Mdicaments Douleurs et Cicatrisation approche de Pharmaco Vigilance

Médicaments, Douleurs et Cicatrisation: approche de Pharmaco. Vigilance Professeur Jean-Louis Montastruc Membre de l’Académie Nationale de Médecine Pharmacologie Médicale et Clinique CHU - Faculté de Médecine de Toulouse Sans conflit d’intérêt

Balance Bénéfices Risques Bénéfices espérés Risques potentiels 2

EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX EIM 1. Fréquents 2. « Graves » « serious » 3. Peuvent prendre n’importe quelle clinique 4. Peuvent être évités en grande partie forme

1 -EIM: FREQUENTS • 5% des hospitalisations – 140 000 hospitalisations par an • Plus que Infarctus • Coût > diabète • 5% des consultations en ville • 5% des malades hospitalisés

Effets Indésirables Médicamenteux • 4ème cause de mortalité • • 1 -Infarctus 2 -AVC 3 -Cancers 4 -Médicaments Lazarou et al JAMA 1998

2 -Graves « Serious » • Chaque année – 35 000 décès

Hier, il y a eu en France • 10 -12 décès par accident de la circulation • 80 -100 décès par effet indésirable médicamenteux • 130 -150 décès par arrêt cardiaque • 150 décès par complications de alcool • 230 décès par complications du tabac • 1 Airbus A 380 • EIM • Politiquement incorrect ! • Dérangent • Malades, médecins • Gouvernants, Politiques • Firmes, Assurances…

3 - Peuvent prendre n’importe quelle forme de manifestation clinique Púrpura de Schönlein-Henoch NEJM 2004; 351: 278

SYNDROME DE LYELL SOUS AINS

Cœur gauche normal Exposition benfluorex Mediator® I. Frachon, Brest

Fractures atypiques Sous biphosphonates

4 -EIM évitables ! • 50% !!!!

Et si c’était le médicament ? • Réflexe iatrogène+++ – Devant tout malade++++ • Maladies induites par les médicaments

Médicaments et Douleurs tendineuses • Dans le cadre de tendinites • Délai de survenue variable • De quelques jours à plusieurs mois • Parfois après arrêt • Evolution • Le plus souvent réversibles en quelques semaines à mois après arrêt • Facteurs favorisants • • Sujet âgé Insuffisance rénale Anomalies posturales Pratique sportive Atteinte tendineuse pré existante … Association de plusieurs médicaments favorisants

Médicaments et Douleurs tendineuses 1. Fluoroquinolones 2. Statines 3. Corticoïdes

1) Fluoroquinolones et Douleurs tendineuses • Le plus souvent, achilléenne • Mais aussi épaules, coudes, genoux, pouces, hanches… • Uni- ou bi-latérale • Dans 48 heures après début exposition • Parfois plus long (voire arrêt) • Toutes • Surtout péfloxacine NC • Enquête des CRPV • 10% ruptures tendineuses • Toutes formes • Y compris monodose, voie auriculaire • Mécanisme • Atteinte des fibres de collagène • Idem, Décollements rétine, dissections aortiques…

2) Statines et Douleurs tendineuses • Enquête CRPV 2010 • • Délai moyen 8 mois Uni ou bilatérales Suivies de rupture dans 10% des cas 50% achilléenne • Autres: quadriceps fémoral, membres supérieurs ou inférieurs • Régression • 3 semaines en moyenne après repos • Toutes les statines à toutes les doses

3) Corticoïdes et Douleurs tendineuses • Plus rare • Quelle que soit la voie d’administration • Surtout voie orale • Ou intra articulaire • Mais aussi • Nasale, inhalée, cutanée • Surtout, rotuliens tendons achilléens et

4) Autres médicaments et Douleurs tendineuses • Moins fréquemment • Rétinoïdes • Isotrétinoïde Roaccutane® • Acitrétine Soriatane® • Inhibiteurs de aromatase • Anastrozole Arimidex® • 1 immunosuppresseur • Léflunomide Arava® • …

