PEDATRK HODGKN HASTALII Prof Dr Emel NAL Ankara

PEDİATRİK HODGKİN HASTALIĞI Prof. Dr. Emel ÜNAL Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı

15 Yaşından Küçük Çocuklarda Kanser İnsidansı Tanı 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Lösemi Santral Sinir Sistemi Tümörleri Malign lenfoma Nöroblastoma Yumuşak Doku Sarkomları Wilms Tümörü Kemik Sarkomları Retinoblastoma Gonadal ve Germ H. T. Gonad Dışı Germ H. T. Karaciğer Tümörleri Melanoma Olgu No 1583 971 649 344 315 305 248 129 95 62 58 51 Oran (Milyonda) 40, 0 24, 5 16, 4 8, 0 7, 7 6, 3 3, 3 2, 4 1, 6 1, 5 1, 3 Young JL, et al. Cancer, 58: 598, 1986

Türkiye’de Çocukluk Çağı Malign Hastalıklarının Dağılımı • Akut lösemiler Malign lenfomalar SSS tümörleri Nöroblastom Yumuşak doku sarkomları Wilms tümörü Germ hücreli tümörler Malign kemik tümörleri Retinoblastom Diğer T. Kutluk: First National Pediatric Cancer Registry in Turkey. A Turkish Pediatric Oncology Group (TPOG). Study Pediatr Blood and Cancer. 43(4): 452, 2004

Hodgkin Hastalığı Lenf nodlarının progresif genişlemesiyle karakterize bir lenfoproliferatif hastalık

Etyoloji-Epidemiyoloji E/K : 3/1 Aile bireyleri (3 kat) ve ikizler (7 kat) arasında insidans yüksek İmmunolojik hastalıklarla birliktelik (SLE, RA, AT, Agamaglobulinemi) EBV ile birliktelik EBNA-1 LMP-1

MİLYONDA YILLIK İNSİDANS 100 90 80 70 60 50 1 2 40 30 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1. NON-HODGKİN LENFOMA 2. HODGKİN HASTALIĞI 1 0 10 20 30 40 50 60 YAŞ 70 80

Hodgkin Hastalığı Epidemiyolojik Özellikleri Tip I Çocuk formu <14 yaş Tip II Adült formu 15 -34 yaş Sosyo-ekonomik olarak gelişmekte olan ülkelerde Sosyo-ekonomik olarak gelişmiş ülkelerde E>K Miks sellüler İleri evre Tip III Yaşlı adült formu 55 -74 yaş

Lenfoma Gelişme Riski Olan Primer İmmün Yetmezlikler Ataksi-Telenjiektazi Wiskott-Aldrich Sendromu Chediak-Higashi Sendromu Bruton Hastalığı Selektif Ig. A Eksikliği Kombine İmmün Yetmezlik X-linked Lenfoproliferatif Sendrom

HİSTOPATOLOJİK SINIFLANDIRMA (Rye Modifikasyonu ile Lukes-Butler Sınıflaması) Relatif Sıklık (%) LP 5 -15 NS 40 -60 MC 15 -30 LD <5

İlk Gelişte Tutulan Bölgeler Yer Boyun (Servikal, supraklaviküler, oksipital, preauriküler) Mediasten Dalak Aksilla-pektoral Hiler Paraaortik, çölyak, splenik hiler Akciğer İliak Kemik iliği İnguinal-femoral İnfra klaviküler Perikard Plevra, karaciğer, mezenterik lenf nodu, kemik Popliteal, epitroklear, lenf nodu, tiroid, Waldeyer halkası, pankreas % 76 60 26 24 24 22 15 7 5 5 5 4 2 <1 Lanzkowsky, 1995

Ayırıcı Tanı • İnflamatuar LAP • Hodgkin dışı malign lenfoma • Enfeksiyoz mononükleoz • Metastatik adenopati • Timus

İlk Gelişte Fizik Muayene Bulguları (145 olgu) Bulgu • Lenfadenopati - Servikal - Submandibular - Supraklavikular - Aksiller - Mediastinal - İnguinal • Hepatomegali • Splenomegali • Plevral Effüzyon • Ödem • Amiloidoz Olgu No % 117 13 16 35 29 20 68 45 4 7 1 80, 7 8, 9 11 24 20 13, 8 46, 8 31 2, 7 4, 8 0, 68

Klinik Lenfadenopati (%90) • ≥ 1 yüzeyel lenf nodunda ağrısız şişlik. Lenf nodu lastik kıvamında • Servikal nod tutulumu %60 -80 • Mediastinal tutulum %60

