VI Reunin Nacional Cncer de Prstata Cncer Renal

VI Reunión Nacional: Cáncer de Próstata, Cáncer Renal y Cáncer de Vejiga Situación Actual del Tratamiento Neoadyuvante en el Cáncer de Vejiga Albert Font Servicio de Oncología Médica Institut Català d´Oncologia Hospital Germans Trias i Pujol Badalona, Barcelona Guadalajara, 16 de junio de 2011

Tratamiento Neoadyuvante en el Cáncer de Vejiga • Eficacia de la quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Resultados • Papel de la quimioterapia neoadyuvante en la práctica clínica habitual • Perspectivas futuras del tratamiento neoadyuvante

Quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de vejiga infiltrante: Estudios aleatorizados

Impact of neoadjuvant chemotherapy in locallyadvanced bladder cancer 5 -6. 5% Wuinquist et al. J Urol 2004; 171: 561

Neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer: Phase III SWOG 8710 trial M-VAC Cir Cistect 81% Mort QT 0% Mort cir 1 p 82% 1 p Grossman et al. NEJM 2003; 349: 859

Survival according to pathological complete response (p. T 0) or residual disease at the time of cystectomy Grossman et al. NEJM 2003; 349: 859

Supervivencia en el estudio SWOG 8710 según calidad de la cirugía y administración de quimioterapia neoadyuvante Herr HW, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 2781 -9

Nuevos esquemas de quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Actividad carboplatino/gemcitabina/paclitaxel Carboplatino (AUC 5 d 1), Paclitaxel( 200 mg/m 2 d 1) & Gem (800 mg/m 2 d 1 -8) c. T 2 -3 N 0 ( 3 ciclos) 31 p Cistectomia: 22 p p. T 0: 7 p (32%) 6 muertes ( 4 periodo QT) c. T 4/N 1 -3 M 0 ( 6 ciclos) 37 p Cistectomia: 29 p p. T 0: 5 p (17%) 1 muerte (periodo QT) Smith DC, et al. J Urol 2008; 180: 2384 -8

Nuevos esquemas de quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Actividad carboplatino/gemcitabina/paclitaxel Schema design of SWOG S 0219 74 p T 2 -4 a. N 0 M 0 c. T 0: 34/74 (46%) 10 c. T 0 cistectomia 4 p. T 0 6 p. T 2 -4 Superv 2 años Global: 59% c. T 0: 75% Cistectomia: 70% No cistectomia: 76% De. Vere White RW, et al. J Urol 2009

Treatment of muscle invasive bladder cancer: Evidence from the National Cancer Database, 2003 to 2007 Fedeli U et al. J Urol 2011

Supervivencia cáncer de vejiga infiltrante segun tratamiento

15 -year outcomes of selective bladder preservation for invasive bladder cancer: The Massachusetts General Hospital experience Efstathiou. ASCO GU 2010. Abs 273

Long-term MGH experience: 1986 -2002

Papel de la quimioterapia neoadyuvante en la práctica clínica habitual • National Cancer Data Base: – Periodo 1998 -2003( 7161 p): QT neoady en 1. 2% y QT adyuvante en 10. 4% – Periodo 2003 -7 (40. 388 p): Aumento uso QT neoady del 6% al 13% • Ontario (Canada): – 4886 pacientes tratados con cistectomía (1994 -2008) – QT neoady (185 p: 5%-8%) y QT adyuvante (718 p: 9%-18%) – Factores determinantes para la administración quimioterapia: • • • Edad Status socioeconómico Area geográfica Comorbilidades (indice Charlson) Histología no urotelial (escamoso) Estadio patológico David KA, et al. J Urol 2007; Fedeli U, et al. J Urol 2011; Booth CM, et al. J Clin Oncol 2011 (abs)

Actividad de la quimioterapia neoadyuvante: Experiencia en el Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) y Hospital Sant Joan de Deu-Althaia ( Manresa) Carcinoma vesical infiltrante (T 2 -4, N 0/+M 0): 156 p HUGTi. P: 1992 -2010 H Manresa: 2003 -9 Quimioterapia neoadyuvante (CMV hasta año 2000 y cisplatino/gemcitabina: 2001 -2010) Cistectomía radical Análisis factores pronósticos P Celiz, M Domenech. SEOM 2011