LA DOULEUR MUSCULOSQUELETTIQUE COMME EFFET INDÉSIRABLE MÉDICAMENTEUX ETUDE DES DECLARATIONS DE LA BANQUE FRANCAISE DE PHARMACOVIGILANCE DE 2010 A 2018 Dr Marie MINES Leila CHEBANE Mme Vanessa Rousseau Pr Jean-Louis Montastruc

Introduction • Une grande cause pour les pharmacologues : les pain inducers Opioïdes Céphalosporines Chimiothérapies, antirétroviraux

Introduction • Inducteurs de douleurs de type musculo-squelettiques et rhumatologiques Arthralgies Arthro-myalgies

Introduction • Objectif principal • Analyser les médicaments à l’origine des douleurs Musculo-Squelettiques • dans la Base Nationale de Pharmaco. Vigilance (BNPV) • 800 000 observations • Objectif secondaire • Comprendre le mécanisme médicamenteuses de ces douleurs

MATERIEL ET METHODES • Toutes notifications d’EI SOC (Med. DRA) « Affections musculo squelettiques » de BNPV de janvier 2010 à décembre 2017 • Inclusion • • patient adultes (≥ 18 ans) Terme « PT » de l’Effet Indésirable • • • Arthralgie Cervicalgie Dorsalgie Lombalgie Douleur rachidienne Douleur inguinale Douleur d’un tendon Douleur ligamentaire Douleur musculo-squelettique Douleur osseuse Fibromyalgie Myalgie

MATERIEL ET METHODES Exclusion * Classes pharmacologiques « suspectes » et « attendues » • • • Statines et fibrates Lévothyroxine et autres extraits thyroïdiens DIU lévonorgestrel Mirena® Vaccins Immunothérapies Opiacés * Médicaments « suspects » avec imputabilité « douteuse » (I 1) Pour éviter de masquer un signal

RESULTATS 26 502 cas dans SOC « affections musculo squelettiques » EXCLUS n= 1575 Douleurs type: -Douleur pubienne -douleur de la mâchoire -douleur thoracique -douleur du flanc -douleur des extrémités n= 10612 Pas de douleur n= 832 <18 ans 13483 cas n= 8339 -Statines et/ ou fibrates -Hormones throidiennes -DIU au lévonorgestrel -vaccins et immunothérapies -Hyperalgies sous opiacés 5144 cas 3485 exclus ( score d’imputabilité = I 1) 1667 cas analysés

RESULTATS • Age moyen 55, 3 ± 16, 3 ans 400 350 n 300 250 200 150 100 50 0 <20 ans 20 -29 30 -39 40 -49 50 -59 60 -69 Tranches d'âge 70 -79 80 -89 90 -99 >100 non connu

RESULTATS • 839 cas (50, 3%) « Graves » • dont 427 (50, 8%) d’hospitalisation ou prolongation • Evolution des EI 1400 1200 L’évolution était favorable dans 77% 0, 6% des patients ont gardé des séquelles 1000 800 600 400 200 0 guérison sans guérison avec séquelles guérison en cours sujet non rétabli évolution inconnue

T A E US AG TE UR UL A SY ST OD OM UN M IM AU X ER GE N ES E QU Nombres de cas 700 SY ST S EM IQ VO EM UE M IE E S U NE SA DI SC RV GE NG LE EU ST ET ET HO IV X S O Q E RM SE RG UE ON T AN LE M TT ES ES ET E SY H A EM BO SY ST ST LIS EM AT EM M OP IQ E E UE OI C ET AR S, IQ HO DI UE OV RM SY S A ST ON SC EM UL ES AI E SE GE RE XU OR NI E G TO LL AN ES UR ES E. S IN YS SE. . AI TE N RE SO M E RI ET RE EL HO SP S RM IR A ON TO M IR ES ED E SE IC AM XU EL EN LE TS S DE RM DI VE AT RS AN OL TI O PA GI PA QU RA SD ES SI E TA CO IR DE ES , I AT NS C EC TI CI DE S X EU TI FE C LA SI OP NE IIN AN T TI AN RESULTATS: Par classes ATC n=662 600 500 400 300 n=281 200 n=150 100 0

