Opioid Narkotik Analjezikler Prof Dr A Tanju ZELKAY

Opioid (Narkotik Analjezikler) Prof. Dr. A. Tanju ÖZÇELİKAY

Ağrı ile ilgili Kavramlar ü Ağrı, perifer ve SSS deki kompleks mekanizmalar sonucu akut ya da kronik olarak gelişebilen hoş olamayan duyusal ve duygusal bir deneyim olarak tanımlanmaktadır. ü Ağrı, etyolojik açıdan çok faktörlüdür.

Ağrı Sınıflaması v. Süreye göre - Akut ağrı NSAİİ - Kronik ağrı Narkotik analjezikler v. Patofizyolojisine göre - Nosiseptif (somatik ve visseral) - Nöropatik (gabapentin, amitriptillin) - Psikojenik (antidepresanlar)

Medulla spinaliste ağrı modülasyonuna aracılık eden nörotransmitterler v Glutamat, P-maddesi, GABA v Noradrenalin, serotonin v Endojen opioid peptidler (endorfin, enkefalinler, dinorfin)

OPİOİD ANALJEZİKLER o Analjezikler: SSS ve periferal ağrı mekanizmaları etkileyerek bilinç kaybı yapmaksızın ağrıyı azaltan ilaçlar - NSAİİ - Opioidler

papaver somniferum (Haşhaş Afyon)

Opium o Friedrich Wilhelm Serturner n Alma Eczacı n 1803’te morfini izole ediyor. n Greek god of Dreams “MORPHEUS”

OPİOİD ANALJEZİKLER o Opiyat: Opiumdan elde edilen doğal ürünler (morfin, kodein gibi) o Opioid: SSS ve periferdeki Opioid reseptörlerine bağlanarak morfin benzeri etki gösteren maddeler. (doğal, yarısentetik ve sentetik olabilir) o Endojen opiod peptidler: Opioid benzeri özelliklere sahip endojen peptidler (Enkefalinler, endorfinler, dinorfinler) o Narkotikler: Analjezi, SSS depresyonu fiziksel bağımlılık, karakter ve davranış değişikliklerine neden olan opium benzeri bileşikler (Kokain, mariyuana, LSD gibi )

NARKOTİK ANALJEZİKLER v Narkotik analjeziklerin antipiretik veya antiinflamatuvar etkileri yoktur. v Yaptıkları analjezi (ağrı duyumsamama) tamamiyle santral sinir sistemi üzerindeki etkilerinin bir sonucudur. v Yaygın depresif etkileri nedeniyle verilen dozun büyüklüğüne göre narkoz hali oluştururlar. v Hepsinde az veya çok, ilaç bağımlılığı yapma potansiyeli vardır.

Bu gruptaki tüm ilaçlar vücuttaki spesifik opiod reseptörlerine bağlanarak endojen peptid nörotransmitterlerin (endorfinler, enkefalinler ve dinorfinler) etkisi taklit ederler.

Opioid Reseptörler Mü ( )- Endorfinler Delta ( )- Enkefalinler Kappa ( ) - Dinorfinler Sigma ( ) Epsilon ( )

Opioid Reseptörler v Narkotik analjeziklerin çoğunluğu -opioid reseptörlerini uyarır v -opioid reseptörlerin aktivasyonu Analjezi, öfori, sedasyon, solunum depresyonu, bulantı, kusma, azalmış GI motilite, tolerans, fiziksel bağımlılık v -, -opioid reseptor agonistleri -opioid yan etkiler yapmaksızın analjezi oluşturur.

