Santral Sinir Sistemi Nromediyatrleri Prof Dr Hakan KARADA

Santral Sinir Sistemi Nöromediyatörleri Prof. Dr. Hakan KARADAĞ

Nöroregülatör n Nöroregülatör Nörotransmiter ¨ Nöromodülatör ¨ Nörohormon ¨ n n n Endokrin iletişim Parakrin iletişim Otokrin iletişim

Nörotransmiter - Nöromodülatör n n n NÖROTRANSMİTER Presinaptik uçtan sinaps aralığına salıverilir. Postsinaptik membranı (nöron, efektör hücre) etkiler. Tek başlarına uyarı iletimini sağlar. n n n NÖROMODÜLATÖR Presinaptik uçtan sinaps aralığına salıverilir. Postsinaptik membranı (nöron, efektör hücre) etkiler. Tek başlarına uyarı iletimini sağlayamaz; nörotransmiterin etkilerini modüle eder.

Nöroregülatör n Nöroregülatör Nörotransmiter ¨ Nöromodülatör ¨ Nörohormon ¨ n n n Endokrin iletişim Parakrin iletişim Otokrin iletişim Nöromediyatör

Nöromediyatörlerin sentez, depolanma ve salıverilmeleri

Küçük moleküllü nöromediyatörler Peptidler

Nöroregülatör n Nöroregülatör Nörotransmiter ¨ Nöromodülatör ¨ Nörohormon ¨ n n n Endokrin iletişim Parakrin iletişim Otokrin iletişim Nöromediyatör

Sinapslar İnhibitör n Eksitatör n D E disinhibisyon + B + C A - + YANIT

Ko-transmiter A B Nörotransmiter Nöromediyatör Nöromodülatör

Küçük moleküllü mediyatörlerin ve nöropeptidlerin farklı uyaranlarla salıverilmeleri

Presinaptik reseptörler

(-) HETERORESEPTÖR OTORESEPTÖR Presinaptik reseptörler

SSS Nöromediyatörleri Amin yapılı nöromediyatörler n Asetilkolin n Amino asit nöromediyatörler n Peptid yapılı nöromediyatörler n Diğerleri n

Amin yapılı nöromediyatörler n n Monoaminler ¨ Katekolaminler n Dopamin n Noradrenalin n Adrenalin ¨ Serotonin Histamin

Amino asit nöromediyatörler n İNHİBİTÖR GABA ¨ Glisin ¨ n EKSİTATÖR Glutamat ¨ Aspartat ¨

Peptid yapılı nöromediyatörler (Nöropeptidler) n n n n Opiodler P Maddesi (Substance P) Somatostatin VIP Kolesistokinin Nörotensin İnsülin Gastrin n n Glukagon TRH, Gn. RH, ACTH Anjiotensin II Bradikinin Vazopressin Oksitosin Motilin, Sekretin Nöropeptid Y, CGRP Nörokinin A ve B Galanin Karnozin

Diğerleri NO n Adenozin n Steroidler (Aldosteron, Kortizol, Progesteron, Estrojenler, Testosteron) n Prostaglandinler n

Dopaminerjik Sistem

Tirozin Dopaminerjik Uç Tirozin hidroksilaz HVA DOPA Aromatik amino asit dekarboksilaz KOMT Dopamin (DA) MAO Rezerpin DA DOPAC DA Kokain Amfetamin

The nigrostriatal dopamine pathway and the mesolimbic dopamine pathway

Fonksiyonları n Nigrostriatal yolak ¨ Parkinson n hastalığında hipoaktivite Mezolimbik yolak ve mezokortikal yolak ¨ Şizofrenide artmış etkinlik (? ) ¨ Pozitif pekiştiri (Nucleus accumbensteki uçlarda dopaminerjik etkinin güçlendirilmesine yol açan ilaç ve maddeler) n Tuberoinfundibuler yolak ¨ Nöroendokrin fonksiyon Prolaktin, büyüme hormonu ve gonadotropinlerin salgılanmasında azalma

James Olds ve Peter Milner, 1954 Kaliforniya Teknoloji Enstitüsü

Zevk Alma Merkezleri (Pleasure Centers) n n n Septal alan Lateral hipotalamus Mediyal ön-beyin demeti (Diğerlerinden daha güçlü + pekiştiri sağlar) Ventral tegmental alan Dorsal pons Hoşnutsuzluk Merkezleri (Displeasure Centers) n n Hipotalamusun mediyal bölgeleri Mid-brain tegmental alanının lateral kısımları

