Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Prof Dr Hakan KARADA

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ

Sinir Sistemi Periferik Eferent Otonom Aferent Somatik Parasempatik Sempatik NANK Santral

Noradrenalin Sentezi tirozin hidroksilaz DOPA adrenalin (epinefrin) DOPA dekarboksilaz feniletanolamin-N-metil transferaz (FNMT) dopamin ß hidroksilaz dopamin noradrenalin (norepinefrin)

Noradrenalin ve Adrenalinin Metabolizması

Adrenerjik Reseptörler AGONİST Selektif 1 Fenilefrin, Selektif olmayan A NA >> I Metoksamin, Sirazolin 2 Klonidin, ANTAGONİST Selektif Prazosin, Terazosin, Doksazosin, Urapidil, Indoramin, Alfuzosin, Tamsulosin Selektif olmayan Fenoksibenzamin, Fentolamin, Tolazolin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX 821002, Atipemazol Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Sempatik ve Parasempatik Aktivasyonla Oluşan Etkiler

İdrar retansiyonu Midriyazis Taşikardi Ø Vazokonstriksiyon (vazodilatasyon) + İnotrop Etki Glikojenoliz, glukoneojenez Bradikardi Miyozis Ürinasyon Diyare Salivasyon Eksitasyon Lakrimasyon Bronkokonstriksiyon PARASEMPATOMİMETİK DUMBBLES SEMPATOMİMETİK Bronkodilatasyon Konstipasyon

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Parasempatik Sistem

Parasempatomimetikler (Kolinomimetikler) Kolinomimetikler Doğrudan etkili Dolaylı etkili Kolin esterleri Geri dönüşümlü (reversible) Alkaloidler ve sentetik türevleri Geri dönüşümsüz (irreversible)

Kolin Esterleri Kolinesteraza Duyarlık Muskarinik Etki KVS GIS Mesane Göz (lokal) Nikotinik Etki Asetilkolin +++ ++ Metakolin + ++ ++ + + Karbakol - + +++ ++ +++ Betanekol - ± +++ ++ -

Alkaloidler ve Sentetik Türevleri Muskarinik Karma Muskarin K, A Arekolin A Pilokarpin A Oksotremorin S Aseklidin S Nikotinik Nikotin A Lobelin A Dimetilfenilpiperazinyum K, S K: Kuvaterner, S: Sentetik, A: Alkaloid

Kolinesteraz İnhibitörleri Geri Dönüşümlü Edrofonyum K Neostigmin K Fizostigmin (Eserin) A Piridostigmin K Ambenonyum K Distigmin K Takrin Donepezil Rivastigmin Galantamin Geri Dönüşümsüz Paration Malation İsoflorofat Ekotiofat Soman Tabun Sarin

Parasempatomimetiklerin Etkileri m Bradikardi (ufak dozlarda taşikardi), A-V iletimi yavaşlatırlar m Damarlarda gevşeme (endotelden NO salarak). Kan basıncında düşme (direkt etkililer için) (ACh. Eİ ilaçlar, intoksikasyon durumlarının terminal dönemi hariç kan basıncını düşürmezler. Sempatik gangliyonların ve adrenal medullanın uyarılması nedeniyle kan basıncını yükseltirler) m Miyozis, akomodasyon spazmı (uzak görme bozulur) m Ter bezlerinin salgısında artma, lakrimasyon m Hipersalivasyon m Bronkospazm m Gastrointestinal motilitede artma, sfinkterlerde gevşeme m Miksiyon m ACh. Eİ ilaçlar çizgili kaslarda aşırımı kolaylaştırarak çizgili kasları uyarırlar. m SSS etkileri: (Organofosfatlar ve fizostigmin için) İntoksikasyon durumlarında santral stimülasyon, ardından depresyon, konvülsiyonlar, solunum depresyonu, koma

Parasempatomimetiklerin Endikasyonları m Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi Neostigmin Betanekol m Nörojenik (paralitik) mesane bozuklukları Betanekol m Glokom (Dar açılı) Pilokarpin Fizostigmin m Myastenia gravis Edrofonyum (test için) Neostigmin Piridostigmin Ambenonyum Distigmin m Alzheimer hastalığı Takrin (tetrahidroaminoakridin) (hepatotoksik) Donepezil Rivastigmin Galantamin m Kompetitif tipteki nöromusküler bloke edicilerin etkisini sonlandırmak için Neostigmin m Atropin, trisiklik antidepresanlar, fenotiazinler ve benzeri santral antikolinerjik etkisi olan ilaçlarla zehirlenmelerde Fizostigmin m Refluks özofajit Betanekol

