Eikozanoidler ve Dier Otakoidler Prof Dr Hakan KARADA

Eikozanoidler ve Diğer Otakoidler Prof. Dr. Hakan KARADAĞ

Ders Planı • Siklooksijenaz Ürünleri – – Prostaglandinler Prostasiklin (PG I 2) Tromboksan A 2 İlaç Olarak Kullanılan Prostaglandinler Dinoproston, Dinoprost, Karboprost, Gemeprost, Alprostadil, Mizoprostol, Rioprostil, Enprostil, Arboprostil, Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, İloprost • • Lipoksijenaz Ürünleri Sitokrom P 450 Ürünleri Nitrik Oksid Trombosit Aktive-Edici Faktör (PAF)

Membran Fosfolipidleri Fosfolipaz A 2 ARAŞİDONİK ASİT Sitokrom P 450 Ürünleri 5 Lipoksijenaz 12 Lipoksijenaz 15 Lipoksijenaz Lökotrienler ve Diğer Lipoksijenaz Ürünleri Siklooksijenaz Prostaglandinler

Araşidonik asit PGG 2 PGH 2 Tx. A 2 PGE 2 PGI 2 PGF 2 a PGD 2

Prostanoidler • Prostaglandinler • Prostasiklinler • Tromboksanlar

FOSFOLİPİDLER Araşidonik Asit Siklooksijenaz (COX) COX 1 COX 2 PGG 2 non enzimatik Tx. B 2 Tromboksan sentaz Endoperoksit E izomeraz PGE 2 9 ketoredüktaz PGF 2 a PGH 2 Prostasiklin sentaz Endoperoksit redüktaz Tx. A 2 Endoperoksit D izomeraz PGF 2 a PGD 2 non enzimatik 6 -keto PGF 1 a 9 -hidroksiprostaglandin dehidrojenaz 9 hidroksiprostaglandin dehidrojenaz PGE 2 PGI 2 6 -keto PGE 1

FOSFOLİPİDLER Araşidonik Asit COX 2 (İndüklenebilir Form) • Makrofajlar • Diğer inflamatuar hücreler Tx. A 2 non enzimatik Tx. B 2 COX 2>COX 1 Nimesulid Etodolak Meloksikam Siklooksijenaz (COX) COX 1 COX 2 PGG 2 Tromboksan sentaz Endoperoksit E izomeraz PGE 2 9 ketoredüktaz PGF 2 a PGH 2 Prostasiklin sentaz Endoperoksit redüktaz • • • COX 1 (Konstitütif Form) Damar endoteli Mide mukozası Böbrek Kalp Trombosit Endoperoksit D izomeraz PGF 2 a PGD 2 PGI 2 non enzimatik 6 -keto PGF 1 a 9 -hidroksiprostaglandin dehidrojenaz 9 hidroksiprostaglandin dehidrojenaz PGE 2 COX 2>>COX 1 Selekoksib Rofekoksib 6 -keto PGE 1

FOSFOLİPİDLER NSAİİ Glukokortikoidler Araşidonik Asit Siklooksijenaz (COX) COX 1 COX 2 PGG 2 non enzimatik Tx. B 2 Tromboksan sentaz Endoperoksit E izomeraz PGE 2 Dazoksiben Dazmegral 9 ketoredüktaz PGF 2 a PGH 2 Prostasiklin sentaz Endoperoksit redüktaz Tx. A 2 Endoperoksit D izomeraz PGF 2 a PGD 2 non enzimatik 6 -keto PGF 1 a 9 -hidroksiprostaglandin dehidrojenaz 9 hidroksiprostaglandin dehidrojenaz PGE 2 PGI 2 6 -keto PGE 1

Salıverilme • Prostanoidler depolanmazlar. • Sentezlendikleri yerden salıverilirler. • Sentezlerinin artırılması ya da azaltılması, salıverilen prostanoid miktarını artırır ya da azaltır.

Metabolizma PGI 2 • Akciğerde metabolize edilmez. • Karaciğer ve böbrek tarafından metabolize edilir. • Ayrıca, plazmada enzimatik olmayan bir yıkıma da uğrar. PGE ve PGF’ler • Sentezlendikleri dokularda ya da kan dolaşımı sırasında akciğerler tarafından metabolize edilir. Tx. A 2 • Metabolizması karmaşıktır. • Enzimatik olmayan hidrolizle Tx. B 2’ye dönüşebilir.

