Liva neurodegenerativnch onemocnn Mgr Matej uptk Farmakologick stav

Léčiva neurodegenerativních onemocnění Mgr. Matej Ľupták Farmakologický ústav 1. LF UK mat. luptak@gmail. com

Neurodegenerativní onemocnění O charakterizována postupným zánikem neuronů O synukleinopatie - PN, demence s Lewyho tělísky O Alzheimerova nemoc O vaskulární demence O amyotrofická latelární skleróza O Huntingtonova nemoc O prionová onemocnění - Creutzfeldtova-Jakobova nemoc, Kuru

ANTIPARKINSONIKA

Metabolismus dopaminu Tyrosin tyrosinhydroxyláza L-DOPA Inhibitory DOPA-dekarboxyláza Dopamin Inhibitory COMT, MAO

PARKINSONOVA NEMOC O druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění postihující 1% populace nad 65 let O popsána 1817 Jamesem Parkinsonem O úbytek neuronů v substantia nigra vede k dopaminové nedostatečnosti v striatu O spouštěčem jsou pravděpodobně environmentální vlivy u geneticky predisponovaných pacientů

Příčiny O genetický podklad O asi 5 % pacientů O postižení genu pro α-synuklein (SNCA), parkin (PRKN) nebo leucin-rich repeat kinase 2 (LRRK 2) O environmentální vlivy O pesticidy (Braakova hypotéza) O MPTP (1 -metyl-4 -fenyl-1, 2, 3, 6 -tetrahydropyridin) – toxin pro DA neurony

Braakova hypotéza

MPTP

PD - PATOFYZIOLOGIE O ztráta dopaminergních neuronů v substantia nigra mozkového kmene a následní deficit dopaminu v striatu O nález inkluzních Lewyho tělísek v přežívajících neuronech O dochází k ztrátě asi 80% DOP neuronů než dojde k projevu symptomů O dochází také k degeneraci cholinergních neuronů – posturální instabilita, potíže s polykáním, spánkové potíže

PD - PATOFYZIOLOGIE O v striatu dochází k změnám v neuronech obsahující GABA, jako následek dopaminové deficience a jeho nefyziologického nahrazování O dyskineze je připisována právě těmhle změnám po určité době léčby levodopou O často přidružená deprese souvisí nejspíš se ztrátou NA a 5 -HT neuronů v locus coeruleus a raphé nucleus

PD – KLINICKÉ PŘÍZNAKY O Motorické O hypokineze, akineze O klidový tremor O extrapyramidální rigidita O posturální instabilita O snížené mrkání a faciální exprese O zpomalená a monotónní řeč O mikrografie

PD – KLINICKÉ PŘÍZNAKY O Nemotorické O seborrhea (porucha funkce kožních žláz) O ED O urinální urgence O posturální hypotenze O deprese (40 % !!!) O demence O dalucinace O paranoie O nepozornost

LÉKAMA INDUKOVANÝ PARKINSONIZMUS O vulnerabilnější starší pacienti a ženy O není způsobeno pouze blokádou dopaminových receptorů! O reverzibilní – po odnětí léku návrat do normálu asi po 8 týdnech • • • antipsychotika 1. generace valproát sodný cinnarizin TCA lithium • • • amfotericin B 5 -FU vinkristin-doxorubicin pethidin amiodaron

PD - TERAPIE O veškerá léková terapie pouze symptomatická O důležité zohlednit věk a stádium PD O rehabilitační O symptomatická farmakoterapie

Metabolizmus dopaminu

LEVODOPA O nejefektivnější orální terapie PD O bez přídatných léčiv do CNS přestoupí pouze 1 -3%. . . O … proto VŽDY podávána s periferním inhibitorem DOPA-dekarboxylázy (↑ účinnosti, ↓ NÚ) O carbidopa O benserazid O …nebo v kombinaci s inhibitorem COMT O po překročení BBB (na rozdíl od dopaminu) metabolizovaná na dopamin a uložena v nigrostriatálních neuronech

LEVODOPA O 50 -100 mg 3 x denně (max. 600 mg/den) O NÚ: nauzea, zvracení, ortostatická hypotenze, zmatenost, halucinace O kvůli zvracení častá kombinace s domperidonem O INT: i. MAO-A, zvýšení účinku antihypertenziv, antagonizace účinku antipsychotik O KI: glaukom s uzavřeným uhlem, těžké arytmie