Klinik Mediastinal adenopati (%60) • Asemptomatik veya nonproduktif öksürük ile karakterize • VCS sendromu ile prezentasyon • Bulky mediastinal kitle

Klinik Splenomegali (%13) • Fizik muayene, sintigrafi veya cerrahi • Cerrahi sırasında dalak tutulumu saptanan olgular %26 oranında • Subtipler arasında dağılım: • – LP %16 – NS %35 – MC %59 – LD %83 %50 olguda paraaortik ve splenik hilus nodlarının tutulumu

Klinik Sistemik semptomlar (%30) • Pel-Ebstein ateşi • Anoreksia • Yorgunluk • Kilo kaybı • Gece terlemeleri • Kaşıntı • Alkol alımını takiben lezyon bölgesinde ağrı

Klinik Pulmoner hastalık (%17) • Mediastinal tutulumla birlikte • Dört formu var: 1. Komşu lezyonlar 2. Peribronkovasküler hastalık 3. Plak tarzı plevral kalınlaşma veya effüzyonla subplevral yayılım 4. Nodüler veya alveoler şekilde intraparankimal tutulum

Klinik Nörolojik bulgular • Geç dönemde • İki şekilde tutulum var: 1. Paravertebral lenf nodlarından sinir kökü, kan damarları ve perinöral lenfatikler yoluyla spinal kanala yayılım 2. Hematolojik yayılım veya effüzyonla subplevral yayılım

Klinik Nörolojik bulgular • Metastatik tutulum Sinir bası bulguları İntrakraniyal basınç artışı bulguları Hemiparezi Hemisensoryal defekt Fokal nöbet Papilödem Kafa çiftlerinin paralizisi

Klinik Kemik hastalığı (%2) (Osseöz Hodgkin) • Kemik ağrıları • Radyografik bulgular • Vertebral tutulumda bası bulguları • Prognoz kötü

Klinik Kemik iliği tutulumu (%5) • Pansitopeni • Fokal tutulum yaptığından multipl biyopsiler gerekli • Myelofibrozis, ITP, Coombs (+) HA ve polisitemiyi taklit edebilir veya bunlara komplike olabilir. • Prognoz kötü

Klinik Karaciğer hastalığı (%2) • Dalak tutulumu ile birlikte • Hafif hepatomegali • Sintigrafik tutulum • KCFT bozukluğu • Sarılık (Terminal evre parankimal hst veya obstruksiyon) • KC biyopsisi ile kesin tanı Histopatolojik subtiplerden birinin varlığı RSH ve varyantları

Hodgkin Lenfomasının Evrelendirmesi Ann Arbor Klasifikasyonu I. Tek lenf nodu tutulumu (I) veya tek ekstra lenfatik organ / bölge tutulumu (I E) II. Diafragmanın aynı tarafında 2 veya daha fazla lenf nodu bölgesinin tutulumu veya lokalize ekstra lenfatik organ veya bölge tutulumu ve diafragmanın aynı tarafında bir veya birden fazla lenf nodu tutulumu (IIE) III. Diafragmanın her iki tarafında lenf nodu tutulum (III), dalak tutulum (III S), lokalize ekstra lenfatik organ tutulumu (IIIE), bölge tutulumu (IIISE) IV. Lenfatik tutulum ile birlikte diffüz veya dissemine ekstra lenfatik organ veya doku tutulumu Carbon PP, et al. 1971

1. Portal node 2. Celiac node 1 3. Splenikhilar node III 1 2 3 4 5 4. Aortik node 5. Mesenterik node 6 III 2 6. İliak node Cotswold. Seminars in Oncology. 1990, 17: 669 -703 New Eng J of Med. March, 1992

Tanı Çalışmaları • • • Ayrıntılı öylü ve FM TKS, biyokimya ESR Lenf nodu biyopsisi PA akc grafisi Boyun-Toraks-Abdomen-Pelvik CT Lenfanjiyogram ? ? ? Kİ biyopsisi Kemik sintigrafisi Ga 67 ile vücut sintigrafisi Cerrahi evreleme ? ? ?