NARKOTİK ANALJEZİKLER Reseptör düzeyindeki etkilerine göre; v Opioid agonistler - Güçlü opioid agonistler - Orta-güçlü opioid agonistler v. Karma Etkili Opioidler (Agonist-Antagonist Opioidler) v Opioid Antagonistler

Opioid Agonistler Morfin, Kodein, Meperidin, Agonist-Antagonist Opioidler Pentazosin, nalbufin, butorphanol Buprenorfin Opioid Antagonistler Naloxone, Naltreokson, Nalmefen

Opioid peptidlerin nöron düzeyindeki inhibitör etkilerine aracılık eden transmembranal transdükleme mekanizmaları : v i) Adenilil siklazın inhibisyonu v ii) Presinaptik oralak nöron membranındaki voltajabağımlı kalsiyum kanallarından hücreye Ca 2+girişinin azaltılarak ağrı iletiminin engellenmesi (NA, DA, 5 HT, GABA and Glutamat salıverilmesi inhibe olur) v iii) postsinaptik düzeyde Gi proteini aracılığı ile nöron membranındaki K+ kanallarının açılarak postsinaptik iletimin engellenmesi

Morfin ü Güçlü opioid analjeziklerin Prototipi ü Orta ve şiddeti ağrınıniyileşmesinde kullanılır. ü Ağrı hissini azaltır

MORFİN, KODEİN VE YARI SENTETİK TÜREVLERİ MORFİN v Morfin im, iv sc, epidural, bukal , TTS veya oral uygulanır. v Oral yolla İlk geçiş metabolizmasına uğrar. v KC, böbrek, dalak dokusuna dağılır v Beyin dokusuna yavaş geçer v Plasenta bariyerini kolaylıkla aşar. Fötusta solunum depresyonu ve bağımlılık yapar.

Morfin - Farmakokinetiği ü Metabolizması: ü KC de suda çözünen glukuronidasyon ürünlerine dönüşür. ü Morfin-6 - Glukuronid – analjezik etki yapar. Böbrek yetmezliğinde analjezi uzar ü Morfin-3 -Glukuronid – analjezik etkisi yoktur – nöroeksitatör etki yapar ü Atılım: ü İdrarla atılır.

Morfin ve Opioid Agonistlerin Farmakolojik Etkileri SSS üzerine etklieri -Analjezi -Öfori (suistimal edilme ve bağımlılık nedeni) -Sedasyon (bilinç kaybı olmadan) - Zihin bulanıklığı -Solunum depresyonu (solunum hızı ve hacmi azalır) -Öksürük kesici etki -Miyosis -Bulantı ve kusma

Morfin ve Opioid Agonistlerin Farmakolojik Etkileri Periferik Etkileri -Kardiyovasküler sistem (hipotansiyon) -Gastrointestinal kanal motilitesinde azalma -Safra yolu düz kaslarında kasılma -Üreter ve mesane tonüsünde artış - Uterus tonüsünde azalma - ADH ve prolaktin düzeyinde artış, luteinleyici hormon ve kortizol düzeyinde azalma Yüksek oranda bağımlılık yapıcıdır. Tolerans, fiziksel ve psikolojik bağımlılık hızlı gelişir

v Günde 3 -4 kez morfin injekte edilen hastalarda 12 haftada hafif bir fiziksel bağımlılık ve tolerans meydana gelişir. v Morfine bağımlılık kazanmış bir kimsede morfin'in birden kesilmesi son dozdan 8 -12 saat sonra başlayan yoksunluk sendromuna neden olur.

Tolerans n Aynı yanıtı elde etmek için dozun artırılması n Analjezik, öfori, sedasyon ve solunum depresyonuna karşı gelişir n Opioid agonistler arasında çapraz tolerans gelişir.

Fiziksel Bağımlılık ü İlacın aniden kesilmesi sonucu yoksunluk sendromu gelişir. ü Yoksunluk sendromu n İlacın yarı ömrüne n Fiziksel bağımlılığın derecesine bağlıdır.

