SNDROMES HEREDITARIOS ASOCIADOS A CNCER RENAL Javier Gonzlvez

SÍNDROMES HEREDITARIOS ASOCIADOS A CÁNCER RENAL Javier Gonzálvez Aracil MIR-4

ÍNDICE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. INTRODUCCIÓN SÍNDROME VON HIPPEL-LINDAU CARCINOMA RENAL PAPILAR HEREDITARIO (HPRC) LEIOMIOMATOSIS HEREDITARIA Y CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES (HLRCC) PARAGANGLIOMA HEREDITARIO ASOCIADO A ALTERACIONES EN EL COMPLEJO SUCCINATO DESHIDROGENASA (SDHX) SÍNDROME DE BIRT-HOGG-DUBÉ (BHDS) ESCLEROSIS TUBEROSA (ET) OTROS SÍNDROMES CONCLUSIONES.

INTRODUCCIÓN l l l El cáncer renal ocupa el séptimo lugar tanto en incidencia como por causa de muerte por cáncer en España, estimando 6. 474 nuevos casos al año y 2. 295 muerte anuales a 5 años en 2012. Es responsable del 3% de todos los tumores malignos en el adulto, siendo dos veces más frecuente en hombres que en mujeres. Los carcinomas renales malignos(CCR) se han clasificado en: – – – Ca de células claras (75 -80 %) Ca renal papilar (10 -15%) Ca renal cromófobo (5%) Ca de los conductos colectores (<1%) Inclasificable (3 -5 %)

INTRODUCCIÓN l l l La mayoría tienen etiología incierta y sólo en el 2 -4 % hay predisposición hereditaria(AD) Las formas hereditarias suelen ser bilaterales, multifocales, de aparición temprana y poseer antecedentes familiares. Además hay que tener en cuanta las manifestaciones extrarrenales y el tipo de CCR.

SÍNDROME DE VON HIPPELLINDAU

GENERALIDADES l l l l Es el que más frecuentemente se asocia al CCR. Incidencia : 1/36. 000 -1/40. 000 a nivel mundial. EV<50 años. Es una enfermedad multisistémica compleja, que se caracteriza por presentar varios tumores, benignos y malignos. Penetrancia=80 -90%. Expresividad variable. Se relaciona con mutaciones en el gen VHL, localizado en 3 p 25 -26 (10 kb, 3 exones) VHL se comporta como un gen clásico supresor de tumores, se expresa en todos los tejidos y ha mostrado un amplio espectro de funciones. Se observan mutaciones en este gen en el 60% de CCR de células claras esporádicos. Tasa de detección mutacional: 95 % Dos tipos de VHL según su riesgo de feocromocitoma (FCC): – – Tipo 1: bajo riesgo de FCC. Tipo 2: alto riesgo de FFC (2 A: bajo riesgo CCR, 2 B. Alto riesgo CCR, 2 C: sólo FCC)

RASGOS CLÍNICOS-PATOLÓGICOS l Hemangioblastomas – l Feocromocitomas – l Quistes que SÍ afectan a su función y tumores de gran potecial maligno) Tumores de ligamento ancho/epidídimo – l Causa importante de morbilidad. Múltiples quistes renales (el 70 % afectados a los 60 años) que no alteran la función renal. La cápsula puede dar lugar a CCR de células claras. Lesiones pancreáticas – l Sobre los 30 años. Suelen ser benignos y bilaterales Lesiones renales – l Primera lesión que aparece. 60 -80% de los pacientes en el SNC (cerebelo, médula y tronco) y 40 -59% retiniano. Este último aparece en torno a los 25 años. En el 60 % de varones aparece. Muy raro en mujeres. Tumores del saco endolinfático – Erosiona el seno petroso causando sordera. Si es bilateral se considera patognomónico

DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO l l l Se debe considerar en individuos con o sin antecedentes de VHL que presenten: – Angioma de retina. – Hemangioblastoma espinal o cerebeloso. – Feocromocitoma suprarrenal o extra- adrenal. – Carcinoma de células renales (en pacientes <47 años o con antecedentes de VHL). – Quistes renales y pancreáticos múltiples. – Tumores neuroendocrinos del páncreas o del saco endolinfático. – Múltiples cistoadenomas papilares del epidídimo o ligamento ancho. La prueba de análisis genético debe ofrecerse a estos pacientes y a individuos con familiares de primer grado diagnosticados de VHL portadores de mutación. La identificación de una variante patogénica de VHL en línea germinal establece el diagnóstico, incluso si la clínica y la radiología no son concluyentes.

DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO l l l Todos los pacientes con VHL y familiares en riesgo deben ser incluidos en un programa de vigilancia periódica (a menos que la enfermedad haya sido excluida mediante análisis genético): – revisión oftalmológica cada 12 meses desde la infancia – RM cabeza y columna cada 12 -36 meses a partir de la adolescencia – RM y eco de abdomen cada 12 meses a partir de los 16 años – examen anual de catecolaminas en orina de 24 h y niveles de normetanefrina en plasma. Las manifestaciones benignas se operan antes de que causen problemas y las malignas deben tratarse antes de que haya Mx. La lesiones renales se intervienen si son mayores de 3 cm. No hay terapia sistémica aprobada.

CARCINOMA RENAL PAPILAR HEREDITARIO (HPRC)

GENERALIDADES l l l Es un síndrome, de penetrancia incompleta, que predispone a desarrollar múltiples tumores renales bilaterales con histología papilar tipo 1(de bajo grado) a edades tardías. Se asocia a mutaciones en el protooncogen c-MET localizado en 7 q 31, o a trisomías 7 o 17, y en otras ocasiones del 16, 12 o 20. El gen c-MET codifica para el receptor MET de membrana. La región implicada en el HPRC es la que codifica para el dominio tirosina quinasa del receptor MET, correspondiente a los exones 16 -19 del gen.

RASGOS CLÍNICOS-PATOLÓGICOS l Tumores renales: – Múltiples tumores renales bilaterales de histología papilar tipo 1, que tienden a ser hipovasculares. Pueden ser asintomáticos. Se encuentran de 1 -40 tumores en cada riñón, con un tamaño entre 0, 611 cm. El potencial metastásico resulta menos común que el asociado a la leiomiomatosis hereditaria. Sin clínica extrarrenal.

DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO l l Se debe considerar el diagnóstico de HPRC en pacientes con múltiples tumores renales bilaterales papilares de tipo I y antecedentes familiares de cáncer renal. El método de elección para cribar a sujetos afectos y familiares en riesgo es la TAC o RM con o sin contraste. Se recomienda comenzar el estudio de MET por los exones 1619. Si se halla una mutación causal, se recomienda el estudio de dicha mutación a los familiares en riesgo. Se realiza el seguimiento mediante imagen hasta que el tumor alcanza el umbral de 3 cm de diámetro y se procede a la enucleación o resección de todos los tumores de ese riñón. La conservación de la nefrona se mantiene siempre que sea posible.

LEIOMIOMATOSIS HEREDITARIA Y CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES (HLRCC)

GENERALIDADES l l l Genodermatosis de alta penetrancia que predispone al desarrollo de leiomiomas cutáneos, fibromas uterinos y carcinoma renal altamente agresivo con histología papilar tipo 2. 300 familias afectas en todo el mundo. El desarrollo de HLRCC se asocia al gen fumarato hidratasa (FH), supresor de tumores, que se localiza en 1 q 42. 3 -43. La proteína fumarato hidratasa, cataliza la hidratación de fumarato a malato en el ciclo de Krebs. Su alteración supone la acumulación de fumarato, que actúa como un oncometabolito La tasa de detección mutacional es del 82 -100%. No se observa correlación genotipo-fenotipo.

RASGOS CLÍNICOS-PATOLÓGICOS l Leiomiomas cutáneos: – l Leiomiomas uterinos: – l Tumores benignos, originados en los mmss pilo-erectores. Aparecen entre los 13 -40 años (sobre los 25) aumentando en tamaño y número con la edad. Aparecen en tronco y extremidades, agrupados o diseminados. Su penetrancia es del 76%. Tumores ginecológicos benignos más frecuentes. Dolor abdominal y fuertes hemorragias menstruales. Con mutación en FH, el riesgo aumenta 8 -9 veces y se presenta de forma precoz a los 30 años. Suelen ser múltiples. Se han descrito leiomiosarcomas uterinos malignos en pacientes HRLCC. El 91 -98% de mujeres que presentan leiomiomas cutáneos desarrollan leiomiomas uterinos. Tumores renales: – Del 10 al 16% de individuos con HLRCC desarrollan tumores renales. Muy agresivos con alto poder metastásico. Aparecen entre los 20 -30 años, unilaterales, aislados y entre los 4 -22 cm. Suelen presentar histología papilar tipo 2, aunque también se han descrito casos de tumores renal de otros tipos.

DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO

DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO l l El diagnóstico es probable cuando el individuo cumple el criterio mayor, y sospechoso cuando cumple al menos dos menores. En estos casos, se recomienda el estudio del gen FH. El diagnóstico se establece cuando el probando es heterocigoto para una variante patogénica en el gen FH. Si no se detecta mutación se recomienda el estudio inmunohistoquímico del tumor. Respecto al tratamiento, para eliminar los leiomiomas cutáneos se sugiere la escisión quirúrgica o crioablación. En los leiomiomas uterinos se pueden usar agonistas hormonales, la miomectomía o histerectomía. Los tumores renales asociados a HLRCC deben extirparse de inmediato.