Discussion • 1 -Douleurs rachidiennes • Taxanes • Mécanisme cytotoxicité sur microtubules ? • Augmentation des cytokines proinflammatoires (IL) et flu syndrome • Infliximab Remicade® (PA, Crohn, psoriasis…) • Hypersensibilité de type III • Fluoroquinolones • 2 -Douleurs ostéoarticulaires • Taxanes • Acide zolédronique et biphosphonates • Inhibition du remodelage osseux • Augmention de fragilité osseuse ? • Fluoroquinolones • Inhibiteurs aromatase • 3 -Douleurs musculo-tendineuses • Fluoroquinolones

Médicaments et Retard de Cicatrisation • Phénomène physiologique – Restauration de intégrité cutanée ou tissulaire • Nombreux processus physiologiques – – – Hémostase Inflammation Prolifération cellulaire Remodelage tissulaire …

Médicaments et Cicatrisation • Facteurs favorisants – – – Malnutrition Hypoxie Infection Immunodépression Dénutrition Troubles circulation (artérielle ou veineuse) Age avancé Tabagisme Diabète mal équilibré Neuropathies périphériques Drépanocytose … – ET… MEDICAMENTS (réflexe iatrogène+++) • D’autant plus que d’autres facteurs sont présents • Ou associations de plusieurs de ces médicaments

Médicaments et Cicatrisation 2 mécanismes distincts 1 -Interfèrent cicatrisation avec 2 -Créent des ulcérations processus de

1) Médicaments créant des ulcérations 1 -HYDROXYCARBAMIDE (hydroxyurée) • Hydrea® Silkos® • LMC résistantes, Thrombocytémies essentielles thrombogènes, Polyglobulies primitives • Inhibition de synthèse de ADN • Action « spécifique » sur moelle osseuse • Mais pas que… • Ulcérations cutanées (jambes) • Cicatrisation à arrêt • Pas dans RCP

1) Médicaments créant des ulcérations 2 -NICORANDIL IKOREL® ADANCOR® • Ester du nicotinamide • associant un activateur des canaux K+ (vasodilatateur) • à un groupement nitré donneur de NO • Prophylaxie de angor d’effort • en monothérapie • ou en association à d’autres anti-angineux • Pas première intention • Commercialisé 1994 • Premier cas ulcération buccale 1997 • Première description d’ulcération anale 2002 • RCP

1) Médicaments créant des ulcérations 2 -NICORANDIL IKOREL® ADANCOR® • Ulcérations simples ou multiples, localisations variées • orale, anale, périanale, vulvaire, périvulvaire, vaginale, pénienne, gastro-intestinale, colique, péristomale, cutanée et oculaire • Chirurgie échec • Arrêt • quelques jours à quelques mois, disparition totale des lésions • Substitution par un dérivé nitré • Mécanisme • Acide nicotinique (p. Ka=4, 9) en excès pénètre dans lésions préexistantes ou en phase de cicatrisation

1) Médicaments créant des ulcérations 3 -ANTITUMORAUX 3. 1 -ANTI-VEGF • Mécanisme: Effet « anti vasculaire » anti-VEGF • 1 -Aflibercept • Eylea®: ophtalmologie, DMLA • Zaltrap®: cancer colorectal, anal • 2 -Bévacizumab Avastin® +++ • Cancers métastatiques • colon, sein, bronches, ovaire, utérus… en association • OR = 2, 32 • RCP • « Très fréquent » ≥ 1/10 • « complications de la cicatrisation des plaies » • « Fréquents » entre 1/100 et 1/10 • « perforations gastrointestinales » « graves » 1/3 fatales • « perforations intestinales » « graves » • « fistules rectovaginales » « graves » • Autres localisations: pulmonaires, voies biliaires…