OPİOİD ANALJEZİKLERİN KULLANILIŞ YERLERİ Analjezik etki: Fentanil, morfin v Doku zedelenmesine veya koliklere bağlı akut ağrı v Kronik Ağrı v Obstetrik analjezi:

v Akut myokard infarktusu: morfin ve meperidin. v Preanestezik medikasyon: v Dengeli anestezi, nörolept anestezi ve nörolept analjezi: Morfin, meperidin ve fentanil, sufentanil ve alfentanil.

v Akut sol kalp yetmezliğine bağlı pulmoner ödem: Morfin v Diyare: Suistimal potansiyeli düşük olan kodein, difenoksilat ve loperamid. Şiddetli öksürük: Kodein, dekstrometorfan, v Opioid bağımlılığı: Metadon v

v Yan Etkileri: i) Solunum depresyonu ii) Sedasyon iii) Konstipasyon iv) İdrar retansiyonu v) Ortostatik hipotansiyon vi) Öksürüğün baskılanması vii)Bilyer kanal ameliyatları ve safra kolikleri, viii)Kafa travmasına bağlı kafa içi basıncın artması ix) Emezis x) Miyosis xi) Sıcaklık hissi, terleme, kaşıntı

v Kontrindikasyonları: i) Kafa travmasına bağlı kafa içi basıncın artması ii) Bilyer kanal ameliyatları ve safra kolikleri, iii) Bronşiyal astma, Kronik akciğer hastaları iv) Kronik karaciğer ve böbrek hastalığı v) Konvülsif hastalıklar, vi) Hipersensitivite reaksiyonları vii) MAO inhibitörleri ile tedavi edilenler, viii) Hipovolemi, ix) Prostat hipertirofisi.

Akut morfin zehirlenmesi: 3 ana belirti vardır: i) Koma ii) İleri derecede solunum depresyonu iii) Pupillalarda simetrik ve ileri derecede büzülme

Akut morfin zehirlenmesi: v Ölüm solunum durması sonucu olur. v Tedavi için narkotik antagonistleri (naloksan) ve solunum desteği yapılır.

GÜÇLÜ OPİOD AGONİSTLER v Hidromorfon, oksimorfon ve Levorfanol: Morfinden daha düşük dozlarda şiddetli ağrı tedavisinde kullanılırlar. v Heroin: Bağımlılık yapma potansiyeli morfininkinden daha fazladır. İlaç olarak kullanımı yasaktır.

GÜÇLÜ OPİOD AGONİSTLER MEPERİDİN (Petidin) v Oral absorbsiyonu morfine göre daha iyidir. v. Morfine benzer etkiler oluşturur. v. Güçlü lokal analjezik etkisi nedeniyle epidural uygulamalarda (doğum sırasında) tercih edilir. v Metaboliti (normoperidin) toksik etkili (böbrek yetmezliğinde) v Daha az düzeyde myozis, konstipasyon ve idrar retansiyonu yapar. v. Morfinden farklı olarak öksürük ve diyare tedavisinde kullanılmaz.

GÜÇLÜ OPİOD AGONİSTLER Fentanil, remifentanil, sufentanil ve alfentanil: v. Gravimetrik etki güçleri en yüksek olan opioid analjeziklerdir. v Etkilerinin çabuk başlaması ve sonlanması nedeniyle anestezide kullanılırlar (Fentanil, sufentanil) v Fentanil, sufentanil epidural olarak postoperatif veya doğum sırasında analjezik olarak kullanılır.

GÜÇLÜ OPİOD AGONİSTLER METADON v Kronik ağrı tedavisinde kullanılır. v Morfinden en önemli farkı tesirinin daha geç başlaması, uzun sürmesidir. v Tekrarlanan dozlarda etki süresi 48 saate kadar çıkar. v Opioid bağımlılarında bu ilaçların kesilmesine (detoksifikasyona) hazırlama amacıyla uygulanan idame programı'nda kullanılır.

ORTA-GÜÇLÜ OPİOİD AGONİSTLER KODEİN (metil morfin), v %10 nu demetilasyona uğrayarak morfine dönüşür. Hafif ve orta şiddetteki ağrılara karşı ağızdan tek başına(30 mg) veya narkotik-olmayan analjezikle (aspirin veya parasetamol) kombine kullanılabilir. Düşük dozlarda (10 mg) antitusif’tir. Hidrokodon, Oksikodon Aspirin, parasetamol, ibuprofen ile kombine preparatları vardır.

