Mgr Matej uptk Farmakologick stav LF UK mat

Mgr. Matej Ľupták Farmakologický ústav LF UK mat. luptak@gmail. com

celosvětově narůstající problém, lokálně epidemiologického rozsahu � součást metabolického syndromu �abdominální obezita �vysoký krevní tlak �vysoká hladina TAG �nízká hladina HDL cholesterolu �DM 2. typ. U � ≥ 25 nadváha ≥ 30 obezita � dysregulace energetické homeostázy � až ze 40 % ovlivněna geny � WHO klasifikace BMI

BMI Kategorie Zdravotní rizika > 18, 5 Podváha Vysoká 18, 5 – 24, 9 Norma Minimální 25, 0 – 29, 9 Nadváha Nízká až lehce zvýšená 30, 0 – 34, 9 Obezita 1. stupně Zvýšená 25, 0 – 39, 9 Obezita 2. stupně (závažná) Vysoká 40, 0 a více Obezita 3. stupně (morbidní) Velmi vysoká

zdraví i délka života negativně ovlivněné nadbytkem tělesného tuku (nad 25 % celkové hmotnosti) � zvýšení mortality a morbidity �KVS: HT, ICHS, arytmie, CMP, TEN, dyslipidemie �GIT �artrózy �kožní mykózy �psychosociální poruchy a deprese �rizikový faktor karcinogeneze � obrovské finanční náklady na zdravotní péči �

špatné složení stravy nebo hyperfagie � endogenní systém �genetické predispozice – Ob, Tub, Fat, Db geny �neuroendokrinní regulace hypothalamus – arcuate nucleus �orexigenní neurony – NPY, Ag. RP �anorexigenní neurony – POMC a CART proteiny monoaminy – NE, D, 5 -HT nucleus tractus solitarii leptin - ↓ chuť k jídlu CCK, amylin, inzulin, glukagon, PYY 3 -36, GLP-1, oxyntomodulin - ↓ chuť k jídlu ghrelin - ↑ chuť k jídlu �

protein tvořen v adipocytech – adipokinin � vyšší koncentrace u obézních � � parciální leptinová rezistence, porucha transportu do CNS � funkce: �adaptace na hladovění �zvýšení energetického výdeje �omezení příjmu potravy �ovlivnění citlivosti na inzulin �snižování intracelulárních lipidů �stimulace jaterní glukoneogeneze �zvyšuje vychytávání glc �další…(kostní metabolizmus, KV, puberta)

� produkce buňkami GIT �obvykle nižší hladina u obézních � funkce: �zvyšuje pocit hladu �zvýšení sekrece HCl �zvýšení motility �rozeznávání chuti �podpora vylučování růstového hormonu �další (paměť a učení, cyklus bdění a spánku)

nerovnováha energetického příjmu a výdeje �sedavé zaměstnání, nedostatek fyzické aktivity � převaha anabolických dějů � inzulínová/leptinová rezistence � snížená funkce β 3 a změněná aktivace PPAR receptorů � genetické predispozice �mutace v receptoru pro leptin nebo POMC �poruchy funkce CB 1, D 2, 5 -HT 2 C nebo β 3 receptorech �změny funkce glukokortikoidních receptorů �

NÚ �olanzapin, risperidon, chlorpromazin �mirtazapin, amitriptylin, některé SSRI �valproát, karbamazepin, lithium �dlouhodobá aplikace KS �deriváty sulfonylurei �I �megestrol-acetát �anamorelin �

snížení hmotnosti o 5 -15% v průběhu 6 měsíců � vyšší váhový úbytek pouze u pacientů s BMI ≥ 35 kg/m 2 � v případě farmakoterapie je vždy nejúčinnější kombinace s úpravou životního stylu �

výživové poradenství � dieta � zvýšení fyzické aktivity � � 4 x týdně alespoň 45 minut kardia psychoterapie � bariatrická chirurgie � � těžké stupně obezity � velice dobré výsledky u diabetiků � zmenšení kapacity žaludku � bypass nebo resekce tenkého střeva � ovlivňuje taky produkci a citlivost k hormonům � obvykle lepší výsledky než farmakoterapie � ! nutno korigovat dávky léčiv !