Características de los pacientes (I) No % Sexo Varon Mujer 147 9 94 6 Edad Media (rango) 64 35 -80 Hidronefrosis Si No TNM clínico T 2 N 0 T 3 -4 a. N 0 T 3 -4 N 1 -2 TXNXM 1 54 102 12 119 22 2 34 65 8 76 14 1 Esquema quimioterapia CMV Gemcitabina-cisplatino Gemcitabina-carbo No % 66 83 7 43 53 4 Histología Urotelial Dif. escamosa Dif. adenocarcinoma 129 19 8 83 12 5 Invasión linfovascular SI NO ND 20 126 10 12 81 7

Características de los pacientes (II) Cirugía Resección completa Resección incompleta No cistectomia 133 13 10 85 8 6 Extensión linfadenectomía < 7 ganglios resecados > 7 ganglios resecados N. R 71 64 11 48 45 7 Estadio patológico p. T 0 N 0 p. T 1 N 0 p. T 2 N 0 p. T 3 -4 N 0 p. T 1 -4 N+ 38 22 33 28 21 24 14 21 18 15

Supervivencia global Supervivencia específica por cáncer SM: 52 meses SM: NA Superv 5 años: 45. 4% Superv 5 años: 57. 8% meses

Factores pronóstico: Análisis univariado

Supervivencia según estadio clínico basal T 2 N 0 T 4 N 0 T 3 N 0 TXN+

Supervivencia según esquema de quimioterapia neoadyuvante

Supervivencia según extensión de la linfadenectomia

Supervivencia según respuesta patológica Global Específica por cáncer 2/3 p 1/3 p meses 2ª línea?

Análisis multivariado

Ongoing and planned nonrandomized neoadjuvant trials for bladder cancer Sonpavde G & Sternberg CN. BJUI 2010

Cisplatin-induced DNA damage foci MMSET p Eya p. H 2 AX Caspase 3 p MDC 1 H 4 p MDC 1 pathway Rad 50 NBS 1 MRE 11 p p p PIAS 1 HERC 2 53 BP 1 SU RNF 8 Ubc 9 Me Ubc 13 SU PIAS 4 Ubc 9 Ubc 13 RNF 168 USP 3 Ub Ub Ub SU SU SU RAP 80 BARD 1 BRCA 1 p Abraxas BRCC 36 PALB 2 BRCC 45 MCPH 1 BRCA 2 RAD 51 Ct. IP pathway

MRE 11 expression is predictive in bladder cancer patients treated with radiotherapy Choudhury A, et al. Cancer Res 2010

BRCA 1 m. RNA expression and outcome to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in bladder cancer Muscle-invasive bladder cancer c. T 3 -4 N 0/+M 0 (N=98 p) Transurethral resection Tumor tissue available (57 p) Cisplatin-based chemotherapy BRCA 1 m. RNA expression Cystectomy Follow-up Font A, et al. Ann Oncol 2011

Survival according to BRCA 1 expression Probability ≤ 26. 77 >26. 77 P=0. 009 Months

Supervivencia según expresión BRCA 1 Actualización abril 2001: 79 pacientes 11. 41 -23. 79 <11. 41 >23. 79 p = 0. 12

Supervivencia según niveles expresión de RAP 80 1. 57 -2. 94 <1. 57 >2. 94 p = 0. 79

Collaboration of BRCA 1 and 53 BP 1 loss in restoration of HR-mediated repair Aly & Ganesan. J Mol Cell Biol 2011

Aly & Ganesan. J Mol Cell Biol 2011

MTDH/AEG-1 signaling pathways Hu et al. Clin Cancer Res 2009

Foxo 3 a Suppression of Urothelial Cancer Invasiveness through Twist 1, Y-Box -Binding Protein 1, and E-Cadherin Regulation Shiota et al. Clin Cancer Res 2010

Glycogen Synthase Kinase-3 b: A Prognostic Marker and a Potential Therapeutic Target in Human Bladder Cancer Naito et al. Clin Cancer Res 2010

Supervivencia según expresión AEG-1 en pacientes con carcinoma de vejiga tratados con QT neoadyuvante <0. 52 -0. 97 >0. 97 p = 0. 67

Conclusiones • Los estudios aleatorizados demuestran un beneficio de la quimioterapia neoadyuvante sin aumentar el riesgo asociado al tratamiento combinado • El beneficio es muy evidente en pacientes con respuesta patológica significativa • A pesar de estas evidencias, la quimioterapia neoadyuvante no es un tratamiento habitual en la practica clinica diaria. • No hay marcadores clínicos predictivos de eficacia del tratamiento preoperatorio • El tratamiento neoadyuvante es un marco adecuado para estudios de marcadores genéticos predictivos/pronósticos y para analizar la eficacia de nuevos esquemas de tratamiento