Parasempatolitikler (Antikolinerjikler) m Atropin (Hyosiyamin) = tropin + tropik asid m Skopolamin (Hyosin) = skopin + tropik asid Atropa belladonna Datura stramonium Hyoscyamus niger skopolamin atropin

Atropa belladonna

Datura stramonium

Hyoscyamus niger

Parasempatolitiklerin Etkileri m Taşikardi (ufak dozlarda bradikardi), A-V iletimi hızlandırır m Midriyazis, siklopleji (yakın görme bozulur) m Ter bezlerinin salgısında azalma, çocuklarda buna bağlı hipertermi (atropin ateşi), ciltte kuruluk (anhidroz) m Ağız kuruluğu m Konstipasyon, antispazmodik etki m İdrar retansiyonu m Flushing m SSS etkileri: – – – Atropinle hafif, skopolaminle belirgin sedatif etki Yüksek dozda atropin: halüsinasyon, deliryum, hipereksitasyon Çok yüksek dozda atropin ve skopolamin: KONVÜLSİYON ardından solunum merkezi depresyonu sonucu ÖLÜM

Parasempatolitiklerin Endikasyonları m Peptik ülser Pirenzepin, Telenzepin m GİS spazm ve hipermotilite durumları m Siklopleji ve midriyazis oluşturmak için Tropikamid Siklopentolat Homatropin Ökatropin m Bronkodilatör olarak İpratropium bromür m A-V blok Atropin m Preanestezik medikasyon Atropin m Parasempatomimetik aşırı etkinlik oluşturan mantar zehirlenmeleri Atropin m Organofosfatlı insektisidlerle zehirlenmeler Atropin m Parkinson hastalığı Biperiden, Triheksifenidil Benztropin Bornaprin, Klorfenoksamin, Etopropazin m Hareket hastalığı (taşıt tutmasına karşı) Skopolamin

Mantar Zehirlenmeleri Çabuk Başlayan Zehirlenmeler m Parasempatomimetik aşırı etkinlik oluşturanlar Inocybe ve Clitocybe türleri MUSKARİN’e bağlı m Uyku oluşturmaksızın öfori, deliryum ve halüsinasyon oluşturanlar Psilocybe türleri PSİLOSİN ve PSİLOSİBİN’e bağlı m Deliryum, eksitasyon veya halüsinasyonlarla birlikte uyku (veya koma) oluşturanlar Amanita muscaria İBOTENİK ASİD’e (glutamat benzeri etki) ve MUSİMOL’e (GABA agonisti) bağlı m Disülfiram benzeri reaksiyon oluşturanlar Coprinus atramentarius KOPRİN’e bağlı (aldehidrojenaz inhibisyonu) m Yalın gastroenterit şeklinde iritasyon yapanlar

Amanita muscaria

Inocybe gheophylla

Mantar Zehirlenmeleri Geç Başlayan Zehirlenmeler m Amanita phalloides, A. verna, FALLOİDİN (akut gastroenterit tablosu) A. virosa ve diğer Galeriana grubu a-AMANİTİN (karaciğer, böbrek, beyin harabiyeti) mantarlar (RNA polimeraz II inhibisyonu) Zehirlenme 3 dönem gösterir: Amanita phalloides Başlangıç dönemi: Mantarın yenilmesinden 8 -12 Amanita verna saat sonra gastroenterit tablosu şeklinde başlar. Amanita virosa Asemptomatik dönem: Yenildikten 24 -48 saat Galeriana autumnalis sonra gastroenterit tablosu hafifleyerek kaybolur. Galeriana marginata Bu dönem 2 -6 gün sürer. m Cortinarius grubu mantarlar Nefrotoksik etki m Gyromitra türleri Hepatotoksik etki Üçüncü dönem: Karaciğer nekrozu nedeniyle sarılık, ensefalopati, koagülopati, hipoglisemi Olguların yaklaşık 1/3’ü ilk hafta içinde ölür. Antidot yok. (Yüksek doz penisilin G, silibinin, tioktik asid kullanılabilir)