Figure 51 -9 Cocaine and nicotine affect the rate of electrical self-stimulation of the brain. As the frequency of the self-stimulation current increases, the rate at which the subject presses a self-stimulation lever increases. In the presence of the drugs animals self-stimulate with a lower-frequency current that was previously ineffective. (Adapted from Wise et al. 1992. )

Figure 51 -10 Brain-reward circuitry in the rat. Intracranial self-stimulation may act directly on descending myelinated fibers. Suspected sites of drug actions are shown in boxes. Acc = nucleus accumbens; DA = dopaminergic fibers; Enk = enkephalin and other opioid-containing neurons; GABA = GABA-ergic inhibitory interneurons; LC = locus ceruleus; NE = norepinephrine-containing fibers; THC = tetrahydrocannabinol; VTA = ventral tegmental area. (Adapted from Gardner and Lowinson 1993. )

Dopaminerjik Reseptörler İkinci Ulak Selektif Agonist Selektif Antagonist D 1 AS stim. c. AMP ↑ Fenoldopam SKF 38393 SCH 23390 SCH 39166 SKF 83566 D 2 AS inh. K+ kanal açıl. Ca 2+ kanal inh. Bromokriptin Sulpirid Domperidon D 3 AS inh. Haloperidol, Sulpirid ve benzerleri: D 3 > D 2 D 4 AS. İnh. Klozapin: D 4 > D 3 = D 2 Striatumda seyrek olduğundan klozapinin ekstrapiramidal yan etkileri yoktur. D 5 AS stim. c. AMP ↑ Fonksiyonel önemleri bilinmemektedir. Dopamin ve flufenazine karşı daha yüksek afinite gösterirler.

Noradrenalin

Noradrenerjik Uç Tirozin hidroksilaz DOPA Yıkım ürünleri Aromatik amino asit dekarboksilaz KOMT Dopamin (DA) NA Rezerpin MAO DA Db H NA Bazı antidepresanlar NA

Noradrenalin (ve Adrenalin) Metabolizması

Noradrenalin n Locus coeruleus (LC) ¨ Beyin noradrenalin içeriğinin yaklaşık % 70’i LC’de bulunur. LC aktivasyonu: Dikkat kesilme, korku ve alarm durumu Bu tabloya anksiyete, tremor, periferik sempatik hiperaktivasyon eşlik eder. LC tahribi n Uyuşukluk, çevreye karşı ilginin azalması Lateral tegmental NAerjik sistem

LC’tan inen: n Lateral inici yolaklar ¨ n Dorsal inici yolaklar ¨ n Sempatik aktivasyon yapması olasıdır. Antinosiseptif etkiye aracılık ederler. Ventral inici yolaklar ¨ Lokomotor fonksiyonun noradrenerjik modülasyonunda rol oynarlar.

Noradrenerjik sistemin nöroendokrin etkileri SALGIDA ARTMA n Gn. RH n Büyüme Hormonu SALGIDA AZALMA n ACTH n Vazopresin

Serotonin (5 -Hidroksitriptamin)

Serotonerjik Uç Triptofan hidroksilaz 5 -HİAA 5 -HTF Aromatik amino asit dekarboksilaz 5 -HT MAO 5 -HT 5 -HİAA MDMA (metilendioksimetamfetamin) = ECSTASY 5 -HT Bazı antidepresanlar

Serotonin n Rafe Sistemi ¨ Çıkıcı Yolaklar Uyku Korteksteki nöronların senkronizasyonu ¨ İnici Yolaklar a. Omurilik arka boynuz: Antinosiseptif b. Omurilik ön boynuz: Uyku sırasında kas tonusunun düzenlenmesi (? )

Santral Serotonerjik Sistemin Rol Oynadığı Olaylar n n n Majör depresyon Şizofreni Panik ve anksiyete bozuklukları Uyku İştah (azaltıcı) (Lateral hipotalamusta doygunluk merkezinin uyarılması) n n Ağrı Endokrin Prolaktin ACTH

Serotonerjik Reseptörler 5 -HT 2 5 -HT 1 A 5 -HT 2 A 5 -HT 1 B 5 -HT 2 B 5 -HT 1 D 5 -HT 2 C 5 -HT 1 E 5 -HT 1 F 5 -HT 3 5 -HT 4 5 -HT 5 5 -HT 6 5 -HT 7