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO l Para individuos en riesgo se recomienda: – – – l Una vez que se identifica una lesión renal: – – – l Examen de piel completo cada 1 -2 años para evaluar los cambios sugestivos de leiomiosarcoma. Consulta anual ginecológica para evaluar los fibromas uterinos y evaluar los cambios sugestivos de leiomiosarcoma. Examen anual con resonancia magnética abdominal para personas con la línea de base inicial normal o exploraciones de seguimiento. TAC con y sin contraste y ecografía renal. PET-CT para identificar lesiones metabólicamente activas. Evaluación por parte de un cirujano de oncología urológica Se sugiere la histerectomía profiláctica en mujeres en riesgo y sin deseo reproductivo.

PARAGANGLIOMA HEREDITARIO ASOCIADO A ALTERACIONES EN EL COMPLEJO SUCCINATO DESHIDROGENASA (SDHX)

GENERALIDADES l l Los paragangliomas (PGL) son tumores neuroendocrinos derivados de la cresta neural (en la médula suprarrenal se les llama FCC). La incidencia anual de FCC/PGL en población española es de 2, 06 por millón (3 -8 por millón en EE. UU. ). Al menos el 30% de los pacientes con PGL albergan una mutación en uno de los diez genes de susceptibilidad identificados (RET, NF 1, BVS, SDHAF 2, TMEM 127, o MAX) y en genes que codifican las cuatro subunidades del complejo succinato deshidrogenasa (SDHA, SDHB, SDHC, o SDHD, conocido como genes SDHX). Mientras que SDHA, SDHB y SDHC tienen herencia AD, SDHD y SDHAF 2 están sujetos además a “imprinting” materno. SDH es un proteína de membrana mitocondial que participa en el ciclo de Krebs (complejo II) de estructura heterotetramérica (A, B, C, D). Cada subunidad está codificada en un loci (A: 5 p 15; B: 1 p 36; C: 1 q 2114, 15; D: 11 q 23)

GENERALIDADES l l l Las mutaciones en SDHB se han asociado con el riesgo a desarrollar PGL toracoabdominales (67%), PGLs de cabeza y cuello (27, 4%) y FCC (27, 4%) y cierta predisposición al CCR de células claras. Las mutaciones en los genes SDHB y SDHD son las principales causantes de PGL (70% de los casos familiares). SDHB con una penetrancia del 35 -40% a los 35 años y del 70% a los 60 años. SDHD con una penetrancia del 50 -70% y del 80 -85% a los 35 y 60 años respectivamente. La presencia de mutaciones en SDHB se asocia a PGL más agresivos y malignos.

RASGOS CLÍNICOS-PATOLÓGICOS l l Los PGL abdominales producen exceso de catecolaminas, con clínica similar a la de FCC (síndrome adrenérgico), mientras que los no abdominales sólo producen efecto masa. Pueden asociar cualquier tipo de CCR.

DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO l l El análisis genético de SDH debe considerarse en individuos con PGL y/o FCC, especialmente si son múltiples, multifocales, recurrentes y/o se presentan antes de los 45 años. En cuanto al tratamiento, para los secretores se utilizan antagonistas de catecolaminas con bloqueantes de los receptores adrenérgicos seguido de cirugía. Para los no secretores, resección quirúrgica si es posible. Los PGL en individuos con mutación en SDHB requieren resección urgente debido al alto riesgo de transformación maligna. Los pacientes sometidos a resección de un FCC o PGL necesitan vigilancia mediante exámenes bioquímicos y/o radiológicos anuales de por vida.

SÍNDROME DE BIRT-HOGG-DUBÉ

GENERALIDADES l l Fue descrito por primera vez en 1977 como la asociación de tres manifestaciones cutáneas: fibrofoliculomas, tricodiscomas y acrocordones. Unos 20 años más tarde se descubrió su asociación con tumores renales, quistes pulmonares y neumotorax espontáneos. Se define actualmente como una condición AD caracterizada por fibrofoliculomas cutáneos, quistes pulmonares múltiples, neumotórax espontáneos y cáncer renal. Su penetrancia y expresividad es variable. Su incidencia es desconocida y probable infradiagnosticado debido a su variabilidad fenotípica. Está causado por una mutación en el gen FLCN (BHD) localizado en 17 p 11. 2 que codifica para foliculina, una proteína cuya función se desconoce.

RASGOS CLÍNICOS-PATOLÓGICOS l Piel: – l Riñón: – l Presencia de fibrofoliculomas y/o tricodiscomas que suelen aparecer entre los 20 -40 años. El riesgo de CCR no está claro. Penetrancia e histología variable. Suelen ser bilaterales y multifocales. Pulmón – El 80 % de los pacientes presentan quistes. Riesgo 50 veces superior de presentar neumotórax.

DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO l l l Dx: un criterio mayor o dos menores. Los fibrofoliculomas no requieren tratamiento. El neumotórax no requiere tratamiento especial. Se recomienda RM renal a los afectos desde los 18 años.

ESCLEROSIS TUBEROSA (ET)

GENERALIDADES l l l La ET es un síndrome multisistémico que se caracteriza por el desarrollo de hamartomas a nivel de la piel, cerebro, corazón, pulmón y riñón, además de presentar otras anomalías multiorgánicas, retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual entre otros. Elevada penetrancia (95%) y expresividad variable. Se produce por alteraciones en el complejo ET, por mutaciones en los genes TSC 1 (9 q 34) y TSC 2 (16 p 13. 3), ambos con acción supresora tumoral. TSC 1 codifica la hamartina que participa en la adhesión celular y organización de la actina, mientras que TSC 2 codifica la tuberina que regula el transporte de vesículas citoplásmicas y lleva a cabo la deprivación de energía vía AMPc, activa TSC e inhibe m. TOR. Las mutaciones TSC 1 producen un fenotipo menos severo que en TSC 2 pero un menor riesgo de neoplasia renal.

RASGOS CLÍNICOS-PATOLÓGICOS l Piel: – l SNC: – l Los tumores del SNC son la principal causa de morbimortalidad. Las lesiones incluyen nódulos subependimarios (80%), displasias corticales (90%) y astrocitomas (5 -15 %). El 80 % desarrolan convulsiones y el 50 % transtornos neuropsiquiátricos (retraso mental, TDAH, autismo, etc. ) Riñón: – l El 100% de pacientes presentan afectación cutánea. Varios tipos de lesiones (máculas, angiofibromas, piel de confeti, etc. ). Segunda causa de muerte (27, 5 %). El 80 % de los niños tiene lesíon renal identificable (media= 10, 5 años). 3 % de CCR que aparece a edad temprana. Suele ser de células claras. Corazón: – Rabdomiomas cardiacos en el 47 -67 % de los pacientes. Tienden a desparecer con el tiempo

RASGOS CLÍNICOS-PATOLÓGICOS l Pulmón: – l Ojos: – l Linfangioleiomiomatosis. 30 -40 % de las mujeres y 10 -12 % de varones. Edad media= 28 años. Hamartomas retinianos en el 30 -50 % de los pacientes. Tumores neuroendocrinos(TNE): – De varios tipos (adenomas hipofisarios, paratiroideos, pancreáticos, etc. )

DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO

DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO l El diagnóstico definitivo de la ET se establece si el individuo: – – l l l Cumple dos criterios mayores o un criterio mayor y dos o más menores. Presenta una variante patogénica de TSC 1 o TSC 2 en heterocigosis. Ante la sospecha, se recomienda comenzar por la secuenciación del gen TSC 2, si no se encuentra ninguna variante patogénica, se continúa con el gen TSC 1. En caso de no hallar variantes patogénicas en ninguno de estos, se debe realizar el estudio de grandes reordenamientos mediante MPLA. Tratamiento sintomático e inhibidores de m. TOR (rapamicina) para diversos tumores (fibromas, lipomas, astrocitomas, etc. ) Seguimiento: – – – RM cerebral y abdominal, control de la función renal (incluyendo la GFR y TA) Ecocardiogramas TACAR pulmonar revisión dermatológica, dental y oftalmológica

OTROS SÍNDROMES l l l Muchas de las familias con susceptibilidad a CCR son portadoras de translocaciones equilibradas del cromosoma 3. En 3 p se encuentran muchos genes relacionados con el cáncer renal, como VHL, PBRM 1, BAP 1 y SETD 2. Se piensa que el riesgo de desarrollar cáncer renal multifocal se debe a la pérdida del cromosoma reordenado durante la mitosis. Mutaciones en el gen PTEN (responsables del síndrome de Cowden) y en los genes MMR (responsables del síndrome de Lynch) se han asociado a un riesgo aumentado de CCR. Mutaciones en BAP 1 predisponen a CCR de células claras.

CONCLUSIONES l l La identificación de genes que se asocian al CCR mejora la identificación de los síndromes asociados a este tumor, además de entender mejor su patogénesis. Esto facilita el correcto diagnóstico de pacientes afectos, y permite identificar portadores asintomáticos, A su vez, mejora el manejo clínico del paciente y el asesoramiento genético de los familiares en riesgo, mediante terapias dirigidas y/o medidas de vigilancia en los casos indicados. Señalar que el diagnóstico precoz mejora el pronóstico considerablemente. Actualmente, las nuevas tecnologías como la secuenciación masiva permite identificar nuevos genes asociados y nuevas dianas terapéuticas, así como describir nuevos síndromes o bien realizar nuevas clasificaciones, que resulta en una mejora en la calidad de atención al paciente.