LEVODOPA CR O F asi 60 % (naproti 90% s okamžitým) O jediným benefitem je zjednodušení dávkovacích režimů a pokrytí nočních akinezií O kumulace levodopy – ne víc než 4 x denně O špatně tolerovaný přechod z okamžitých na CR

DUODOPA® O intestinální gel O levodopa a carbidopa O elektronická pumpa zavedená perkutánně do jejuna – kontinuální aplikace O u pokročilé PD reagující na levodopu doprovázené těžkým kolísáním motoriky O u netolerování kombinace antiparkinsonik O cena asi 20 tis + komplikace s ucpáváním a čištěním

LEVODOPA O komplikace léčby do 5 let po nasazení O léčbu levodopou odkládat co nejdéle O Long-term levodopa syndrome O off-on syndrom O neočekávaná bradykineze před další dávkou O rychlé přechody mezi dyskinezii a akinezii O incidence stoupá zhruba o 10% každým rokem terapie O dřív se vyvine u mladších pacientů

dyskineze

Agonisté dopaminových rp O méně účinné a hůr tolerované než L-dopa O v brzkých stádiích nemoci nižší incidence dyskinezie ve srovnání s L-dopou O léky 1. volby u pacientů pod 70 let, oddálení podávání levodopy O cca 35 % pacientů vyhovuje monoterapie, u zbytku se musí přidat L-dopa O DA agonisté působí přímo na D 2, méně na D 1 a D 3 rp

Agonisté dopaminových rp ergolinové O pomalu obsolentní kvůli NÚ O dnes spíš terapie hyperprolaktinémie a k zastavení laktace O bromokriptin O kabergolin - poločas asi 68 hodin non-ergolinové O ropinirol – SR, často jako zahajovací terapie, D 2 agonista O pramipexol – SR; agonista D 2, D 3 a D 4 O rotigotin – TDR EMP; D 1, D 2 a D 3 agonista

Agonisté dopaminových rp O NÚ O nauzea a zvracení O ortostatická hypotenze O halucinace a zmatenost O dyskinezie O pleuropulmonární fibróza – ergoliny O kardiální valvulopatie – ergoliny O náhlá a nadměrná ospalost „sleep attack“ O Iimpulse control disorders – gambling, hypersexualita, nákupní horečka

APOMORFIN O nejúčinnější dopaminový agonista O podáván s. c. jako injekce nebo kontinuální infuze (nárazová úlevová terapie) O krátký poločas – akutně ulevuje od dyskinezie, akinezie i tremoru (60 min) O NÚ: silná nauzea a zvracení, ortostatická hypotenze, iritace místa podání – kyselá látka, hemolytická anémie (v kombinaci s L-dopou) O nutné podávat s domperidonem

Inhibitory COMT O periferní reverzibilní inhibitory catechol-O-methyl- transferázy O pouze v kombinaci s L-dopou (i fixní 3 -kombinace) O umožňují snížit dávku L-dopu a snižují dobu imobility O entakapon O tolkapon O opicapon – dlouhodobý, pouze jednou denně O INT: NARI - venlafaxin O NÚ: průjem, bolesti břicha, suchost úst, hepatotoxicita (T)

Ireverzibilní i. MAO-B O selegilin O rasagilin O inhibice monoaminooxidázy zpomaluje O O O odbourávání dopaminu v striatu zaznamenaný taky antiapoptotický efekt u poškozených neuronů můžou byt nasazené jak první volba, tak do kombinace (mírné hybné postižení, mladší pacienti) s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem pádů NÚ: zmatenost, halucinace, pády INT: SSRI a jiné serotoninergné látky

Reverzibilní i. MAO-B O safinamid O MÚ: O vysoce selektivní reverzibilní inhibitor MAO O inhibice re-uptaku DA O blokuje napěťově řízené Na+ kanály O blokuje kalciové kanály typu N → GLU antagonizmus (snižuje uvolňování GLU) O redukce levodopových dyskinezí (v kombinaci i monoterapie)

AMANTADIN O MÚ O ulehčuje presynaptické uvolňování dopaminu O blokuje reuptake dopaminu O anticholinergní efekt O NDMA antagonista O působí na rigiditu a akinezi víc než na třes O NÚ: zmatenost, periferní edém, livedo reticularis O umožňuje snížení dávek levodopy O dopaminergní účinek vymizí asi po 6 měsících O rebound fenomén