� vyhrazena pro pacienty: �BMI ≤ 30 kg/m 2 �BMI 27 -30 kg/m 2 s přítomností komplikací obezity � samotná změna stylu životy obvykle nestačí �placebo: redukce o 2, 79 kg �antiobezitika: redukce o 4, 1 – 14, 2 kg přísně individuální hodnocení stupně a charakteru obezity � vzhledem k MÚ antiobezitik zvýšená opatrnost zejména u pacientů s jinou KV nebo psychiatrickou anamnézou �

� antiobezitika �pozitivní by měla splňovat: vliv na redukci zejména viscerální tukové tkáně bez redukce aktivní tělesné hmoty �pozitivní ovlivnění RF a komplikací obezity �mírné nebo přechodné NÚ, minimální riziko návyku �účinnost a bezpečnost u dlouhodobého podávání �známý MÚ a interakce s jinými léčivy �cenová dostupnost

fentermin �amfetaminový derivát, sympatomimetický efekt �MÚ: zvýšené uvolňování MA z axonů, snížení chuti k jídlu �pouze krátkodobá terapie (max. 12 týdnů) účinnost s časem klesá �KI: kombinace s dalšími centrálními látkami s podobným účinkem �NÚ: tolerance, závislost, psychózy, deprese, KVS, insomnie, plicní hypertenze

topiramát + fentermin � analog GABA � pokles hmotnosti o 15% � redukce obvodu pasu a TK � NÚ: xerostomie, parestezie, zácpa, insomnie, závratě, alergie naltrexon + bupropion � opioidní antidotum + NDRI antidepresivum � MÚ: blok µ receptorů v n. accumbens, stimulace POMC v ARC � pokles hmotnosti o 9 kg/rok, zlepšení inzulinové rezistence, lipidového profilu a redukce obvodu pasu � ideální pro pacienty s DM 2 a depresí � NÚ: anxieta, insomnie, GIT potíže, bolesti svalů a kloubů

lorkaserin �centralní 5 -HT 2 c agonista �snížení iniciální hmotnosti o přibližně 5 -6% �redukuje obvod pasu �snižuje tlak krve, hladiny TAG a LDL �minimální NÚ (cefalgie, nausea, vertigo) �aktuálně registrovaný pouze v USA

orlistat � MÚ: inhibice gastrických a pankreatických lipáz – snížená absorpce tuku ze stravy cca o 30% � snižuje hladinu leptinu, TK, zpomalené vyprazdňování žaludku � I: BMI ≥ 28 v kombinaci s úpravou životního stylu � NÚ: GIT potíže, flatulence, olejové průjmy, častější defekace, inkontinence stolice � edukativní efekt? � nutné dodržovat nízkotučnou dietu � riziko snížené absorpce vitaminů a léčiv rozpustných v tucích

liraglutid � antidiabetikum � navozuje pocit sytosti, zpomaluje vyprazdňování žaludku a uvolnění glukagonu � brání rozvoji metabolického sy a prediabetu � p. e. podání � nízká incidence NÚ, zvýšení TF

� metformin � exenatid � fluoxetin � sertralin

� tesofensin � inhibitor � ecopipam � D 1/D 5 � RU monoaminů agonista dexfenfluramin, fenfluramin � zvýšení hladiny 5 -HT kofein+efedrin � sibutramin � � inhibitor � rimonabant, taranabant � inverzní � RU monoaminů v hypotalamu agonista CB 1 receptoru aminorex � zvýšené uvolňování monoaminů thyreomimetika, analoga růstového hormonu � antagonisté NPY, agonisté β 3 receptorů � amfetaminy �

� tyreocyty �příjem a zpracování I�syntéza a exkrece hormonů �trijodtyronin – T 3, tyroxin – T 4 � koloid �depozice hormonů � funkce: �vývoj plodu �tělesný růst a vývoj �stimulace metabolizmu �termogeneze