SPLENEKTOMİ LENF NODU BİYOPSİLERİ KARACİĞER BİYOPSİSİ kama iğne biyopsisi KEMİK İLİĞİ kama biyopsi peri - portal splenik hilum çölyak aks para - aortik bifurkasyon ortak iliak mezenterik

Laboratuvar Bulguları Hematolojik Bulgular • Normokrom normositer anemi • Nötrofili • Eozinofili • Lenfositopeni (İleri evre) • Kİ tutulumu

Laboratuvar Bulguları Biyokimyasal Bulgular • Serum bakır düzeyinde artış (Aktif hst) • Serum ferritin düzeyinde artış (İleri evre) • Serum transferrin düzeyinde azalış (İleri evre) • ESR’de artış (Aktif hst) (Persistan ise kötü prognoz) • Fibrinojen düzeyinde artış • Haptoglobülin düzeyinde artış • Serum ALP düzeyinde artış (KC ve kemik tutulumu) • Serum s. IL-2 R düzeyinde artış (Tedaviye yanıtsızlık) • 2 Makroglobülin düzeyinde artış (Kötü prognoz)

İmmunolojik Durum Hücresel immunite • • • Ag’le indüklenmiş Ab üretimi normal Total lenfosit sayısı ¯ Nötrofil kemotaksisi azalmış Nötrofil metabolik fonksiyonları azalmış Geç aşırı duyarlık testleri ¯ (PPD, Candida, SK-SD, DNCB) E-rozet oluşumu azalmış Mitojenle indüklenmiş T hücre proliferasyonu azalmış Mikst lenfositle indüklenmiş proliferasyon azalmış Çinko ¯ İnterlökin 2 ¯ CD 4 / CD 8 (oranı hafif azalmış) Hücresel sitokin salınımı artmış Hümoral immunite • B lenfosit fonksiyonları tedavi ile geçici azalmış

İmmunolojik Durum Hodgkin Hastalığı’nda Üretilen Sitokinler IL-1 : IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 TNF- IFN- GM-CSF G-CSF TGF- : : : Lenfoproliferasyon, ateş, gece terlemeleri, T hücre yetmezliği, fibrozis T hücre yetmezliği Polikaryon oluşumu Eozinofilik infiltrasyon Trombositoz Lenfoproliferasyon Kilo kaybı Polikaryon oluşumu Lökosit eozinofil infiltrasyon Myeloproliferasyon Fibrozis

Hodgkin Hücrelerinin Yaptığı Sitokinler Sitokin IL-1 IL-2 IL-5 IL-6 TNF- IFN GM-CSF G-CSF M-CSF * TGF- * Transforming growth F. HH’deki biyolojik özellik Lenfoproliferasyon Ateş, gece terlemesi Eo. infiltrasyonu Ağırlık yitmesi Leu. /eo. infiltrasyonu Miyeloproliferasyon Fibrozis

Hodgkin Hastalığı ile HLA Antijenleri Arasındaki İlişki Hodgkin Hastalığı HLA Rölatif Risk* A 1 1, 4 B 5 1, 6 B 8 1, 3 B 18 1, 9 * Antijeni taşıyan bireylerin, taşımayanlara göre hastalığa tutulma oranı

Tedavi • Tek kemoterapi • Tek radyoterapi • Kombine tedavi ü ü ü Yaş Evre Tümör kitlesi

Kemoterapi • Maliyeti daha düşük • Dünya çapında kullanılabilirliği yüksek • Merkezler arası sonuçları birbirine yakın • RT’nin anormal kas ve kemik gelişimi etkileri görülmez • Cerrahi evreleme gerektirmez

Radyoterapi • • • Mantle: Mediasten, servikal, sopra ve infraklaviküler, aksiller lenf nodları (Supradiafragmatik hastalık) Minimantle: Servikal, sopra ve infraklaviküler, aksiller lenf nodları (Bilateral supramediastinal hastalık) Hemiminimantle: Unilateral supramediastinal hastalık Mediasten: Bir veya iki hilus (Mediastinal hastalık) Paraaortik-Splenik hilus-Dalak: Dalak, dalak hilusu ve paraaortik alanlarda subdiafragmatik hastalık Spade: Dalak, dalak hilusu, paraaortik ve iliak alanlarda subdiafragmatik hastalık Pelvis: Bilatera. L iliak ve inguinofemoral alanlar Hemipelvis: Unilateral iliak ve inguinofemoral alanlar Ters Y: Dalak, dalak hilusu, paraaortik ve pelvik alanlarda subdiafragmatik hastalık

Kemoterapi mi, Radyoterapi mi? • • 1979 Cimino ve arkadaşları Roma ve Florence Üniv. Hematoloji ve Radyoloji Enst. Evre I-IIA olan 89 erişkin hasta İki randomize grup 1. 6 kür MOPP 2. RT • • Tek KT alan grupta rekürrens ve erken relaps fazla CR, DFS, OAS açısından fark yok

Kemoterapi mi, Radyoterapi mi? • ABD NCI’de • Evre I-IIA-IIB olan erişkin hastalar • İki randomize grup 1. 6 kür MOPP 2. EF RT • CR oranı ve devamı KT alan grupta fazla • OAS açısından fark yok