Prostaglandinlerin Etkileri Tx. A 2 PGF 2 a PGI 2 PGE 1 PGD 2 ‑ ‑ ‑ Damar düz kası +++ ‑ ‑ ‑ Trombosit adezyon‑ agregasyon +++ ‑ ‑ ‑ +++ ++ ++ ++ Uterus +++ Mide asit salgısı Sitoprotektif etki Bağırsak tonus ve motilitesi Bronşlar sulu diyare konstriksiyon sulu diyare gevşeme

Prostaglandinlerin Etkileri (devam) Tx. A 2 Diğer Etkiler PGF 2 a göz içi sıvısı basıncında azalma Preparat Dinoprost Analogları Karboprost Latanoprost Travaprost Bimatoprost Unoproston PGI 2 böbrek kan akımında artma PGE 2 hipertermi, hiperaljezi, diürezis, hipertermi böbrek kan akımında artma Epoprostenol Dinoproston sodyum İloprost Sikaprost PGE 1 Arboprostil Enprostil Alprostadil Gemeprost Rioprostil Mizoprostol PGD 2

Alprostadil (PGE 1) Ductus arteriosus açıklığının sürdürülmesinde Epoprostenol sodyum Ekstrakorporeal dolaşım (hemodiyaliz ya da kalp cerrahisi) (PGI 2) sırasında pıhtı oluşmasını ve trombosit kaybını önlemek için İloprost Sikaprost Periferik vasküler hastalık Latanoprost Travaprost Bimatoprost Unoproston Açık açılı glokom Mizoprostol Rioprostil Enprostil Arboprostil Peptik ülserli, NSAİİ kullananlarda antiülser ajan olarak (H 2 -antihistaminiklere üstün bulunmamışlardır) Dinoproston (PGE 2) Dinoprost (PGF 2 a) Karboprost Gemeprost Aborsiyon, uterus kasıcı

Mizoprostol CYTOTEC 200 mg, 28 tablet 11, 11 YTL Yan Etkiler Diyare, karın ağrısı, dispepsi, flatulans, bulantı, kusma, vajinal kanama Latanoprost XALACOM 50 mg latanoprost+5 mg timolol, 2, 5 ml göz damlası 36, 64 YTL XALATAN %0, 005’lik 2, 5 ml göz damlası 28, 77 YTL Travoprost TRAVATAN 40 mg, 2, 5 ml göz damlası 25, 82 YTL Bimatoprost LUMİGAN 0, 3 mg/m. L, göz damlası 30, 97 YTL Dinoproston PROPESS 10 mg, 1 ovül 81, 57 YTL İloprost İLOMEDİN 0, 20 mg/ml, 1 ampul 349, 30 YTL

Prostaglandin Reseptörleri Agonistler DP PGD 2 EP PGE 2 Antagonistler EP 1 EP 2 EP 3 EP 4 FP PGF 2 a İP PGI 2 TP Tx. A 2 PGG 2 PGH 2 İfetroban Ramatroban Daltroban, Sultroban Tümü 7 transmembranal segmentli, G proteini ile kenetli reseptördür.

Membran Fosfolipidleri Fosfolipaz A 2 ARAŞİDONİK ASİT Sitokrom P 450 Ürünleri 5 Lipoksijenaz 12 Lipoksijenaz 15 Lipoksijenaz Lökotrienler ve Diğer Lipoksijenaz Ürünleri Siklooksijenaz Prostaglandinler

FOSFOLİPİDLER 15 -lipoksijenaz Araşidonik Asit 15 -HPETE Zilöton 12 -lipoksijenaz 12 -HPETE 5 -lipoksijenaz 5 -HPETE SRS-A LTC 4 LTD 4 LTE 4 LTA sentaz 5 -HETE non-enzimatik LTB 4 Güçlü kemotaktik • • 12 -HETE LTC 4, LTD 4, LTE 4 Bronkokonstriksiyon Pulmoner kan basıncı artışı Vazokonstriksiyon (arteriyel) Kapiler permeabilite artışı LTA 4 LTC sentaz LTA hidrolaz LTB 4 LTC 4 g-glutamil transpeptidaz LTD 4 dipeptidaz LTE 4 g-glutamil transpeptidaz LTF 4

Lökotrien Reseptörleri Agonistler BLT LTB 4 Cys. LT 1 LTC 4= LTD 4 = LTE 4 Cys. LT 2 LTC 4 ≥ LTD 4>> LTE 4 Antagonistler Zafirlukast Montelukast Pobilukast Pranlukast İbudilast Tümü 7 transmembranal segmentli, G proteini ile kenetli reseptördür.

