FARMACOLOGA DEL DOLOR AINE OPIACEOS Y ADYUVANTES Definicin

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: AINE, OPIACEOS Y ADYUVANTES

Definición de Dolor Definción de la IASP: * Dolor es “una experiencia sensorial o emocional desagradable asociada a una lesión tisular, real o potencial, o descrita en función de tal lesión”. * IASP. Pain 1979; 6: 249 -252.

Patofisiología del Dolor Tejidos Clasificación Lesionados Descripción Tratamiento Nociceptivo Somático Todos los tejidos Continuo del organismo Palpitante Punzante Opioides Nociceptivo Visceral Organos Sordo Opioides Continuo Neuropático Profundo Sistema Nervioso Quemante Hormigueo Lancinante adyuvante Analgesia

Bases del Tratamiento del Dolor • PREGUNTAR sobre la regularidad del dolor. MEDIR el dolor de forma sistemática. • CREER lo que los pacientes y su familia comunican sobre el dolor. • ELEGIR las opciones de tratamiento del dolor más apropiadas para cada paciente, familia y lugar. • DESARROLLAR las intervenciones a tiempo, y de forma lógica y coordinada. • PERMITIR a los pacientes y sus familias el mayor control posible de la evolución del dolor.

Moderado/Severo Leve/Moderado Leve 3 2 1 Dolor persistente o que aumenta Elección del fármaco: Escalera de los tres Escalones Analgésicos Opioide + Adyuvante + No-opioide Morfina Fentanilo Oxicodona Hidromorfona Opioide sin No-opioide + Adyuvante Codeína Dihidrocodeína Hidrocodona Oxicodona No-opioide+ Adyuvante AINEs Paracetamol

Analgésicos: Escalón 1 • Paracetamol – Posee techo de dosis – No pueden darse más de 4 g/d (toxicidad hepática) • Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE’s) – Poseen techo de dosis – Toxicidades • Irritación GI - hemorragia • Insuficiencia Renal - esp. en el anciano

Analgésicos: Escalón 2 • Opioides – – Codeína Hidrocodona Oxicodone Otros • Muchas veces asociados a paracetamol o AINE’s • Si se combinan poseen techo de dosis

Analgésicos: Escalón 3 “Opioides Potentes” • Morfina • Fentanilo • Oxicodona • Hidromorfona • (Metadona)

AINE CLASIFICACIÓN Salicilatos AAS, Salsalato Drvados. anilina Paracetamol o acetaminofen Pirazolonas Dipirona o metamizol Indólicos e isosteros Indometacina, Tolmetin, Sulindac, Bencidamina Drvdos del ácido aril propiónico Fenoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno Ketoprofeno, Dexketoprofeno Drvdos. arilacéticos Aclofenaco, Diclofenaco, Ketorolaco Drvdos del ácido antranílico Ácido mefenámico, Ácido flufenámico Ácido niflúmico otros Piroxicam, tenoxicam

INHIBICIÓN BIOSÍNTSESIS DE PG POR AINE • Inhibición de la ciclooxigenasa (COX) – COX 1: vasos sanguíneos, estómago y riñon (¿constitutiva? ) – COX 2: en el lugar de la inflamación (¿sólo? ) Ø la aspirina inhibe irreversiblemente las COX Ø los demás son ácidos orgánicos que producen una inhibición reversible de las COX ØInhibidores selectivos de la COX 2: Ø nimesulide < celecoxib < rocecoxib

Características AINE ICOX 1 y 2 Acetaminofen Aspirina Diclofenaco Ibuprofeno Indometacina Ketoprofen Ketorolac Naproxen potencia 1 1 4 40 20 100 4 T 1/2 3 2 2 1 -2 4 2 7 14

Características AINE I-COX 2 T 1/2 Celecoxib Ratio Cox 2/Cox 1 7. 6 Nimesulide 7. 3 1. 8 -5. 25 Rofecoxib 35 17 11

AINE RAM DE INTERÉS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO GASTROINTESTINALES Úlcera INCIDENCIA 5 -25 % en trato crónico Hemorragia 650 * 106 habit/año 2. 3 % letalidad Mayor riesgo: Piroxicam; AAS, indometacina Menor riesgo: Paracetamol, dipirona, ibuprofeno