1) Médicaments créant des ulcérations 3 -ANTITUMORAUX • 3. 2 -INHIBITEURS DE TYROSINE KINASES CONTRE RÉCEPTEUR BCR-ABL • Ponatinib Iclusig® • Indications • LMC • LA lymphoblastique à chromosome Philadelphie résistante au dasatinib Spyrcel® • Pas dans RCP

2) Médicaments interférant avec processus de cicatrisation • 2. 1 -ANTITUMORAUX • CYTOTOXIQUES • ANTI-VEGF • • • Sunitinib Sutent® Sorafénib Nexavar® Bévacizumab Avastin® Aflibercept Zaltrap® Ramucirumab Cyramza® Cabozantinib Cabometyx® • Anti-EGFR ? ? • • • Cétuximab Erbitux® Erlotinib Tarceva® Géfitinb Iressa® Panitumumab Vectibrix® … Données animales, peu de données cliniques: à surveiller

2) Médicaments interférant avec processus de cicatrisation 2. 2 -ANTIINFLAMMATOIRES • Corticoïdes • Voie générale, cutanée, inhalée • Essai clinique, Pharmacovigilance • Mécanisme: effet immunosuppresseur • AINS • Voie générale, locale • Réouverture des plaies chirurgicales, saignements • Surtout 2 • Ténoxicam Tilcotil® • Flurbiprofène Cebutid®, Antadys®, Strefen® • Mécanisme: effet immunosuppresseur ? • Et aussi Sulfasalazine Salazopyrine®

2) Médicaments interférant avec processus de cicatrisation 2. 3 -IMMUNODEPRESSEURS • Dépend du degré de immunosuppression • Clinique • • • Désunions des berges Béances d’anastomoses Ruptures d’anastomoses Retard à fonction de l’organe greffé … • Sirolimus Rapamune® surtout • 3 EC, 7 cohortes: dans 9 études • Augmentation significative et dose-dépendante du risque de béance de la plaie et d’infection% autres immunosuppresseurs • Mécanisme(s)? • Effet antiangiogénique • Anti prolifération lymphoblastique • Réduction perméabilité vasculaire • Autres Immunosuppresseurs ? ? • • • Immunoglobulines antithymocytes Azathioprine Imurel® Acide mycophénolique Myfortic® Évérolimus Afinitor®, Certican®, Votubia® 2 anti. TNF alpha (rhumato, psoriasis): adalimumab Humira®, certolizumab Cimzia®

2) Médicaments interférant avec processus de cicatrisation 2. 4 -AUTRES • Anticoagulants • Héparine • AVK • AOD • 2 Diphosphonates • Acide alendronique Fosamax® Adrovance® • Acide risédronique Actonel® • 2 antirhumatismaux d’action lente • Pénicillamine Trolovol® • Tiopronine • …

Que faire devant cet EI ? • Éviter si possible ces médicaments quand plaies (opératoires ou traumatiques) • Balance bénéfices risques • Si lenteur de cicatrisation d’une plaie (ou plaie chronique) • Evoquer rôle des médicaments • Arrêt à discuter • Si moindre doute, contacter CRPV

CRPV: 3 missions 1 -Service Clinique • « Service de Diagnostic et de Prise en Charge des patients souffrant d’EIM » • Informations indépendantes • Formation • « BUM » Bon Usage du Médicament • « Prescrire Juste au lieu de Juste Prescrire » 2 -Expertise de Santé Publique • « Pharmaco. Surveillance » • Recueil et validation des EIM, Agences (ANSM) 3 -Recherche Clinique

Que faire devant cet EI ? • Déclarer l’EI au CRPV • Et pas à la firme !!! • Comment ?

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