Zafirlukast ACCOLATE 20 mg, 56 tablet CARROX 10 mg, 56 tablet 20 mg, 56 tablet 59, 03 YTL 25, 84 YTL 51, 41 YTL Yan Etkiler Gastrointestinal bozukluklar, baş ağrısı, aşırı duyarlılık reaksiyonları, artralji, karaciğer enzimlerinde yükselme, hepatit, trombositopeni Montelukast LUXAT 10 mg, 28 tablet NOTTA 4 mg, 28 tablet 5 mg, 28 tablet 10 mg, 28 tablet ONCEAIR 4 mg, 28 tablet 5 mg, 28 tablet 10 mg, 28 tablet SINGULAIR 4 mg, 28 tablet 5 mg, 28 tablet 10 mg, 28 tablet 4 mg, ped 28 saşe ZESPIRA 4 mg, 28 tablet 5 mg, 28 tablet 10 mg, 28 tablet 53, 46 YTL 55, 28 YTL 53, 48 YTL 55, 28 YTL 53, 46 YTL 66, 78 YTL 53, 59 YTL 53, 48 YTL Yan Etkiler Gastrointestinal bozukluklar, ağız kuruluğu, aşırı duyarlılık reaksiyonları, ateş, artralji, baş ağrısı, uyku bozuklukları

Nitrik Oksid (NO, EDRF) Keşif Furchgott ve Zawadzki 1979 L-Arjinin Nitrik Oksit Sentaz (NOS) NOS İnhibitörleri L-NAME (NG -nitroarjinin -L-metil ester) L-NMMA (N-monometil -L-arjinin) Nitrik Oksit (NO) e. NOS (endotel) (NOS-3) İnhibitörler Glukokortikoidler TGFb, IL-4, IL -10 İndükleyiciler Sitokinler (TNFa, IL-1 b, interferon -g) Endotoksin (Lipopolisakkarid) b. NOS (beyin) (n. NOS), (NOS-1) i. NOS (indüklenebilir) (NOS-2) Makrofaj Hepatosit Kalsiyum ve kalmoduline bağımlı değil

Etki Mekanizması NO Salıveren Maddeler Asetilkolin Histamin Serotonin Vazopresin Bradikinin PG I 2 VIP P maddesi CGRP İnsulin Klonidin (a 2 -uyarı) Katekolaminler (a 2 -uyarı) • Solubl guanilat siklaz aktivasyonu intraselüler s. GMP Etkileri • Düz kas gevşemesi • Trombosit adezyonu ve agregasyonunun inhibisyonu • Antiproliferatif etki

Trombosit Aktive Edici Faktör (TAF, PAF) • Membran fosfolipidlerinden üretilir. • Kimyasal yapı: 1 -alkil-2 -asetilgliseril-3 -fosfokolin

• • • Etkileri Güçlü vazodilatör (hipotansif etki) Pulmoner damar yatağında vazokonstriksiyon Kapiler ve venüllerin permeabilitesinde artma (Lewis’in üçlü yanıtı) Trombosit agregasyonu Tx. A 2 üretiminde artma Trombosit yıkımının artması Üretim sonucu trombositopeni § Trombositler Düz kasıcı etki § Nötrofil ve eozinofil lökositler gastrointestinal § Monositler § Damar endotel hücreleri bronş § Mast hücreleri uterus § Böbrekte mezangial ve Ülserojen interstisyel hücreler

En güçlü Ülserojen PAF Antiagregan PGI 2 Bronkokonstriktör ve kapiler permeabilite artışı yapan LTD 4 Kemotaktik LTB 4 Proinflamatuar ve hiperaljezik PGE 2

2007 Eylül TUS

2007 Nisan TUS