Serotonerjik Reseptörleri Etkileyen Başlıca İlaçlar Reseptör 5 -HT 1 AD 5 -HT 2 A, 2 C İlaç Buspiron (parsiyel agonist) Sumatriptan (agonist) LSD (agonist) Klozapin vb. (antagonist) Etki Anksiyolitik Anti-migren Halusinojen Antipsikotik 5 -HT 3 Ondansetron vb (antagonist) Antiemetik

Histamin

Histamin n Mast hücrelerinde ¨ Mast hücreleri kan damarlarının yakınında yerleştiğinden onların kontrolünde rol oynayabilir. n Nöronlarda ¨ Hipotalamusta tuberomamiller nükleus Çıkıcı aktive edici bir yolak oluşturur; kortikal uyanca neden olur. (H 1 antagonistleri sedasyon ve uyku hali yaparlar. )

Asetilkolin

Fizyolojik Önemi n Öğrenme ve bellek Alzheimer hastalığında kolinerjik hipoaktivite n Ekstrapiramidal sistemin dengeli çalışması Kolinerjik/Dopaminerjik oran: Parkinson hastalığı ¯ Huntington koresi Giles de la Tourette hastalığı Friedreich hastalığı

Asetilkolin Reseptörler n Muskarinik M 1 : IP 3/DAG Aktivasyonu M 2 : AS inhibisyonu, K+ kanallarının açılması, Ca++ kanallarının kapanması, Pre- ve postsinaptik. M 3 : IP 3 /DAG Aktivasyonu M 4 M 5 n Nikotinik Heterojendir. Pentamerik yapıda olup bu yapıya sadece ve alt birimler girer. Presinaptik yerleşimli olanlar nöromediyatör salıverilmesini artırır.

GABA (Gama Amino Bütirik Asit)

GABA (Gama-amino bütirik asit) Beynin en yaygın inhibitör nöromediyatörüdür. n Genellikle ara nöron şeklindedir. n

GABA Döngüsü Glutamat Glutamik asit dekarboksilaz GABA Vigabatrin Gabakulin GABA transaminaz TCA DÖNGÜSÜ Süksinik semialdehid

GABA Reseptörleri n GABAA İçinde klorür kanalı bulunur. İnhibisyon yapar. n GABAB İçinde iyon kanalı bulunmaz. G proteini ile kenetlidir. İnhibisyon yapar.

GABAA Reseptör Kompleksi n n n GABA bağlanma yeri (+) ¨ Agonist: GABA, musimol ¨ Antagonist: bikukulin Barbitürat bağlanma yeri (+) ¨ Agonist: barbitüratlar Benzodiazepin bağlanma yeri (+) ¨ Agonist: benzodiazepinler ¨ Ters agonist: -CCE, -CCM ¨ Antagonist: flumazenil Benzodiazepin bağlanma yerinin en az 2 alt tipi olduğu saptanmıştır: BZ 1 (w 1) ve BZ 2 (w 2) Pikrotoksin bağlanma yeri (-) ¨ Agonist: pikrotoksinin, pentilentetrazol Alkol bağlanma yeri (+) ¨ Agonist: alkol

Glisin

Glisin n Omurilik ve beyin sapında yer alan inhibitör bir nörotransmiterdir. Reseptörü hücre membranında klorür kanalı ile kenetlenme gösterir. Striknin ile antagonize edilir. Tetanus toksinir ucundan glisin salıverilmesini inhibe ederek konvülsiyon oluşturur.

Glutamat

Glutamat Sentez ve yıkım Glutamin sentetaz Glutaminaz Glutamik asit

Glutamat Reseptörleri n NMDA reseptörleri (N-metil-D-aspartat) n AMPA reseptörleri (kiskalat res. ) ( -amino-3 -hidroksi-5 -metil-4 -isoksazol propionat) n Kainat reseptörleri n Metabotropik glutamat reseptörleri m. Glu 1, m. Glu 2, m. Glu 3, m. Glu 4, m. Glu 5, m. Glu 6, m. Glu 7, m. Glu 8

Fizyolojik etkileri Eksitatör iletilerin taşınması n Öğrenme ve bellek n Nöronlarda eksitotoksik etki n Ağrı duyusunun iletilmesi n