RR de HDA con AINE (L. A. García Rodriguez, Lancet 1994) AINE Casos (n=862) Controles (n=9017) Ibuprofeno 20 74 RR (95 % IC) 2. 9 (1. 7 -5) Naproxen 15 46 3. 1 (1. 7 -5. 9) Diclofenac 25 14 20 33 20 11 53 20 24 43 11 4 3. 9 (2. 3 -6. 5) 5. 4 (2. 6 -11. 3) 6. 3 (3. 3 -12. 2) 8. 9 (5. 4 -14. 7) Ketoprofen Indometacina Asociac. Piroxicam azapropazona 18. 0 (8. 2 -39. 6) 23. 4 (6. 9 -79. 5)

AINE RAM DE INTERÉS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO HEMATOLÓGICAS Diátesis hemorrágica Mayor riesgo: AAS Más seguros: paracetamol, dipirona, ibuprofeno Agranulocitosis – 4. 7 * 106 hab /año – letalidad 5 -6 % Anemia aplásica: – 2. 3 * 106 hab /año – letalidad 51 % Mayor riesgo: dipirona, fenilbutazona Mayor riesgo: dipirona, indometacina, diclofenac

AINE RAM DE INTERÉS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO RENALES: – IR aguda – nefritis intersticial crónica Mayor riesgo: fenoprofeno, ketoprofeno, indometacina, fenilbutazona HEPÁTICAS: – Hepatitis – Necrosis aguda – S. De Reye • droxicam, glafenina, sulindac, diclofenaco, fenilbutazona, nimesulide • Paracetamol • AAS PSEUDOALÉRGICAS: Riesgo: cualquier AINE • Anafilaxis (11* 106 hab/año + seguro: paracetamol

RAM EN RELACIÓN CON EL T 1/2 DE AINE Piroxicam Sulindac Diflunisal Fenoprofen Naproxen Diclofenac Ketoprofen Flubiprofen ibuprofen % RAM 68. 1 54. 3 47. 2 T 1/2 (h) 35 18 10 43. 7 41. 1 39. 4 38. 6 35. 8 13. 2 3 14 2 2 4 1 (SS Adams, Lancet 1987)

Figura 1. Análisis de los casos de HTA/EHTA notificados al SEFV ROFECOXIB 44 (41, 1%) OTROS FÁRMACOS 384 (78%) AINE 107 (22%) CELECOXIB* 4 (3, 7%) OTROS AINE* 59 (55, 2%) * en un caso (celecoxib + indometacina) De 64. 517 TA, 491 (0, 8%) fueron HTA o EHTA

AINE no COX-2 selectivos: media=1, 42; DE=0, 79; rango: 0, 30 -2, 80.

Tabla 2. Prevalencia de notificación de HTA/EHTA asociada a rofecoxib vs resto de AINE OR: 9, 7 (6, 4 -14, 7)

La ventaja “experimental” Impacto epidemiológico: 4 HGI: 650/106 hab. /año letalidad: 2, 3% (3) 4 40% ingresos HGI son por AINE. 4 Coste/ingreso: 406. 030 ptas. (HU Virgen Rocío, 1996) Magnitud del efecto: • • VIGOR: lesión GI: rofecoxib (2, 1%); naproxeno (4, 5%). CLASS: úlceras sintomáticas o complicadas: celecoxib (0, 8%); AINE (1, 5%). Nivel evidencia (ECA): • • VIGOR: 8. 076 ptes. AR (9 meses) rofecoxib (50 mg/d); naproxeno (500 mg/12 h). CLASS: 8. 059 ptes. A/AR (6 m) celecoxib (400 mg/12 h); diclofenac (75 mg/12 h); ibuprofeno (800/8 h). . Aplicabilidad potencial (4): Asumiendo 50% de prevención • En AR sin factores de riesgo: (0, 4%probabilidad complicación) NNT= 500 pacientes. è En > 75 años con Hª previa de úlcera y HGI (5% probabilidad de complicación) : NNT= 40

Limitaciones de seguridad. . . Seguridad global: Riesgos identificados: 4 VIGOR: Mortalidad rofecoxib (0, 5%); naproxeno (0, 4%). 4 CLASS: RAM graves: celecoxib (4, 3%); AINE (4, 2%) u FEDRA: 15 -19% RAM graves similar al resto AINE. 4 Pendiente resultados de los estudios observacionales. è Incertidumbre del riesgo inherente a nuevos fármacos. 4 Nuevo mecanismo de acción (COX-2 constitutiva en riñón, cerebro, ojo. . . ) è Cardiovasculares: Hallazgos VIGOR: IAM (naproxeno; 0, 1%) (rofecoxib; 0, 4%) y metaanálisis (6). Contraindicación en ICC grave y precaución en HTA (9). FEDRA: RAM graves (12% CV vs 3% otros AINE); 39% HTA asociadas a AINE lo fueron por rofecoxib (8). è Interacción anticoagulantes( TP) è CI celecoxib alergia a sulfamidas. 4 RAM graves FEDRA (>% renales, SNC y visuales para los coxibs.