ANTICHOLINERGIKA O redukce tremoru a salivace, málo účinné u rigidity a O O O bradykinezie kvůli NÚ se stávají obsolentními, pouze vyrovnávají narušenou funkční převahu ACH inervace NÚ: zácpa, retence moči, narušení kognice, zmatenost, suchost sliznic, poruchy vidění spíš u mladších pacientů, KI nad 65 let biperiden procyklidin výhodné použití nízkých dávek TCA na noc – dlouhý poločas, anticholinergika, blok reuptaku NA

Budoucí léčba dyskinezí O dipraglurant O negativní allosterický modulátor m. Glu. R 5, ve fázi II klinického hodnocení O piclozotan O selektivní 5 HT 1 A agonista, D 3 agonista, zatím v preklinických studiích, potenciálně neuroprotektivní

Léčba dalších symptomů PN O deprese, úzkost: O SSRI, v úvodu léčby kombinace s benzodiazepiny O demence: O inhibitory ACh. E: rivastigmin O léčba psychotických komplikací: O atypická antipsychotika v nízkých dávkách – olanzapin, klozapin, quetiapin O antipsychotika 1. generace KI

„Maligní neuroleptický syndrom“ O náhlé ukončení terapie dopaminergními léčivy O náhlý centrální pokles dopaminergní aktivity O extrapyramidové příznaky, hyperpyrexie, změny vědomí, autonomní nestabilita O okamžité obnovení dopaminergní léčby (apomorfin) O vyvarovat se náhlému a bezdůvodnému přerušení léčby

Hluboká mozková stimulace

Algoritmus léčby PN Převzato z Rektorová, Remedia 2005

Kofein a PD O pravidelná konzumace kofeinu asociována a menším sklonem k rozvoji PD O kofein je antagonistou adenosinových A 2 A receptorů O první léčivo využívající tento mechanismus účinku: O istradefylin, registrován v Japonsku, FDA v roce 2008 odmítla pro nedostatek údajů

Nikotin a PD O kuřáci mají asi o 60 % menší sklon k rozvoji PD než nekuřáci O účinky nikotinu: O neuroprotektivní účinek na DA neurony O omezení L-dopa dyskinezí O zlepšení kognitivních příznaků O nejasnosti O klinická relevance zlepšení O cesta podání

LÉČBA ALZHEIMEROVY NEMOCI A DEMENCÍ

Demence O závažné neurodegenerativní onemocnění mozku O postihuje obvykle osoby nad 65 let O narušení kognitivních funkcí, ztráta duševních schopností a změny až rozpad osobnosti presenilní O progresivní paralýza, TSF, PML, Wilsonova choroba, Huntingtonova nemoc senilní O PD, AD

Demence Primární O atroficko-degenerativní (AD) O ischemicko-vaskulární (hypoxie) Sekundární O infekce O metabolické poruchy O toxické demence O nádor, hydrocefalus

Alzheimerova nemoc O nejčastější příčina demence (60 -70 %) O neurodegenerativní onemocnění neznámé etiologie s postižením kognitivních funkcí a ztrátou paměti O poruchy myšlení, úsudku, exekutivních funkcí O provázené histopatologickými změnami: O tvorba beta-amyloidu, formace plaku O zánik cholinergních a 5 -HT neuronů v kortexu O tvorba tau-proteinu O působení ROS

Příčiny O idiopatické onemocnění O genetický podklad O heritabilita 50 -80%, existuje familiární forma O mutace genů (tau, APP, presenilin) O nová amyloidní hypotéza O nadprodukce amyloidu beta na genetickém podkladě nebo jako prionové onemocnění O degenerace tau-proteinu O riziko se zvyšuje s přítomností alely Apo. E 4 apolipoproteinu

Příznaky O ztráta paměti O potíže s vykonáváním běžných činností O poruchy řeči O časová a místní dezorientace O špatný racionální úsudek O potíže s abstraktním myšlením O ukládání věcí na nesmyslná místa O prudké změny v náladě a chování O změny osobnosti O ztráta iniciativy