Cílová tkáň Účinek Mechanismus srdce + chronotropní zvýšení počtu a afinity β-adrenergních receptorů + inotropní zvýšení citlivosti na katecholaminy v krvi; zvýšení obsahu těžkého myozinového αřetězce (s vyšší ATPázovou aktivitou) tuková tkáň katabolický stimulace lipolýzy, stimulace β-oxidace MK metabolismus sacharidů katabolický stimulace glykolýzy, zvyšují vychytávání glukózy buňkami svaly katabolický zvýšení rozpadů proteinů Kost vývojový podporují fyziologický růst a vývoj kostry Zvýšení kostní resorpce nervový systém vývojový podporují fyziologický vývoj mozku střevo metabolický zrychlují resorpci sacharidů lipoproteiny metabolický stimulují tvorbu LDL receptorů jiné kalorigenní zvyšují metabolickou aktivitu buněk = zvyšují spotřebu kyslíku v metabolicky aktivních tkáních, zvýšení počtu a velikosti mitochondrií, stimulují syntézy některých enzymů (Na+/K+-ATPáza, enzymy dýchacího řetězce)

� � � autoimunitní � Graves-Basedowova nemoc iatrogenní � amiodaron nádorová � karcinom s produkcí T 4 struma příznaky � zrychlení metabolizmu � pocení, intolerance tepla, třes � neklid, nespavost, anxieta, únava � tachykardie, arytmie, hypertenze � úbytek váhy, osteoporóza � vypadávání vlasů, zhoršení kvality nehtů � oftalmopatie, protruze bulbů - exoftalmus

� A) destrukce žlázy – substituční léčba �chirurgicky �radioterapie – 131 I � B) titrace tyreostatik �thionamidy �vysoké dávky jodidů �adjuvantně GK a β-blokátory

β-zářič – krátký dosah, destrukce folikulů � p. o. podání, poločas rozpadu je 8 dní � KI do 35 let � I: nádory žlázy, G-B nemoc, diagnostické účely � obvykle kombinace s chirurgickou metodou a thyreostatickou léčbou � NÚ: hypotyreóza – nutná substituce �

MÚ: inhibice tyreoperoxidázy �deplece jódu v žláze �inhibice tvorby hormonů � pozvolný nástup účinku 4 -8 týdnů � dlouhodobé užívání, po vysazení časté relapsy � NÚ: vyrážka, alergie, artralgie, agranulocytóza, hepatotoxicita � propylthiouracyl �taky inhibice periferní dejodace T 4 � thiamazol �

� � � � MÚ: vysoké dávky způsobí útlum biosyntézy hormonů � snížený transport jodu do buňky � snížená jodace tyreoglobulinu � zmenšení žlázy a snížení vaskularizace rychlý nástup, trvání 10 -14 dní, účinek pak odeznívá I: tyreotoxická krize, prevence endemické strumy NÚ: jodizmus – rash, horečka, zduření slinných žláz, ulcerace sliznic, andioedém, kovová pachuť kalii iodidum � jaderní havárie 130 µg/den Lugolův roztok jopamidol

� � symptomy: � tachykardie, arytmie, selhávající srdce � neklid, třes, anxieta, delirium � horečka � bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjem, dehydratace terapie: � thionamidy � Lugolův roztok � β-blokátory útlum konverze T 4 na T 3 a účinek katecholaminů na KSV � GK útlum konverze T 4 na T 3

� � � autoimunitní alimentární vrozené defekty � transportéry, enzymy, tyreoglobulin, receptory destrukce žlázy iatrogenní � amiodaron, Li, PAD symptomy: � chladová intolerance, únava � bradykardie, anémie � nárůst váhy, dyslipidemie, hypoglykémie � myxedém, suchost a hyperkeratóza kůže � retence vody a soli � zácpa, reflux � zhrubnutí hlasu, deprese

� levotyroxin � počáteční titrace dávky, plný účinek do měsíce � důležité kontroly a úpravy dávky � užití NALAČNO � v graviditě navýšit dávku o 25 -80% � NÚ: tachykardie, anginózní bolesti, arytmie – z nevhodné dávky � liotyronin � nevhodný dlouhodobě � obtížná titrace dávky – často hypertyteóza � I: akutní stavy – hypotyreózní kóma

� antiarytmikum � 1 tbl = 74 mg jodu (740 denních dávek) � častěji způsobuje hypotyreózu ale možná i hypertyreóza � měření hladin TSH před nasazením a každé 3 měsíce léčby � záměna za dronedaron