Clasificación de riesgos Menor riesgo: • Amplia información de seguridad sin problemas relevantes en términos de morbilidad/mortalidad (paracetamol, ibuprofeno). Riesgo medio o incierto: • Amplia información sobre riesgos pero seguridad intermedia para la principal RAM que es la HGI (mayoría AINE clásicos) o con otras problemas específicos relevantes: agranulocitosis (dipirona); Nuevos fármacos con resultados de partida favorables en cuanto a HGI pero en pleno proceso de evaluación global de riesgos en la práctica clínica y con problemas relevantes identificados, pendientes de confirmar o dimensionar (coxibs). Mayor riesgo: • Amplia información de seguridad con problemas relevantes en términos de morbilidad/mortalidad (ketoprofeno, piroxicam, tolmetin). hepatotoxicidad (nimesulide).

CLASIFICACIÓN OPIOIDES Naturales Morfina Codeina Papaverina Tebaina (oxicodona, oximorfona) Semisintéticos Heroína Dihidromorfona/morfinona Drvdos de la tebaína ( buprenorfina) Sintéticos Drvdos morfínicos ( levorfanol, butorfanol) Drvads difinilpropanilamínicos (metadona) Drvads benzomorfínicos (pentazocina) Fenilpiperidinas (meperidina, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo)

Clasificación opiáceos Fármaco Agonistas Vía de administración Duración de acción (h) T 1/2 (h) Fentanil Meperidina Metadona Morfina Oxicodona Sufentanil Parent. , transder, transmucosa Oral y parenteral Oral parenteral 1 3 8 4 4 1 4 3 24 3 Agonistas (moderados) Codeina Hidrocodona Propoxifeno Oral 4 4 4 3 4 9 Otros Dextrometorfan Difenoxilato Loperamida Tramadol Oral 6 6 6 4 11 12 10 6 Agonistas-antagonistas Buprenorfina Butorfanol Pentazocina Parenteral Intanasal, parenteral Oral y parenteral 5 3 4 2

Tipos de Receptores Opioides • Mu – clave para el manejo del dolor severo • Kappa • Delta

Receptores Opioides - Fisiología Agonista Antagonista Bloqueo de la unión Receptor Mu Analgesia Receptor Mu No analgesia Agonista + Receptor = Respuesta Antagonista + Receptor = No respuesta

Receptores Opioides - Ejemplo 1 Agonista Antagonista Naloxona Bloqueo de la unión Morfina Receptor Mu Analgesia Receptor Mu No analgesia Morfina + receptor Mu = Analgesia Naloxona + receptor Mu = No analgesia (bloquea el efecto de la morfina)

Receptores Opioides Ejemplo 2 Agonista Antagonista Naloxona Bloqueo de la unión Morfina Receptor Mu Depresión Respiratoria Receptor Mu No Depresión Respiratoria El bloqueo del receptor mu revierte la depresión respiratoria

Agonistas-Antagonistas Mixtos Agonista-antagonista Agonista Bloqueo de la unión Effect Receptor Kappa Receptor Mu Receptor Kappa No Effect Receptor Mu

Características de los receptores opioides Receptor Exper. animal Agonistas Acciones MU 1 Ileon de cobaya Morfina Meptazinol Fenilpiperidinas Analgesia supraespinal Bradicardia Sedación MU 2 Ileon de cobaya Morfina fenilpiperidinas Depresión respiratoria Euforia Dependencia física Delta Conducto deferente de ratón D-ala-de-leu Encefalinas Anañgesia espinal (débil) Depresión respiratoria Kappa Conducto deferente de ratón Ketociclazocina Dinorfinas Nalbufina Butorfanol Analgesia espinal (débil) Depresión respiratoria Sedación Inhibición ADH SKF 10047 Pentazocina Disforia, delirio, midriasis Alucinaciones Taquicardia hipertensión Sigma

