POLSTEMS OLAN HASTAYA YAKLAIM Do Dr Yldz Okuturlar

POLİSTEMİSİ OLAN HASTAYA YAKLAŞIM Doç. Dr. Yıldız Okuturlar Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD Genel Dahiliye Kliniği 2019

POLISTEMI NEDIR? • Hemoglobinde artma : • Erkeklerde > 16. 5 g / d. L • Kadınlarda> 16. 0 g / d. L • Hematokrit düzeyinde artış: • Erkeklerde> %49 • Kadınlarda > %48

SINIFLAMA Relatif polisitemi • Hemo-konsantrasyon • Plazma hacminde düşüş var • RBC kütlesinde artış yok Mutlak polisitemi • Birden fazla nedeni olan polistemidir • Primer polisitemi • RBC progenitör hücrelerinde mutasyon • RBC kütlesinde artış var • Sekonder polisitemi • Serum eritropoietinin (EPO) düzeyinde artış • RBC kütlesinde artış

POLISITEMININ NEDENLERI • Relatif polisitemi • Volüm azalması • • Diüretikler Kusma İshal Sigara içme • Mutlak polisitemi • Primer polisitemi • Kalıtsal (germline mutasyonları) • Kazanılmış (somatik mutasyonlar) • Sekonder Polistemi • Hipoksi / kardiyopulmoner ilişkili • Böbrek ilişkili nedenler • Otonom EPO üretimi

PRIMER POLISITEMI Kalıtsal (germline mutasyonları) • Primer ailesel ve konjenital polisitemi • EPOR mutasyonu • • • Chuvash polisitemi / VHL mutasyonu Konjenital methemoglobinemi Yüksek oksijen afinitesi hemoglobin Bisfosfogliseromutaz (BPGM) mutasyonu Diğer mutasyonlar • prolil hidroksilaz 2 / EGLN 1, • HIF-2 alfa / EPAS 1) Kazanılmış (somatik mutasyonlar) • Polisitemi vera • JAK 2 mutasyonu • Diğer miyeloproliferatif neoplazmalar • JAK 2 • MPL • CALR mutasyonları

SEKONDER POLISITEMI YÜKSEK EPO DÜZEYI • • • Hipoksi / kardiyopulmoner ilişkili Kronik akciğer hastalığı Sağdan sola kardiyak şant Uyku apnesi Obezite hipoventilasyon sendrom • Pickwick sendromu • Yüksek irtifa • Kronik karbon monoksit zehirlenmesi • Ağır sigara içimi • Böbrek ilişkili nedenler • Renal tx sonrası • Diğerleri • Renal arter darlığı • Kistler • Hidronefroz • Otonom EPO üretimi • EPO üreten tümörler • • • Hepatosellüler karsinom Renal hücreli karsinom Hemangioblastom Feokromositoma Uterin leiomyom

DIĞER NEDENLER • Atletik performans arttırıcı ajanlar • Rekombinant eritropoez uyarıcı ajanlar • Otolog transplantasyon ["kan doping"] • Androjenler veya anabolik steroidler

ERİTROPOEZ FİZYOPATOLOJİSİ • EPO, RBC progenitörlerinin proliferasyonunu ve farklılaşmasını arttırır • EPO'nun %90’ı böbrekler tarafından hipoksiye sekonder üretilir • EPO üreten böbrek hücreleri • Azalmış hemoglobin (anemi) hipoksemi • Düşük oksijen satürasyonu • Hemoglobin tarafından azalmış salınım • Böbreğe oksijen iletiminin azalması nedeniyle hipoksik sinyalleri algılar • Damar tıkanıklığı