Kognitiva a nootropika O látky pozitivně ovlivňující kapacitu paměti, pozornost a schopnost učit se O heterogenní skupina léčiv působících preventivně nebo brání narušení kognitivních funkcí

Kognitiva O k léčbě kognitivních dysfunkcí spojených s poruchou paměti, úsudku a myšlení, orientace, poznávání… O užívané u demencí – zejména AD a PD nebo organického poškození mozku O důležité včasné zahájení terapie O udržují a posilují aktivitu cholinergního systému O inhibitory acetylcholinesterázy O antagonisté NDMA receptorů O prekurzory acetylcholinu - lecithin

Kognitiva O ACH je degradován acetylcholinesterázou a butyrylcholinesterázou O ACh. E: pouze ACH, v neuronech O Bu. Ch. E: přítomna hlavně v gliích, katalýza neuroaktivních peptidů, hydrolyzuje ACh při vysokých koncentracích

Kognitiva – i. ACh. E O MÚ: inhibice ACh. E (Bu. Ch. E) O v případě, že kognitivní poruchy souvisí s deficitem ACH na synapsích O prokazatelné pomáhají prodloužit počáteční stádium nemoci a zbrzdit její postup O NÚ: nauzea, GIT spazmy, průjmy, cefalea O INT: prodloužení účinku suxamethonia, snížení účinku nedepolarizujících myorelaxancií, antiarytmika

Kognitiva – i. ACh. E O rivastigmin O reverzibilní, i k terapii demencí u PD O inhibuje oba enzymy, krátký biologický poločas O kvůli snížení GIT NÚ – TDM EMP O donepezil O reverzibilní, víc selektivní v CNS O neúčinný na Bu. Ch. E, dlouhý poločas O galantamin O alkaloid, reverzibilní inhibitor O víc účinný na periferii

Kognitiva – NMDA antagonisté O memantin O středně těžká až těžká demence O MÚ: snižuje patologicky vysokou hladinu excitačního GLU, v důsledku dlouhodobě excitace dochází k postižení dlouhodobé potenciace O snižuje nadměrný influx Ca 2+ do neuronů O INT: ketamin, dextromethorfan, amantadin O NÚ: nauzea, zácpa, cefalea

Nootropika O užívaná ke zlepšení kvalitativních nebo kvantitativních poruch vědomí, poruch paměti nebo narušeným schopnostem učit se O používaná u kognitivních deficitů způsobených ischemii, u demencí nebyla jejich účinnost prokázána (pouze ginkgo v počátcích) O I: kognitivní deficit u nemocí způsobujících hypoxií nebo ischemii, chirurgie nebo úrazy mozku, otravy CO, dyslexie, podpora u mentální retardace

Nootropika - MÚ O není plně objasněn ale je komplexní O zlepšení využití energie neurony O metabolizmu glukózy a utilizace kyslíku O mitochondriálních funkcí O syntéza a uvolňování neuromediátorů O zlepšení prokrvení mozku O inhibice PDE a inaktivace trombocytů O zlepšení hemoreologie O inaktivace ROS

Nootropiká - piracetam O MÚ je komplexní O ovlivnění GLU transmise, stabilizace trombocytů a adhezi erytrocytů k endotelu cév – zlepšení hemoreologických vlastností O zvýšení tvorby ATP v mozku, zvýšení cholinergní transmise a uvolňování dopaminu O nepodléhá biotransformaci O NÚ: nespavost, nervozita, zvyšování hmotnosti, hyperkineze O INT: zvyšují účinek antikoagulancii

Nootropika O pyritinol O derivát pyridoxinu O MÚ: O zvyšuje utilizaci glukózy O zvyšuje prokrvení mozku, antioxidant O zlepšuje hemoreologické vlastnosti a cholinergní transmisi O NU: podrážděnost, nespavost, nauzea O vinpocetin O MÚ: O stabilizace trombocytů, inhibice PDE I O zvyšuje utilizaci glukózy a kyslíku O v CNS zvyšuje dostupnost DA a NA O I: + tinitus a Meniérova choroba, retinopatie O NU: nauzea, ospalost

Nootropika – Ginkgo bilobae extractum O 24 % flavonoidních glykozidů a 6 % terpenických laktonů O MÚ: O zvyšuje syntézu a uvolňování ACH O antioxidant a vazodilatans O inhibuje aktivaci trombocytů O NU: nauzea, zvracení, cefalea O INT: zvyšuje účinek antikoagulancii