Amanita phalloides

Galeriana autumnalis

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Sempatik Sistem

Adrenerjik Reseptörler AGONİST Selektif ANTAGONİST Selektif olmayan A NA >> I Selektif 1 Fenilefrin, Metoksamin, Sirazolin 2 Klonidin, Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol Prazosin, Terazosin, Doksazosin, Urapidil, Indoramin, Alfuszosin, Tamsulosin, Terazosin Selektif olmayan Fenoksibenzamin, Fentolamin, Tolazolin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX 821002, Atipemazol Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol A: adrenalin (epinefrin); NA: noradrenalin (norepinefrin); I: izoproterenol

NA (a, b 1) A 1 (a, b 1, b 2) İ (b 1, b 2) D (D 1, D 2, a, b) , 0, 2 Cilt, mukoza İskelet kasları Böbrek , 3 Mezenterik Beyin 0, Koroner Kalp hızı 4 0, 2 Kontraktilite 0, Debi 0, , 0, 2 TPD Kan Akımı Kan basıncı Ortalama Sistolik 0, Diyastolik Nabız basıncı 1 Adrenalin için verilen etkiler düşük dozlardaki etkilerdir, yüksek dozlarda etkileri noradrenalininkiler gibidir. 2 Doza bağımlı. 3 Normal kişilerde azaltır, şoklularda artırır. 4 Vagal refleks ile.

Vazopresör ve Kardiyak Stimülan Sempatomimetikler Adrenalin (Epinefrin) Afinite Kullanılış Spesiyalite a 1=a 2 ; b 1=b 2 Anafilaksi ADRENALİN Ventriküler fibrilasyon ADRENALİN Nazal dekonjestan (%1) GALEN Lokal anesteziklerle kombinasyon Noradrenalin a 1=a 2 ; b 1>>b 2 (Norepinefrin) Şok Hipotansiyon İzoproterenol (İzoprenalin) b 1 = b 2 >>>> a Kalp blokları Kardiyojenik şok (M. İ. sonrası) Septik şok Bronkodilatör ASTERAL Dopamin D 1=D 2 >> b >> a Şok DOPMİN GİLUDOP Dobutamin b 1 > b 2 >>>> a KKY DOBUTREX

Adrenerjik Reseptörler AGONİST Selektif 1 Fenilefrin, Selektif olmayan A NA >> I Metoksamin, Sirazolin 2 Klonidin, ANTAGONİST Selektif Prazosin, Terazosin, Doksazosin, Urapidil, Indoramin, Alfuszosin, Tamsulosin, Terazosin Selektif olmayan Fenoksibenzamin, Fentolamin, Tolazolin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX 821002, Atipemazol Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol

Alfa Blokörlerin Endikasyonları Afinite Fenoksibenzamin 1> 2 (non-kompetitif) (H 1, M, 5 -HT Ant) Kullanılış Spesiyalite Feokromasitoma (beta blokörlerle birlikte) Fentolamin 1= 2 (H 1, H 2, M Ag) Feokromasitoma (beta blokörlerle birlikte) Erektil disfonksiyon Prazosin 1>>> 2 Hipertansiyon APO-PRAZO 2 mg tab MİNİPRESS 1, 2 ve 5 mg tab Terazosin 1>>> 2 Hipertansiyon BPH HYTRİN 2 ve 5 mg tab Doksazosin 1>>> 2 Hipertansiyon BPH DOKSURA 2 ve 4 mg tab CARDURA 2 ve 4 mg tab Tamsulosin 1 ( 1 A> 1 B) BPH FLOMAX MR 0, 4 mg kaps Alfuzosin 1 BPH XATRAL 2, 5 mg tab İndoramin 1 Hipertansiyon Urapidil 1 Hipertansiyon (zayıf 2 Ag, BPH 5 -HT 1 A Ag ve 1 Ant)

Beta Blokörler Etkileri m m m m m – inotrop ( 1) – kronotrop ( 1) A-V iletimi yavaşlatırlar ( 1) Otomatisiteyi azaltırlar ( 1) Kronik kullanım ile kan basıncını düşürürler GFR Su ve tuz retansiyonu (nadolol ve tertatolol hariç) Portal ven basıncını (kardiyoselektif olmayanlar) Bronkokonstriksiyon ( 2) Renin salgısında azalma ( 1, 2) Lipolizin inhibisyonu ( 1, 3) m İnsülin enjeksiyonuna bağlı gelişen hipogliseminin normale dönüşünü geciktirirler ( 2) Hipogliseminin taşikardi, palpitasyon, titreme gibi ön belirtilerini ortadan kaldırırlar m ÇDDL , DDL-k , YDL-k ATEROJEN m 2 uyarı HİPOKALEMİ Beta blokörler HİPERKALEMİ m Santral etkiler: Uyuşukluk, Bellekte bozulma Dezorientasyon Halusinasyonlar Psikotik depresyon hali

