Doz Yant likisi Prof Dr Hakan KARADA 1

Doz Yanıt İlişkisi Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ 1

Agonist Reseptöre bağlanarak bir etki oluşturabilen maddelere agonist denir. Antagonist Ligand Reseptöre bağlanan, doğrudan bir etki oluşturmayan, ancak agonistin bağlanmasını engelleyen maddelere antagonist denir. Reseptöre bağlanabilen maddelere (agonist ya da antagonist olabilir) ligand denir. 2

1 E-08 1 E-6 0. 00001 0. 0005 0. 001 3

Disosiasyon sabitesi Hill-Langmuir Eşitliği 4

Hill-Langmuir Eşitliği Reseptörlerin yarısı işgal edildiğinde denklem ne duruma gelir? Archibald Vivian Hill Maksimum etkinin yarısına erişildiğinde reseptörlerin yarısı işgal edilmiş durumdadır. Bu durumu sağlayan ilaç konsantrasyonu değeri, ilacın disosiasyon sabitesine eşittir. (? ? ? ) 5

Emaks (efikasite) EC 50 p. D 2 : 1 x 10 -6 M : 6 EC 50 6

EC 50 TD 50 ED 50 LD 50 7

Gravimetrik güç A>B>C A B C Efikasite A=B=C 8

Gravimetrik güç D>A>B>C>E A B D C Efikasite A=B=C>D=E E A, B ve C tam agonist D ve E parsiyel agonist 9

Parsiyel Agonist 10

İki-durum modeli ü ü Reseptörlerde konstitütif aktivite Ters (inverse) agonist Parsiyel agonist İnaktif bileşik 11

Parsiyel Agonist Efikasitesi standart agonistten (tam agonistten) daha düşük olan agonistlerdir. 1. Ortamda tam agonist yok iken agonist gibi davranır. 2. Ortamda tam agonist varken antagonist gibi davranır. 12

Agonist Antagonist 13

Yedek Reseptörler Parsiyel Agonist 14

15

Tolerans Sürekli kullanılan ilaçlara karşı yanıtın giderek azalmasıdır. 1. Biyokimyasal veya farmakokinetik tolerans Otoindüksiyon 2. Farmakodinamik veya hücresel tolerans Down-regulation Up-regulation 16

Taşifilaksi Toleransın çok çabuk gelişen şeklidir. Akut toleransdır. Taşifilaksiye yol açan maddeler genellikle vücutta endojen bir maddeyi salıvererek etki oluştururlar. Efedrin, tiramin, amfetamin vb. Desensitizasyon da (duyarsızlama) bir taşifilaksi şeklidir. 17

Desensitizasyon Agonist ortamda bulunduğu halde yanıtın azalması durumudur. Olası Mekanizmalar • Reseptör konformasyonunun bozulması • Reseptör molekülünün kovalent modifikasyonu • Sekestrasyon • Reseptör-G protein kenetlenmesinin bozulması • GTP-G proteini kenetlenmesinin bozulması • İkinci ulak düzeyinde adaptif değişiklikler. 18

19

Antagonizma 1. Kimyasal antagonizma kelat (şelat) demir – desferrioksamin 2. Fizyolojik antagonizma glukagon – insulin 3. Farmakolojik antagonizma • Kompetitif-olmayan antagonizma 20

Kompetitif antagonizma +10 -6 M Ant +10 -5 M Ant 21

22

Kompetitif-olmayan antagonizma +10 -6 M Ant +10 -5 M Ant 23

24

1000 m. M 10 m. M [anta] (m. M) [agonist] (m. M) dose ratio (r) r– 1 Log [anta] Log [r – 1] 0 1 - - 10 6 6 5 -5 0. 699 100 50 50 49 -4 1. 690 1000 500 499 -3 2. 698 Schild denklemi log (r – 1) = log [B] – log KB log (r-1) 3 Schild Grafiği 2 1 log KB (p. A 2) 0 -6. 0 -5. 5 -5. 0 -4. 5 -4. 0 -3. 5 -3. 0 -2. 5 -2. 0 log [antagonist] Heinz Otto Schild 1906 – 1984 KB değerinin negatif logaritması (-log KB) p. A 2 değerini verir. 25

ü Ortosterik bağlanma ü Allosterik bağlanma 26

27

29

Terapötik İndeks (Tİ) LD 50 ED 50 100 Etki (%) Terapötik Etki Letal Doz 50 % Median Etkin Doz - ED 50 Medyan Letal Doz - LD 50 doz (veya log doz) 30

Minimum toksik konsantrasyon [C]p plazma doruk konsantrasyonu GÜVENLİK ARALIĞI Etkinin başlama süresi (terapötik pencere) Etki süresi Etkinin maksimuma erişme süresi Minimum etkin konsantrasyon Zaman 31