Nootropika – další… O centrální vazodilatancia O gingkolidy O pentoxifyllin O MÚ: inhibice PDE O cinarizin O MÚ: blokátor Ca 2+ IK O naftidrofuryl O centrální a periferní vazodilatans O I: Poruchy prokrvení a Meniérova choroba O vitamin C a E - antioxidanty

bexaroten – terapie budoucnosti? O retinoid, selektivní agonista retinoidových X receptorů (RXR) O indukuje buněčnou proliferaci, diferenciaci a apoptózu O AD je charakteristická abnormální akumulací cholesterolu O bexaroten zvyšuje eflux cholesterolu O klinické studie fáze II

Léčba Huntingtonove choroby

Huntingtonova choroba/chorea O autozomálně dominantně hereditární onemocnění O polyglutaminová tripletová nemoc (CAG) O mutace genu, vzniká patologická verze proteinu huntingtin O postupný zánik ACH a GABA neuronů v bazálních gangliích, později taky v jiných částích mozku O zvýšení dostupnosti DOP ve striatu O typicky pozdní nástup nemoci (40)

HD - příznaky O choreatická dyskineze O poruchy polykání O poruchy řeči O agitovanost, neklid a agresivita O deprese a psychózy O demence O změny osobnosti O obsese

HD - terapie O pouze symptomatická O poruchy hybnosti O tetrabenazin O MÚ: depletor dopaminu, vazbou na VMAT 1 blokuje zpětné vychytávání monoaminů + DOP antagonista O INT: TCA, alkohol, opiáty, betablokátory, antihypertenziva, hypnotika a antipsychotika, opatrnost s L-dopou O NÚ: úzkost, insomnie, zmatenost, ospalost, hypotenze, GIT poruchy,

HD - terapie O poruchy hybnosti O amantadin O léčba dystonie u HD, může také zlepšovat posturální nestabilitu O u pac. s kognitivním deficitem nebo psychotickým prožíváním může zhoršovat stav O gabaergní látky - klonazepam O tlumí dyskineze O NÚ: útlum, sedace, vysoký adiktivní potenciál

HD - terapie O kompenzace váhových úbytků – sipping O terapie psychiatrických obtíží O antipsychotika – atypická (risperidon, olanzapin, aripiprazol, quetiapin, tiaprid) O stabilizátory nálady (valproát) O SSRI (paroxetin, sertralin), TCA (klomipramin), bzd O hypersexualita, sexuální agresivita O medroxyprogesteron

LÉČBA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

RS O autoimunitní onemocnění O T-lymfocyty útočí na vlastní CNS O rozvoj zánětlivého ložiska s postižením O myelinu O nervového vlákna O ženy postižené 2 x častěji

RS - etiologie O genetické faktory O není genetické onemocnění, určité genetické variace ale zvyšují riziko vzniku onemocnění O infekční příčiny O hygienická hypotéza – vystavení různým patogenům v dětství snižuje riziko RS O prevalenční hypotéza – onemocnění způsobeno běžným patogenem O viry – HS, EBV, retroviry O RF prostředí O zeměpisná šířka, chemikálie a toxiny, očkování?

RS - formy O relaps-remitentní O sekundárně-progresivní O primárně progresivní O relabující-progresivní

RS - příznaky O jakékoliv neurologické příznaky O změny v citlivosti, svalové slabosti a křeče, ataxie O dysfagie, dysartrie O nystagmus, diplopie O deprese O bolesti, močové a střevní potíže

RS - terapie O akutní ataka – Kortikoidy O imunosupresivní, protizánětlivé účinky O methylprednisolon O vysoké dávky 3 -5 g i. v. (popř. p. o. ) O neuroprotektivní působení O dexamethason O alternativa při nesnášenlivosti MP O prevence NÚ: O substituce K O IPP, H 2 -antihistaminika O suplementace vit. D O nepodávat v případě akutní infekce

RS - terapie O (peg)interferon β 1 a, interferon β 1 b O přesný MÚ není znám O snížení aktivace a průniku agresivních T-lymfocytů do CNS O snížení tvorby prozánětlivých cytokinů O zvýšení tvorby protizánětlivých cytokinů O podpora remyelinizace O obvykle 2. volba u přecitlivělosti na jiná léčiva O KI: pod 12 let, gravidita O NÚ: flu-like sy, cefalea, hepatotoxicity, poruchy krvetvorby, vyvolání nebo zhoršení deprese