RELATİV POLİSTEMİ • Plazma hacmindeki bir azalma • En yaygın nedenleri • Diüretik kullanımı • Kusma • Diyare • Sigara içenlerde, • • • Düşük plazma hacmi ve Artan RBC kütlesi Sigarayı bırakmakla normale döner İpucu, sigarayı bırakma birkaç gün içinde Hkt'de ≥ 4 oranında bir azalma Gaisböck sendromu (Sahte polisitemi veya stres polisitemisi) • Hipertansiyon • Splenomegali yok • Azalmış plazma hacmi • Diüretik kullanan hipertansif sigara içicilerinde sıklıkla görülür

MUTLAK POLİSTEMİ • RBC'lerin (primer polisitemi) otonom üretiminden • Yüksek serum EPO düzeyine cevap olarak ortaya çıkabilir

PRIMER POLISTEMI • RBC progenitör hücrelerinde RBC kütlesinin artmasına neden olan bir mutasyon (edinilmiş veya kalıtsal) neden olur • En sık neden • Polisitemi vera (PV) • Miyeloproliferatif neoplazm (MPN)

SEKONDER POLISITEMI Artmış serum EPO'nun neden olduğu RBC kütlesindeki artışı ifade eder. • Çoğu zaman, bunun nedeni doku hipoksisine karşı fizyolojik bir cevaptır • EPO üretiminden (EPO salgılayan tümör) de ortaya çıkabilir.

HIPOKSI ILE ILIŞKILI POLISITEMI • En sık, kardiyopulmoner hastalık • Kronik akciğer hastalığı • Siyanotik kalp hastalığı • Uyku apne • Yüksek irtifada kalma • Solunum havasındaki oksijen az • Fonksiyonel doku hipoksisi • • Yüksek oksijen afiniteli hemoglobinden Karbon monoksit toksisitesi Oksijen salınımı az Nadir kalıtsal bozukluklar • Sigara • • Hipoksi CO maruziyeti Sigaraya bağlı hastalıklar Hacim azalması • Artan EPO üretimi • • Böbreğin azalmış oksijen Renal arter stenozu Böbrek kistleri Hidronefroz • Renal tx sonrası ¼ hastada • Yüksek EPO ile ilişkili

TÜMÖR ILIŞKILI POLISITEMI • EPO'nun otonom üretimi • Oksijen maruziyetinden bağımsız • Paraneoplastik • EPO'nun aşırı üretimi ile en sık ilişkili olan tümörler • Hepatosellüler karsinom, • 1/4 hastada vardır. Kanser hücresinden EPO salınır • Renal hücreli karsinom, • %1 -5. VHL gen mutasyonu • Hemangioblastom, • SSS yavaş büyüyen sporadik veya • VHL gen mutasyonu • Feokromositoma • Uterin leiyom

İLK DEĞERLENDİRME • Tam kan sayımında rastlantısal ortaya çıkabilir • Mutlak polisitemiyi , relativ polisitemiden ayırt et • Acil Değerlendirme • Polisitemiye bağlı tıbbi acil durumlar • HCT≥ 60, pruritis, eritromelalji, abdominal dolgunluk varsa tromboz varlığı • Tedavi • Hidrasyon • Flebotomi • Malignite tedavisi

PERIFERIK YAYMA • Lökositlerde artış • Eozinofil veya bazofil • Olgunlaşmamış lökositler • Artmış trombosit • Lökoeritroblastik görünüm • Çekirdekli eritrositler • Olgunlaşmamış beyaz hücreler • Gözyaşı şeklindeki eritrositler

• Tromboz veya kanama • Olağandışı bölgelerdeki trombozlar HIKAYE • Hiperviskozite belirtileri • • Göğüs veya karın ağrısı Kas ağrısı Halsizlik, yorgunluk Baş ağrısı Bulanık görme Geçici görme kaybı Parestezi Mental yavaşlama • • Mezenterik Hepatik Portal veya retinal damarlar Arteriyel trombozlar • Kanama veya ekimozlar • PV ile ilişkili semptomlar • • • Açıklanamayan ateş Terleme Kilo kaybı Pruritis (özellikle banyodan sonra) Eritromelalji Splenomegali nedeniyle erken doyma