PERFIL FARMACOLÓGICO SNC Analgesia Alteraciones del humor (euforia o disforia) Náuseas y vómitos Convulsiones (nistagmus y movimientos oculares. . ) Respuesta neuroendocrina Alteraciones de la temperatura (hipotermia) Actividad antitusígena Miosis Sistema respiratorio Depresión respiratoria Rigidez de la pared torácica Sistema cardiovascular Hipotensión , vasodilatación Bradicardia (estimulación del núcleo vagal) Tracto gastrointestinal Restraso del vaciamiento gástrico Restraso del tránsito intestinal Incremento del tono del esfínter de Oddi Piel Vasodilatación y liberación de histamina (prurito) Sistema genito-urinario Retención urinaria Útero Reduce el tono, frecuencia y amplitud de las contracciones uterinas

Drug Morphine Codeine Meperidine (Normeperidine: Active Metabolite) Methadone Pentazocine Propoxyphene Nalbuphine Butorphanol Primary Route of Metabolism Hepatic Hydrolysis Percent Excreted Unchanged Kidney 9 11 7 5 Hepatic 21 (Increased with decreasing p. H) Hepatic 4. 9 1. 5 7% 5% Average T 1/2 (hrs) 2. 3 2. 5 -3 3. 2 17 7 (Parenteral) 15 (Oral) 2. 1 3 5 2. 5 -4

Emesis AGONISTS: Morphine ** Codeine * Heroin ** Hydromorphone * Levorphanol ** Oxymorphone *** Oxycodone ** Meperidine ** Propoxyphene * Methadone * AGONIST/ANTAGONISTS: Pentazocine ** Butorphanol ** Nalbuphine ** Buprenorphine ** Respiratory Depression Constipation Physical Dependence *** * ? *** * + *** ** ** * ? *** ** + * ? * ** *** *** ** ** * *

PRECAUCIONES DE USO CON LOS OPIOIDES Enfermedades hepáticas y renales 1. 2. 3. Los metabolitos de la morfina y codeina (morfina-6 glucurónido), pueden acumularse y producir toxicidad. Se puede acumular el metabolito de la meperidina (normeperidina), causando excitación del SNC, convulsiones o temblores Dosis repetidas de propoxifeno puede causar toxicidad cardíaca no reversible con naloxona debida al metabolito norpropoxifeno Enfermedades respiratorias Se deben usar con precaución en pacientes en los que la reserva de la función respiratoria está disminuida. Los opioides que liberan histamina pueden precipitar una crisis asmática y broncoconstricción. Depresión del reflejo de la tos y sequedad en las secreciones Alteraciones cerebrales Aumento de la presión intracraneal secundario a un aumento de la p. CO 2 Reacciones alérgicas Son raras

Average T 1/2 Effect of Renal Drug Hepatic Impairment Morphine Prolonged in cirrhosis Increased respiratory due to reduced clearance; effect in uremic dose reductions serum, possibly due suggested (prolonged interval) to decreased plasma protein binding; prolonged respiratory depression and narcosis have been observed in uremic patients Codeine Insufficient data Profound narcosis has occurred in chronic renal failure patients Meperidine Increased to 7 hrs in No accumulation of hepatitis and cirrhosis; meperidine per se accumulation due to reduced clearance; dose reductions suggested (Normeperi- Insufficient data Increases in renal dine: insufficiency. May Active contribute to CNS Metabolite) effects from twitching to seizures Methadone Prolonged in patients No accumulation of with severe cirrhosis methadone; inactive but not in stable, metabolite; possible chronic liver disease shift in route of (cirrhosis, hepatitis, elimination from cholestasis) urinary to fecal; however, others suggest dose reductions

T 1/2 en I. H. Pentazocine Efecto de I. R. Doubled in cirrhosis; Inactive metabolite; clearance is reduced; dose modification dose reduction not required Propoxyphene Increased bioavailability Possible accumulation and reduced clearance of metabolite, reported in cirrhosis; norpropoxyphene, with dose reductions suggested low pharmacological activity Nalbuphine Insufficient Data No accumulation expected; dose modification not required Butorphanol Insufficient Data No accumulation expected; dose modification not required