RS - terapie O glatiramer acetát O syntetický polypeptid - Glutamát, Lysin, Alanin, Tyrozin O MÚ: O autoantigen – soutěží s ostatními antigeny O podpora tvorby protizánětlivých cytokinů, inhibice tvorby prozánětlivých cytokinů O „Bystander supression“ O KI: pod 18 let, gravidita, laktace O NÚ: postinjekční reakce, flu-like sy, nauzea, cefalea

RS - terapie O teriflunomid O MÚ: O selektivní a reverzibilní inhibice dihydroorotátdehydrogenázy O omezení syntézy pyrimidinů de novo a inhibice proliferace aktivovaných T a B-lymfocytů O KI: hypoproteinémie, dialýza, pod 18 let, gravidita a laktace O NÚ: nauzea, průjem, hepatotoxicita, zvýšené množství infekčních onemocnění

RS - terapie O dimethyl-fumarát O MÚ: O aktivace dráhy Nrf 2 O inhibice aktivace T-lymfocytů O KI: pod 18 let, gravidita, laktace O NÚ: návaly horka, nauzea, průjem

RS - terapie O fingolimod O vysoce aktivní relabující- remitentní RS O MÚ: modulace rp pro sfingosin-1 - fosfát → snížení počtu lymfocytů O KI: maligní onemocnění, imunosupresiva, infekční onemocnění, arytmie, gravidita a laktace O NÚ: průjem, cefalea, kašel, infekční onemocnění O INT: léky prodlužující QT interval

RS - terapie O natalizumab O humanizovaná MAB O vysoce aktivní relabující-remitentní RS O MÚ: vazbou na integrin brání interakci s rp na povrchu leukocytů, čímž inhibuje jejich adhezi k cévní stěně a migraci do tkání postižených zánětem (i přes HEB) O KI: PML O NÚ: postaplikační reakce, cefalea, nauzea, zvracení

RS - terapie O daclizumab O MÚ: vazbou na CD 25 brání proliferaci T- lymfocytů závislé na IL-2 O KI: porucha jater, pod 18 let, gravidita, laktace O NÚ: kožní reakce, průjem, deprese

RS - terapie O alemtuzumab O MÚ: snížení poctu T a B-lymfocytů O premedikace H 1 -antihistaminikem a methylprednisolonem O KI: infekční onemocnění, pod 18 let, gravidita a laktace, HBV a HCV pozitivní osoby O NÚ: postaplikační reakce, narušení krvetvorby, imunitní reakce

Symptomatická terapie RS O spasticita O baklofen, tizanidin O lokální spasticita: botulotoxin O léčba bolesti O typická neuralgie trigeminu O antiepileptika: karbamazepin, gabapentin O léčba deprese, anxiety O SSRI, mirtazapin, trazodon O sexuální poruchy

Sativex • indikován jako léčba ke zlepšení symptomů u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou spasticitou způsobenou RS • oromukosální sprej s obsahem THC a CBD – poměr 1: 1 • nutná postupná titrace, max. 12 vstřiků • dosažení optimálního účinku po 2 týdnech • NÚ: závratě, psychiatrické symptomy – úzkost, deprese, psychóza • Int: alkohol, sedativa

fampridin O I: zlepšení rychlosti chůze O MÚ: blokáda napěťově řízených K+ kanálů, úprava akčního potenciálu O KI: epilepsie, snížená renální funkce O nenahrazuje biol. léčbu O nefunguje u všech pac.

AMYOTROFICKÁ LATERÁLNÍ SKLERÓZA O degenerativní onemocnění s progresivním zánikem kortikospinálních nervových drah a/nebo motorických neuronů O svalová atrofie a parézy O v patogenezi onemocnění se předpokládá role excitotoxicity glutamátu O riluzol O MÚ: inhibuje uvolňování GLU na presyn. neuronech O vhodný pro pacienty bez podpůrné ventilace O NÚ: nauzea, slabost, hepatotoxicita O + symptomatická léčba: centrální myorelaxancia, antidepresiva, anxiolytika. . .

Děkuji za pozornost!