• Kardiyo-pulmoner hastalık HIKAYE • Hacim azalması • • • Diüretik kullanımı Kusma İshal İştahsızlık Baş dönmesi Ortostatik semptomlar • • Kronik akciğer hastalığı İstirahatte veya eforla dispne, Kronik öksürük apne / hipersomnolans uyku Siyanotik kalp hastalığı İntrakardiyak veya intrapulmoner şant Yaygın mukokutanöz telenjiektazi • pulmoner arteriyovenöz malformasyon • kalıtsal hemorajik telenjiektazi • Abdomino-pelvik tümör • Beklenmeyen kilo kaybı • Hematüri • Karın/pelvik ağrı veya dolgunluk • Karın içi EPO salgılayan tümöre • Renal transplantasyon öyküsü

ÖZGEÇMIŞ • Sigara veya puro içilmesi • Dumana maruziyet • Karbon monoksit (CO) maruz kalma • Sigara • Meslek • Motor aspirasyonları veya yanma ürünlerinden • Yeraltı otoparklarında • Tünellerde çalışmak • Oto tamircisi, kamyon veya taksici şoför olarak çalışmak • Evde ısıtma cihazları, fırın veya şöminelerin hatalı havalandırılması • İlaçlar • Androjenler (testosteron) • Anabolik steroidler • Rekombinant eritropoiesis uyarıcı ajanların (Eritropoetin alfa) • Atletik performansı arttıran ürünlerin kullanımı • Aile öyküsü • Yüksek oksijen afiniteli hemoglobinopatiler • Hb veya Hct’nin yüksek olması • Hematolojik veya sistemik sendromlar

• Dudaklarda, kulak memelerinde ve parmaklarda siyanoz • Hipoksiye bağlı clubbing • PV'li hastalarda plethore • Dilate olmuş lingual veya retinal venler • Ağrılı eritem alanları • Kardiyak üfürümler • Ekimozlar (pulmoner arteriyovenöz şantlardan veya sağdan sola kalp şantlarından) • Hepatomegali , splenomegali • EPO salgılayan bir tümör ile ilişkili olabilecek kitleler FIZIKSEL MUAYENE • Hipovolemi bulguları • Hiperviskozite • Kardiyo-pulmoner hastalık • Olası bir MPN belirtilerini

LABORATUVAR • • • Pulse oksimetri Serum EPO düzeyi Elektrolitler Böbrek ve karaciğer fonksiyon testlerini ölçmek idrar tahlili Kemik iliği değerlendirilmesi Göğüs röntgeni JAK 2 V 617 F analizi Nabız oksimetresi istirahatte ve efor sonrası yapılmalıdır Karboksihemoglobini için kan gazı değerlendirmesi

SERUM ERITROPOETIN DÜZEYI (EPO) • Öykü, fizik muayene ve laboratuar ile değerlendirildiğinde, plazma volümünün azalmasına bağlı relatif polistemi dışındaki her hastaya serum EPO istenmelidir. • Serum EPO ölçümü, primer (düşük veya yok EPO) ile sekonder polisiteminin (yüksek EPO) nedenlerini ayırt etmek için önemlidir. • Serum EPO'nun artışı, • Hipoksiye uygun bir fizyolojik yanıtı • EPO'nun otonom üretimini (örneğin, EPO salgılayan tümör) gösterir. • EPO en yüksek seviyeler • Sağdan sola şantlı konjenital kalp hastalığında • Böbrek nakli sonrası en yüksektir • Düşük veya serum EPO seviyesinin ölçülememesi • PV veya diğer MPN düşündürür

JAK 2 MUTASYON TESTI VE Kİ INCELEME HERKESE GEREKIR MI? JAK 2 mutasyon testi önerilenler • PV veya diğer MPN'yi düşündüren öykü ve fizik muayene bulguları olan hastalar • • Pruritus Eritromelalji Arteriyel veya venöz tromboz Açıklanamayan kanama / ekimozlar • Düşük veya normal serum EPO'lu olan • Plazma volümünde azalma olmayan hastalar • Kemik iliği biyopsisi • PV veya diğer MPN için klinik şüphe varsa • Miyelofibroz • Akut miyeloid lösemi