Equianalgesic Doses (mg) Drug AGONISTS Morphine (IM/SC) (PO) Codeine (IM/SC) (PO) Heroin Hydromorphone (IM, SC) (PO) Levorphanol (IM, SC) (PO) Oxymorphone (IM, SC) (Rectal) Oxycodone (PO) Meperidine (IM, SC) (PO) Propoxyphene (PO) Methadone (IM, SC) (PO) AGONIST-ANTAGONISTS: Pentazocine (IM) Butorphanol (IM, SC) Nalbuphine (IM, SC) Buprenorphine (IM) Duration of Action in (hours) Sedation 10 30 -40 120 -130 180 5 4 -6 ** 4 -6 * 4 -5 ** 1. 5 -2 6 -7. 5 2 4 1 -1. 5 10 4 -5 * 4 -6 ** 4 -5 *** 15 -30 75 -100 300 180 -240 4 -6 2 -4 ** * 2 -3 * 7. 5 -10 15 3 -8 * 60 2 -3 10 -20 0. 4 3 -6 4 -6 ** or stimulation ** ** **

Oral Drugs for Mild Pain (adapted from Weisman & Schecter, 1991) Drug Equi. Pediatric analgesic Dose Comments Dose, mg mg/kg/dose Acetaminophen 650 10 -15 Limited anti(Benitz & inflammatory Tatro, 1988) effect Aspirin 650 10 Anti-platelet effect Choline 650 10 Minimal antimagnisium platelet salicylate effect, gastritis Codeine 30 -60 0. 5 -1. 0 Weak narcotic; ceiling effect

Drugs for Moderate and Severe Pain (adapted Weismand & Schecter, 1991) Drug Equi. Pediatric analgesic Doses* Parenteral Oral Dose, mg FENTANYL 100 mcg None 1 -2 mcg/kg IV q 1 -2 h HYDROMORPHONE 1. 5 mg 7. 5 0. 02 mg/kg IV q 3 -4 h 0. 1 mg/kg PO q 3 -4 h MEPERIDINE 75 mg 300 0. 8 -1 mg/kg IV q 2 -3 h 0. 8 -1. 3 mg/kg IM or SC q 3 -4 h METHADONE 10 mg 20 0. 1 mg/kg IV q 4 h to load then q 6 -12 h MORPHINE 10 mg 30 -60 0. 08 -0. 1 mg/kg IV q 2 h 0. 04 -0. 06 mg/kg/h continuous IV or SC q 3 -4 h 0. 2 -0. 4 mg/kg PO q 4 h *Abbreviations: SC = subcutaneous

Conceptos sobre el uso de Opioides • Tolerancia • Dependencia física • Adicción

Tolerancia • Necesidad de incrementar la cantidad de fármaco para obtener el mismo efecto. • Puede ocurrir en individuos que usan opioides de forma crónica. • La Tolerancia a los efectos adversos es beneficiosa. • La tolerancia a la analgesia es rara en el dolor crónico.

Dependencia física • Estado físico caracterizado por el desarrollo de un síndrome de abstinencia por el abandono abrupto de la medicación. • Este estado no es lo mismo que la adicción. • Puede manejarse fácilmente disminuyendo progresivamente la dosis

Adicción • Dependencia psicológica. • Comportamiento inadecuado que se manifiesta como una irresistible tendencia por el uso o adquisición de fármacos para propósitos no médicos.

Escalón 3: Medicaciones de acción prolongada para el Dolor Persistente • Morfina (preparación oral de liberación sostenida) – MST Continus® • Fentanilo (absorción transdérmica prolongada) – Duragesic®

HEROÍNA ORAL USO TERAPÉUTICO • Es un potente analgésico • V. i. v. Tiene acciones analgésicas rápidas • Oralmete es rapidamente biotransformada a morfina

AINE + OPIACEOS • Puede aumentarse la eficacia por el efecto aditivo de dos analgésicos que producen analgesia por diferentes mecanismo. • Los efectos adversos pueden ser minimizados • La adición de AINE reducen las necesidades de opiáceos.

Agentes Analgésicos Adyuvantes más comunes Tipo de Fármaco Uso más común AINE’s Metástasis óseas, infiltración de tejidos blandos, serositis, artritis. Corticosteroides Infiltración de tejidos blandos, compresión aguda de nervios y/o médula espinal, distensión visceral, incremento de la presión intracranial, metástasis óseas Antidepresivos tricíclicos Dolor Neuropático Anticonvulsivantes Dolor Neuropático

Comparación entre Fentanilo Oral Transmucosa (OTFC) y Fentanilo Transdérmico OTFC Fentanilo Transdérmico • Dolor que se trata Dolor Irruptivo • Comienzo de acción (horas) Dolor Persistente Rápido (min. ) • Tiempo admon. 10 -15 min. 24 -72 h. • Dosis Unitaria 200 -1600 µg 25 -100 µg/h Lento