NMDA reseptörü n n n Glutamat bağlanma yeri Glisin bağlanma yeri Poliamin bağlanma yeri Mg++ bağlanma yeri Fensiklidin bağlanma yeri

NMDA reseptörü Ca++ Na+ l-glutamat Glisin NMDA Ketamin Dizosilpin (MK 801) Poliaminler Fensiklidin Mg++ İfenprodil Eliprodil

Tim Bliss ve Terje Lømo 1973 Oslo - Norveç

Uzun Süreli Potansiyalizasyon (Long Term Potentiation, LTP)

P Maddesi

P Maddesi n Primer duyusal nöronların (C ve A liflerin) akson uçlarında glutamat ile birlikte bulunur. Periferden gelen nosiseptif uyarıları SSS’ye taşır.

Opioid Sistem

Endojen opioid peptidler (Opiopeptinler) Pro-enkefalin A Prodinorfin (Pro-enkefalin B) enkefalinler (met-enkefalin, leu-enkefalin) dinorfin-A, dinorfin-B, -neoendorfin, β –neoendorfin Kısıtlı dağılım (hipofiz + hipotalamusta nükleus arcuatus çevresi limbik sistem ve periakuaduktal gri madde) Yaygın dağılım (ağrı iletimi ile ilgili bölgeler, amigdala, hipokampus, LC, medulla oblongata, median eminens, adrenal medulla, pankreas, GIK sinir pleksusları) Yaygın dağılım (Pro-enkefalin A sistemine benzerlik gösterir) reseptörlerine afinite Pro-opiomelano-kortin (POMK) β-lipotropin β –endorfin reseptörlerine afinite

Endojen opioid peptidler (Opiopeptinler) Pro-enkefalin A Prodinorfin (Pro-enkefalin B) enkefalinler (met-enkefalin, leu-enkefalin) dinorfin-A, dinorfin-B, -neoendorfin, β –neoendorfin Kısıtlı dağılım (hipofiz + hipotalamusta nükleus arcuatus çevresi limbik sistem ve periakuaduktal gri madde) Yaygın dağılım (ağrı iletimi ile ilgili bölgeler, amigdala, hipokampus, LC, medulla oblongata, median eminens, adrenal medulla, pankreas, GIK sinir pleksusları) Yaygın dağılım (Pro-enkefalin A sistemine benzerlik gösterir) reseptörlerine afinite Pro-opiomelano-kortin (POMK) β-lipotropin β –endorfin reseptörlerine afinite

Memelilerde Endojen Opioid Ligandlar Prekürsör Endojen peptid Amino asid sırası Pro-opiomelanokortin -Endorfin YGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAIIKNAYKKGE Pro-enkefalin Metorfamide YGGFM YGGFL YGGFMRF YGGFMRGL YGGFMRRV-NH 2 Pro-dinorfin Dinorfin A(1 -8) Dinorfin B -neoendorfin YGGFLRRIRPKLKWDNQ YGGFLRRI YGGFLRRQFKVVT YGGFLRKYPK YGGFLRKYP Pro-nosiseptin / OFQ Nosiseptin FGGFTGARKSARKLANQ Pro-endomorfin* Endomorfin-1 Endomorfin-2 YPWF-NH 2 YPFF-NH 2 [Met]enkefalin [Leu]enkefalin

Opioid reseptörler üzerine opiopeptinlerin etkileri Opioid reseptörler Endojen Opioid Peptid Afinitesi Endorfin enkefalin dinorfin Endomorfin I, II Mü (µ) OP 3 Delta (δ) OP 1 Enkefalin endorfin ve dinorfin Kappa (κ) OP 2 Dinorfin endorfin ve enkefalin NOP Nosiseptin (orphanin FQ) (ORL-1 µ κ δ) ORL-1

Bazı opioid etkilerine aracılık eden reseptör tipleri Etki Reseptör tipi Supraspinal analjezi µ 1, δ, κ Spinal analjezi µ 2, δ, κ Öfori Disfori Sedasyon Miyozis Solunum depresyonu Gastrointestinal transitin inhibisyonu Diürez Prolaktin salınımında artış Büyüme hormonu salınımında artış Asetilkolin salınımı inhibisyonu Dopamin salınımı inhibisyonu Beslenme µ 1 κ µ, κ µ 1 , κ µ 2 , κ κ µ 1 µ 2 , δ µ, δ, κ