VOLÜM AZALMASINDAN ŞÜPHELENILMESI • RBC kütlesindeki artıştan ziyade hacim azalmasından dolayı olan relatif polistemi • Altta yatan sebebi belirlemeye • Semptomları yönetmeye • Hacim kaybını, sıvı kaybını ve ilişkili elektrolit anormalliklerini düzelt • Volüm kaybının klinik bulguları • Susuzluk, • Postural baş dönmesi • Cilt turgoru kaybı • Ortostatik hipotansiyon • Yüksek kan üre azotu (BUN) / kreatinindir • Sıvı verilmesi veya diüretiklerin azaltılmasından sonra Hgb / Hct'de düzelme • Polisitemi düzeldiyse ve ilk klinik değerlendirme PV / MPN veya kanserle ilişkili bulguları yoksa başka bir değerlendirme gerekmez.

HIPOKSI / KARDIYOPULMONER HASTALIK • Hipoksi ve yüksek serum EPO düzeyi vardır • Polisiteminin kardiyopulmoner nedenini gösteren klinik bulgular arasında • • Dispne Öksürük Siyanoz Obstrüktif uyku apnesi • Hipoksi ayrıca yüksek irtifada kalma veya kronik karbon monoksit (CO) maruz kalması ile ilgili olabilir. • Karboksihemoglobin, • Sigara öyküsü • CO'ya potansiyel kronik maruziyeti olan hastalarda ölçülmelidir • Karboksihemoglobin ≥% 5 seviyeleri, CO zehirlenmesinden kaynaklanan polisitemiyi kuvvetle gösterir • Maruziyetin kesilmesinden sonraki ila üç ay içinde Hb normalleşirse bu tanı doğrulanır

HIPOKSI TEDAVISI • hipoksinin altta yatan nedenini düzeltme • • Akciğer hastalığı için ek oksijen ve / veya bronkodilatörler, OSAS için CİBAP Kardiyak veya pulmoner şantların onarımı Sigara bırakılmalı ve CO'ya maruz bırakılmamalı • Kardiyopulmoner hastalığın neden olduğu polisitemi • Doku hipoksisine cevap • flebotomi ile RBC kitlesini azaltma girişimleri doku hipoksisini şiddetlendirebilir.

FLEBOTOMI • Hct ≥ 65 veya artmış kan hacmi / hiperviskozite ilişkili semptomlar olmadıkça, flebotomi ÖNERİLMEZ • Yorgunluk • Baş ağrısı • Bulanık görme • Geçici görme kaybı • Parestezi • Kanama • Hct’i % 55 -60 için temkinli flebotomi • Eşit miktarda kristalloid ile değiştirilen 250 m. L'nin çıkarılması • Bu semptomların rahatlamasını sağlayabilir • Hct<% 55 aralığına düşürülmesinin dispneyi veya diğer hipoksik semptomları kötüleştirebilir

EPO ARTIŞI • Yüksek EPO • EPO üreten bir tümör için tanısal testler • Renal arter darlığı, • Post-renal transplantasyon • Beynin, karın ve pelvisinin CT • Beyin CT veya MR • EPO üreten bir tümörde bulgular • Kanser tanısı için kitlenin biyopsisi • • • Karın ağrısı veya dolgunluk Menoraji Açıklanamayan kilo kaybı Nörolojik anormallikler Hematüri • Renal arter darlığı veya diğer böbrek hastalıkları • Hipertansiyon • Böbrek yetmezliği • Anormal idrar tahlili