Seçicilik İSE MSE F (P. O. ) t 1/2(h) H/L Asebutolol ß 1 + + 0, 5 3 -4 L Atenolol ß 1 0 0 0, 5 -0, 6 6 -9 H Betaksolol ß 1 0 0 0, 9 14 -22 H Bisoprolol ß 1 0 0 0, 9 8 -12 H Bopindolol - 0 0 0, 5 4 -5 Esmolol ß 1 0 0 0 8 dak. Karteolol - + 0 0, 85 6 Labetalol - 0 ± 0, 3 4 -6 Metoprolol ß 1 0 ± 0, 5 3 -4 L Nadolol - 0 0 0, 2 -0, 5 14 -24 H Nebivolol ß 1 Oksprenolol - + + 0, 2 -0, 75 1 -2 L Penbutolol - + 0 0, 9 5 Pindolol - ++ ± 0, 75 -1, 0 3 -4 Propranolol - 0 ++ 0, 25 -0, 30 3 -5 L Seliprolol ß 1 + 0 0, 3 -0, 74 4 -12 H Sotalol - 0 0 0, 9 -1, 0 7 -16 H Tertatolol - 0 0 0, 6 3 H Timolol - 0 0 0, 5 4 -5 L H

Beta Blokörler Kardiyoselektivite m Daha az bronkokonstriksiyon m Daha az periferik vazokonstriksiyon m “İnsuline bağlı hipogliseminin normale dönüşünü” daha az geciktirme ve hipogliseminin belirtilerini daha az maskeleme

Seçicilik İSE MSE F (P. O. ) t 1/2(h) H/L Asebutolol ß 1 + + 0, 5 3 -4 L Atenolol ß 1 0 0 0, 5 -0, 6 6 -9 H Betaksolol ß 1 0 0 0, 9 14 -22 H Bisoprolol ß 1 0 0 0, 9 8 -12 H Bopindolol - 0 0 0, 5 4 -5 Esmolol ß 1 0 0 0 8 dak. Karteolol - + 0 0, 85 6 Labetalol - 0 ± 0, 3 4 -6 Metoprolol ß 1 0 ± 0, 5 3 -4 L Nadolol - 0 0 0, 2 -0, 5 14 -24 H Nebivolol ß 1 Oksprenolol - + + 0, 2 -0, 75 1 -2 L Penbutolol - + 0 0, 9 5 Pindolol - ++ ± 0, 75 -1, 0 3 -4 Propranolol - 0 ++ 0, 25 -0, 30 3 -5 L Seliprolol ß 1 + 0 0, 3 -0, 74 4 -12 H Sotalol - 0 0 0, 9 -1, 0 7 -16 H Tertatolol - 0 0 0, 6 3 H Timolol - 0 0 0, 5 4 -5 L H

Beta Blokörler Endikasyonları m Hipertansiyon m Anjina pektoris m Taşiaritmiler m Akut miyokard infarktüsünün tedavisi ve infarktüs sonrası profilaksi m Hipertiroidizm m Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati (idiyopatik subaortik stenoz) m Feokromositoma ( blokörler ile birlikte) m Migren (profilaktik) m Glokom (kronik açılı) m Anksiyete m Portal hipertansiyon (kardiyoselektif olmayanlar) m Bazı konjestif kalp yetmezliği vakaları

Beta Blokörler Yan Etkileri m GİS bozuklukları m Bronkokonstriksiyon ( 2 mimetiklere yanıt vermez. Teofilin kullanılır) m Kalp yetmezliği m Sinüs bradikardisi, A-V blok m Glukoza dayancın bozulması m Lipid metabolizmasına olumsuz etkiler m Egzersize (atletik) toleransın azalması m Periferik kan akımının azalmasına bağlı bozukluklar m Kesilme sendromu, rebound m SSS depresyonu, belleğin bozulması, halüsinasyonlar, psikotik reaksiyon m İmpotens (uzun süreli kullanım) (%20) m Hiperkalemi m Praktolol: göz-deri sendromu