TRICYCLIC ANTIDEPRESSANTS Amitriptyline 25 to 300 mg/day before bedtime or in 2 divided doses Doxepin (Adapin, 25 to 300 mg/day before bedtime Sinequan or in 2 divided doses Imipramine 25 to 300 mg/day before bedtime or in 2 divided doses NEUROLEPTICS Haloperidol 1 to 20 mg/day before bedtime (Haldol(R)) or in 2 divided doses Chlorpromazine 10 to 200 mg/day before bedtime or in 2 divided doses Fluphenazine 3 to 20 mg/day before bedtime (Permitil(R), or in 2 divided doses Prolixin(R)) Thioridazine 10 to 200 mg/day before bedtime (Mellaril(R)) or in 2 divided doses Pueden disminuir la percepción del dolor bien cualitativamente o en intensidad, haloperidol y clorpromazina han mostrado afinidad por receptores opiáceos

Posibles actuaciones. . . 4 Completar el análisis (RAM cardiovasculares, o relacionadas con posible alteración renal) y caracterización (patología asociada). 4 Seguimiento y aplicación método cuantitativo (Grupo de Señales SEFV). 4 Valorar la conveniencia de realizar estudios específicos.

Algunas limitaciones prácticas De eficacia: 4 Alivio sintomático de la artrosis/a. reumatoide. è Similar a ibuprofeno, naproxeno y diclofenac (mayor experiencia de uso). De representatividad: 4 Dosis de los ECA superiores a las habituales. è La pluripatología/politerapia, común en estos pacientes no ha sido valorada y puede modificar perfil de seguridad De aplicabilidad: • VIGOR: No se observaron diferen cias en el subgrupo que tomaba corticoides (50% ptes. del ensayo) • CLASS: No se observaron diferencias en el subgrupo que tomaba AAS (325 mg/d) (20%ptes. ) è En los >75 años es frecuente la HTA, ICC y uso anticoagulantes. 4 Evaluaciones económicas publicadas por la industria y basadas en comparaciones indirectas vs (AINE+gastroprotectores).

Documentación efectos cardiovasculares 4 VIGOR: Incidencia IAM (naproxeno=0, 1%); (rofecoxib=0, 4%) (N Engl J Med 2000; 284: 1247 -55) 4 Metaanálisis: AA tromboembólicos (rofecoxib: RR=2, 4 (1, 4 -4, 0). IAM en metaanálisis de prevención primaria (placebo = 0, 52%; rofecoxib= 0, 74%; celecoxib=0, 80%) (JAMA 2001; 286 (8) August 22/29)

Documentación sobre HTA (I) 4 F. Técnica: rofecoxib=1 -9%; celecoxib=0, 1 -1%. 4 ECA en ancianos HTA (rofecoxib=399; celecoxib=411) (6 semanas): PAS > 20 mm. Hg (v. absoluto >140 mm. Hg) (rofecoxib: 17%; celecoxib: 11%) p=0, 032 PAD > 20 mm. Hg (v. absoluto >90 mm. Hg) (rofecoxib: 2, 3%; celecoxib: 1, 5%) p=0, 44 (Am J Ther 2001; 8: 85 -95)**

Documentación sobre HTA (II) 4 Renal-related ADRs (WHO-UMC) (Jun 2001) 2720 RAM rofecoxib; 8434 RAM celecoxib Rofecoxib: CI= 2, 15 (1, 90 -2, 41) < 0, 01 Celecoxib: CI= 1, 33 (1, 13 -1, 52) (Clinical Therapeutics 2001; 23: 1478 -91)** èNota informativa AEM (23 -8 y 3 -9 -2001) por la que se modifica FT de Celebrex y Vioxx. Se recomienda utilizar con precaución en pacientes HTA (agravarse/descontrolarse).

Conclusiones 4 La publicación de la nota de la AEM, del metaanálisis y del estudio base de datos UMC han sido posteriores al análisis. 4 Son necesarios más estudios que confirmen si el riesgo asociado a rofecoxib es mayor. èEvitar en los posible su uso (en particular, rofecoxib) en pacientes hipertensos. èMonitorizar TA (48 h y 15 días) y si aparecen cefalea, dolor torácico o edemas.

Clasificación opiáceos Agonistas Fentanil Meperidina Metadona Morfina Oxicodona Sufentanil Agonistas (moderados) Codeina Hidrocodona Propoxifeno Otros Dextrometorfan Difenoxilato Loperamida Tramadol Agonistas-antagonistas Buprenorfina Butorfanol Pentazocina