ORTA-GÜÇLÜ OPİOİD AGONİSTLER Antitüssif olarak kullanılan opioid türevleri § Kodein § Dekstrometorfan (6 yaşından küçük çocuklarda kullanımı yasaklanmıştır) § Levoproksifen § Noskapin

ORTA-GÜÇLÜ OPİOİD AGONİSTLER Difenoksilat ve Loperamid, v sadece antidiyaretik olarak kullanılırlar. v difenoksilat’ın atropin ile kombinasyonu ilacın kötüye kullanımını engeller.

AGONİST-ANTAGONİST OPİOİDLER (KARMA ETKİLİ OPİOİDLER) v Bu gruptaki ilaçlar opioid reseptörleri üzerinde parsiyel agonist ve/ veya bazılarında agonist, diğerlerinde antagonist etkinlik gösteren ilaçlardır. v Klinik açıdan -opioid reseptör agonistlerinden farklıdırlar. MOR reseptörleri üzerinde antagonist KOR reseptörleri üzerine agonist etki gösterebilirler (Nalbufin, butorfanol, pentazosin).

AGONİST-ANTAGONİST OPİOİDLER (KARMA ETKİLİ OPİOİDLER) Agonist tipteki ilaçlarla aralarında aşağıdaki farklar bulunur: v. Agonist ilaçlarınki kadar güçlü analjezik etki yapmazlar, v. Yüksek doz düzeyinde, agonist ilaçlardan daha az solunum depresyonu yaparlar, v Tek başlarına verildiklerinde analjezik etki ve morfıninkine benzeyen diğer santral etkileri oluştururlar. Morfin uygulanmış kimselerde ise onun etkilerini ortadan kaldırırlar, v. Psişik ve fiziksel bağımlılık yapma potansiyelleri daha zayıftır.

AGONİST-ANTAGONİST OPİOİDLER (KARMA ETKİLİ OPİOİDLER) BUPRENORFİN v Mü parsiyel agonisti olduğu için morfinin etkilerini antagonize eder. Morfin ve heroin'in keyif verici etkisini azaltır v Opioid bağımlılık tedavisinde metadon yerine alternatif ilaç olarak sublingual yoldan kullanılmaktadır.

AGONİST-ANTAGONİST OPİOİDLER (KARMA ETKİLİ OPİOİDLER) PENTAZOSİN v Kappa reseptörler üzerine parsiyel agonist ve mü reseptörler üzerinde antagonist etki yapar. v Orta ve şiddetli ağrılarda kullanılır v Düşük dozlarda sedasyon ve solunum depresyonu yapar. BUTORFANOL , NALBUFİN ve NALORFİN

AGONİST-ANTAGONİST OPİOİDLER (KARMA ETKİLİ OPİOİDLER) TRAMADOL v Mü, kappa ve delta reseptörlere eşit derecede ve morfine oranla daha düşük afinite gösterdiği saptanmıştır. Morfin bağımlılarına injekte edildiğinde hafif bir yoksunluk sendromuna neden olur. Solunumu deprese etmez.

OPİOİD ANTAGONİSTLERİ NALOKSON v. Tam bir antagonisttir. Mü, kappa ve delta reseptörlerin hepsini bloke eder. v. Morfin ve benzeri analjeziklerin yaptığı etkileri antagonize eder. v. Mutad dozda (2 mg) kullanıldığında belirgin bir yan tesir yapmaz. Bağımlılık ve tolerans oluşturmaz. Uluslararası kontrola tabi değildir.

OPİOİD ANTAGONİSTLERİ NALTREKSON v Etki süresi naloksona göre çok daha uzun bir tam antagonisttir. v Detoksifikasyon yapılmış opioid bağımlılarında, naltrekson idame programı için kullanılır.