POLİSTEMİA VERA

EPIDEMIYOLOJI • Çocuklarda da ortaya çıkabilir ancak median yaş 60 • ¼ 50 yaştan önce • 1/10 40 yaştan önce • İnsidans 1, 9/100 bin bu oran 70 yaş üstü erkekte 24/100 bin • Radyasyon ve toksinler (benzen) • Sekonder somatik mutasyon vardır (JAK 2)

BELIRTI VE SEMPTOMLAR • Çoğu tesadüfen, başka bir sebepten dolayı elde edilen tam kan sayımında hemoglobin veya hematokrit arttığında tespit edilir. • Hastalıkla ilişkili semptomlar • • Baş ağrısı Baş dönmesi Görme bozuklukları Pruritis Erken doyma Tromboz, kanama Yorgunluk, karın ağrısı, uyuşukluk, uykusuzluk, depresif ruh hali, cinsel problemler, aşırı terleme, bozulmuş yaşam kalitesi

1545 HASTANIN ANALIZI • • • Hemoglobin - medyan 18. 4 g / d. L, (15. 1 - 26. 5 g / d. L) Hematokrit - medyan % 55, ( 36 ile 78) Lökosit sayısı - medyan 10, 400 / mikro. L, (3000 ila 172, 000 / micro. L) Trombosit sayısı – medyan 466, 000 / mikro. L, (70 ila 2, 370, 000 / mikro. L) Yüksek LDH-%50 Hipertansiyon - % 46 Palpabl dalak - % 36 Kaşıntı - % 36 Vazomotor semptomları (eritromelalji) - % 29 Arteriyel tromboz -%16 Venöz tromboz -%7 Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Tefferi A, Kanama - % 4 Leukemia. 2013; 27(9): 1874. Epub 2013 Jun 6.

PV DIĞER FIZIKSEL BULGULAR • Fasiyal pletore (kırmızı siyanoz) • Hepatomegali • Arteriyel veya venöz trombotik olay (İnme, DVT, yüzeysel tromboflebit) • Gut artrit ve tofüsler

Pruritus Sıcak bir banyo veya duştan sonra (aquajenik pruritus) Pruritus, ciltte gözle görülür değişiklikler olmadan su ile teması takiben olur Aquagenic pruritus genellikle PV'li bir hastanın temel şikayetidir %15 hasta bunu "dayanılmaz" olarak tanımlar PV tanısı konmadan önce uzun yıllar boyunca mevcut olabilir Aspirin bu hastaları rahatlatabilir PV'li 441 hastada 301'inin (yüzde 68) aquagenic pruritusu olan hasta anketi • Ankete katılanların neredeyse yarısı, ılık suyun soğuk sudan daha güçlü semptomlara yol açtığını, yüzde 38'in ise ikisi arasında bir fark olmadığını belirtti. • % 78'de, semptom başlangıcı su temasından sonraki 10 dakikadan daha kısa bir sürede gerçekleşti. • En sık görülen semptomatik alanlar göğüs, sırt, kolların medial tarafı ve bacakların ventral tarafıdır. • Aquagenic pruritus, ortalama olarak PV tanısı konmadan yaklaşık üç yıl önce mevcuttu ve PV tanısı konulmasından şüphelenmek için temel olan yüzde 15'tir. Aquagenic pruritus in polycythemia vera: characteristics and influence on quality of life in 441 patients. Siegel FP Am J Hematol. 2013; 88(8): 665. Epub 2013 Jul 8.

ERITROMELALJI • El ve ayaklarda yanma ağrısı şeklinde kendini gösterir • Eritem, solukluk veya siyanoz eşlik eder • Nabızlar açıktır • PV hastalarının yüzde 29'unda görülmüştür [5]. • akral parestezi semptomu ile beraberdir • PV'de ve esansiyel trombositemide patognomonik • mikrovasküler trombotik komplikasyonlar • trombosit sayısı ile genellikle> 400. 000 / micro. L • Bu semptomlar, düşük dozlarda aspirin veya düşük dozda miyelosupresif ajanlarla trombosit sayısının normale düşmesine dramatik bir şekilde yanıt verir • Araşidonik asit metabolizması ile ilişkili

