dia e a partir do segundo dia em diante, a resposta diurética foi significativamente maior neste grupo. A média de produção de urina foi significativamente aumentada em grupo teofilina, 21 (27%) neonatos em desenvolveram oligúria em comparação com 48 (59%) recém-nascidos no grupo do placebo. A incidência de proteinúria e a hematúria, estimado por um ensaio de vareta, também foi maior no grupo do placebo (n = 22) do que na teofilina grupo (n = 4).

DISCUSSÃO O tratamento de recém-nascidos a termo com asfixia perinatal grave com uma dose única de teofilina (5 mg / kg) na primeira hora pós-natal foi benéfica. Houve uma diminuição significativa com relação ao grupo placebo da: 1. Creatinina sérica 2. Hematúria 3. Proteinúria

DISCUSSÃO Aumento com relação ao grupo placebo da: 1. Depuração creatinina 2. Excreção da creatinina urinária 3. Produção de urina. Todos esses resultados ajudaram a reduzir a gravidade da disfunção renal após a asfixia. No grupo controle a excreção urinária de sódio aumentou significativamente (121 ± 87, 8 contra 76 ± 61, 6; p = 0, 03) e, posteriormente, diminuiu nos 5 dias seguintes. No presente estudo, a incidência de oligúria, anúria e lesão renal aguda(AKI) foi significativamente menor no grupo teofilina.

Outros estudos Estudos semelhantes por Jenik(8), Bakr(9) Eslami (10) e Bhat(12) relataram a eficácia de teofilina. A. O estudo de Bakr(9): Dose única de teofilina: 5 mg/kg Estudo semelhante com 40 RN graves com quadro de asfixia. Mostrou lesão renal aguda em 25% e 60% dos grupos de estudo e controle respectivamente. Os níveis de creatinina sérica não foram diferentes entre os dois grupos no primeiro dia do nascimento. A creatinina sérica no grupo controle aumentou significativamente nos dias seguintes. TFG diminuiu significativamente no grupo controle.

Outros estudos B. O Estudo de Jenik (8): Investigaram os efeitos da teofilina em 60 RN com asfixia perinatal, com dose única (8 mg / kg) para 24 RN na primeira hora de nascimento. Eles observaram que 4 recém-nascidos no grupo teofilina tinham lesão renal aguda em comparação com 15 crianças no grupo placebo. {No presente estudo, a lesão renal aguda ocorreu em 12 (15%) crianças do grupo teofilina e 39 (48%) no grupo placebo (p <0, 01)}. § A incidência de oligúria, anúria e asfixia foi significativamente menor no grupo com teofilina.

Outros estudos C. O Estudo Bhat (12): dose única de teofilina de 8 mg/kg Realizado com 70 RN a termo. Teofilina (n = 40) e grupo placebo (n = 30). Houve um aumento do nível de creatinina no soro do grupo placebo, a partir do segundo ao quinto dia. Ocorreu uma depuração da creatinina aumentada no grupo com uso de teofilina. Nenhuma diferença significativa na excreção urinária de sódio foi relatado entre os dois grupos (12). A incidência de oligúria, anúria e lesão renal aguda foi significativamente menor no grupo com teofilina. A mortalidade foi inferior a 19% (15/78) no grupo teofilina, contra 22% (18/81) no grupo controle, sem diferença significativa.

Comparação com os outros estudos Vantagens sobre outros estudos: § § A amostra do estudo foi o maior do que de todos os relatórios dos ensaios, referidos neste artigo. Foi excluída qualquer outra causa possível de lesão renal aguda como sepse. Limitações do estudo: § § Essas crianças não foram acompanhadas além da idade neonatal. Embora os resultados satisfatórios, é necessário um estudo com uma amostra maior, para assim tirarmos melhores conclusões.

Observação Hipotermia terapêutica na asfixia perinatal x uso da teofilina: Se faz também necessário estudos que correlacionem o papel da teofilina com a hipotermia terapêutica. A hipotermia terapêutica é agora cuidado padrão para a asfixia perinatal, porém possui pequena disponibilidade nos países em desenvolvimento.

Conclusão Teofilina desempenha um papel benéfico nas lesões renais causadas por asfixia. Estudos prospectivos multicêntricos adicionais são necessários, especialmente aqueles que incidem sobre o uso de hipotermia terapêutica. Ao considerar os resultados do presente estudo e os dos trabalhos anteriores realizados em todo o mundo, recomendamos que uma única dose de teofilina pode ser considerada para todos os bebês com asfixia grave com objetivo de melhorar disfunção renal.

ABSTRACT

REFERENCES

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem Aqui e Agora!

2004 ENCEFALOPATIA HIPÓXICO ISQUEMICA: ESTRATÉGIAS DE NEUROPROTEÇÃO Ruth Guinsburg (SP) e Augustin Legido (EUA) -Equilíbrio hidreletrolítico: monitorizar cuidadosamente o balanço hidreletrolítico, a diurese e eletrólitos. A infusão excessiva de líquidos pode agravar a lesão cerebral; evitar a infusão insuficiente de líquidos que pode agravar a lesão renal. O estudo multicêntrico randomizado de Jenik cl (Pediatrics 2000; 105: E 45) sugere que a infusão de teofilina na dose única de 8 mg/Kg até a primeira hora após o nascimento pode reduzir a disfunção renal em RN asfixiados. O provável mecanismo de ação é o antagonismo aos efeitos vasoconstritores renais da adenosina, que é liberada durante a agressão hipóxicoisquêmica.

2006 Uso da teofilina na função renal em neonatos a termo com asfixia perinatal: um ensaio controlado e randomizado Bhat M et al. Resumido por Henrique Santos e Diego Soares e Paulo R. Margotto O rim é o primeiro órgão a ser afetado na asfixia perinatal. A hipoxia aguda aumenta excreção de adenosina, que ativa seus receptores, resultando em aumento da resistência vascular renal e diminuição da taxa de filtração e fração de filtração; A teofilina, um antagonista não específico dos receptores de adenosina, inibe a vasoconstrição renal e tem sida usada com sucesso para melhorar a função renal após insuficiência renal experimental em modelos animais. A queda do ritmo de filtração glomerular nos modelos animais induzida pela hipoxemia pode ser prevenida com baixas doses de teofilina. O mecanismos pelo qual a teofilina produziu melhora no débito urinário e melhores níveis séricos de creatinina no presente estudo se deveu a ação bloqueadora da teofilina sobre os receptores da adenosina. Dose usada de teofilina: 8 mg/kg A incidência de oligúria, anúria e lesão renal aguda foi significativamente menor no grupo com teofilina

OBRIGADO! Ddos Camila, Brenner, Felipe (Índio), Vinicius, (Dr. Paulo R. Margotto), Kenzo e Sylvia