TROMBOZ VE KANAMA • Serebrovasküler olay, miyokard enfarktüsü, yüzeysel tromboflebit, derin ven trombozu, pulmoner emboli • Tanı öncesinde veya sırasında % 16 arteriyel tromboz, % 7 venöz tromboz veya % 4 majör kanama gösterilmiştir • 45 yaşın altındaki kadınlarda PV şüphesi • Budd-Chiari syndrome • Portal, splenic, or mesenteric ven thrombozu • Aspirin tedavileri kanama riskini arttırabilir

Gastrointestinal semptomlar Geçici görme bozukluğu • Epigastrik distress, peptik ülser ve üst endoskopide gastroduodenal erozyonlar • Amauroz fugax, oftalmik migren • PV'li 374 hastanın bir çalışmasında • 53'ü başlangıç semptomu olarak görme bozukluğu ile başvurdu • Flebotomi ve hidroksiürea ile koroid ve retina kan akışında belirgin düzelme • Artmış kan viskozitesine bağlı olarak gastrik mukozal kan akışındaki değişiklikler • Doku bazofillerinden artan histamin salımına bağlı Delayed choroidal and retinal blood flow in polycythaemia vera patients with transient ocular blindness: a preliminary study with fluorescein angiography. Yang HSBr J Haematol. 2013 Jun; 161(5): 745 -7. Epub 2013 Mar 15. ,

LABORATUVAR ÖZELLİKLERİ • Hemoglobin > 18, 5 g / d. L, % 73 • WBC > 10, 500 / mikro. L , %49 • Trombosit sayısı> 450. 000 / mikro. L, % 53; • trombosit sayısı> 1 milyon / mikro. L, % 4 • Lökoeritroblastik PY bulgusu %6 • Yükselmiş LDH, % 50 • JAK 2 mutasyonu pozitifliği, % 98 • Anormal karyotip, % 12 • Azalmış eritropoietin seviyesi, % 81

PERIFERIK YAYMA BULGULARI • Hastalığın evresine bağlı olarak farklılık gösterir. • Polisitemik safhalarda, periferik kan genellikle fazla miktarda normochic, normositik eritrositler • Olgunlaşmamış hücreler görünse de, blastlar karakteristik bir özellik değildir • Gözyaşı damlası şeklindeki eritrositler (dakriyositler), • Poikilositozis, çekirdekli eritrositler • Miyelofibroz evresinde lökoeritroblastik tablo ortaya çıkar.

KEMIK ILIĞI ASPIRASYONU VE BIYOPSISI • Kemik iliği biyopsisi klasik olarak belirgin eritroid, granülositik ve megakaryositik proliferasyonla hiperselülerite gösterir • Megakaryosit sayısı ve retikülin miktarı genelde artar

PV ŞÜPHESI? • Artmış hemoglobin / hematokrit • Arteriyel oksijen satürasyonu>% 92 • Budd-Chiari sendromlu ve portal, splenik veya mezenterik ven trombozlu hastalarda • Portal hipertansiyon ve hipersplenizm, kan hücresi sayısındaki artışı maskeleyebilir. • Splenomegali • Trombositoz ve / veya lökositoz • Trombotik komplikasyonlar • Eritromelalji veya aquagenic pruritus • Mikrovasküler semptomlar (Baş ağrısı, parestezi)

2016 DSÖ KRITERLERI • Majör Kriterler • Artan hemoglobin düzeyi • erkeklerde Hb > 16. 5 g / d. L veya kadınlarda Hb > 16. 0 g / d. L), • erkeklerde Hct > %49 veya kadınlarda > %48 • Ki bx ile hiperselüleritenin her üç seride olması • JAK 2 V 617 F veya JAK 2 ekzon 12 mutasyonu • Minör kriterler • Normal için referans aralığının altında serum eritropoietin seviyesi

Sabrınız için