Kemoterapi mi, Radyoterapi mi? Halen en geniş serilerde bile RT tamamen tedaviden çıkarılamamış ve lokal kontrolün sağlanmasında önemli

Hodgkin Lenfoması - Tedavi Prensipleri Primer Tedavi Modeli: Genişletilmiş Alan RT 1960 -1980 (35 -44 Gy) RT + KT Geç Yan Etki Kas-iskelet sistemi gelişme bozukluğu Tiroid Fonksiyon bozuklukları Kardiak Pulmoner Meme Ca Multi-ajan KT ± Düşük doz (2000 -2500 c. Gy) – tutulmuş alan RT

Hodgkin Lenfoması - Tedavi Prensipleri 3 prezentasyon grubu İyi (favorable) Evre I-II A Olumsuz (unfavorable) Orta (intermediate) Evre I-II B + Bulky hastalık veya Hiler adenopati Evre III-A Evre III B – IV

Hodgkin Hastalığı - Tedavi Yaş Evre Büyük tümör kitlesi B-semptomları Tutulan nodal bölge sayısı <14 yaş Hodgkin Lenfoma - Tedavi KT + RT MOPP ABVD MOPP/ABVD COPP ACOPP OPPA Düşük doz: 20 -25 Gy Tutulmuş alan Lokal kontrol: %97 Uzun yaşam: %70 -90

MOPP Nitrojen mustard 6 mg/m 2 İV. 1’ci ve 8’inci g Vinkristin 1, 4 mg/m 2 İV. 1’ci ve 8’inci g Prednizon 40 mg/m 2/g Prokarbazin P. O. 1 -14 g 100 mg/m 2 P. O. 1 -14 g

ABVD İlaç Doz Günler 1. . . . 5. . . . . 14 ADM 25 mg/m 2, i. v. + + BLEO 10 mg/m 2, i. v. + + VBL 6 mg/m 2, i. v. + + DTIC 150 mg/m 2, i. v.

Hodgkin Hastalığında “SANDVİÇ” Tedavisi MOPP x 3 IŞIN 20 -35 Gy MOPP x 3 veya ABVD x 3

OPPA Protokolü Doz Gün Adriamisin 40 mg/m 2 i. v. 1, 15 Vinkristin 1, 5 mg/m 2 i. v. 1, 8, 15 Prokarbazin 100 mg/m 2 p. o. 1 – 15 Prednison 60 mg/m 2 p. o. 1 – 15

MOPP ve Dönüşümlü MOPP/ABVD Sonuçları (Klinik Evre IV) MOPP (40 olgu) % MOPP / ABVD (39 olgu) % 22, 5 0 PR 5 7, 5 TR 72, 5 92, 5 Hastalıksız Yaşam (5 yıl) 50, 5 85, 5 Yaşam Süresi 65, 5 85 Progresyon

Modifiye DAL-HD-85 Protokolu (OPPA-COPP) RT IF: 35 Gy* I-IIA : 2 x. OPPA** RT IF: 30 Gy* IIB-IIIA : 2 x. OPPA 2 x. COPP*** RT IF: 25 Gy* IIIB-IV : 2 x. OPPA 4 x. COPP * Tutulmuş alan ** OPPA: Vincristine, Procarbazine, Prednisone, Adriamycin *** COPP: Cyclophosphamide, Vincristine, Pracorbazine, Prednisone 1984 -1997 Evre IIIB/IV n=37 %81 <10 yaş median 8 (4 -14) Evre I/IIA %40. 5 Evre IIB/IIIA %13. 5 Evre IIIB/IV %46 OAS EFS probabilite Risk adapted KT aylar 5 yıl 94. 1 82. 4 OAS %97. 3 EFS %91. 9 Gözdaşoğlu S ve ark. Modified OPPA/COPP chemotherapy and involved-field therapy for the treatment of Hodgkin’s Disease in Turkish children. Turk J Haematol 2001; 18(1): 47 -52.

Refrakter Hodgkin Hastalığı • Standart tedavilerle remisyona girmeyen veya remisyonunu 2 aydan fazla koruyamayan olgular (%25) • Yüksek doz KT ve hematopoetik kök hücre transplantasyonu – OAS, RFS, EFS ‘da uzama

Lenfoma Lösemi Solid Tümör Malign olmayan EBMT 2002

Refrakter Hodgkin Hastalığı • Survi üzerine etkili faktörler (Kötü prognostik): – – – – Dişi cinsiyet Transplantasyon sırasında hastalığın yoğunluğu Tr. Öncesi yoğun ilaç kullanımı (İlaç rez. ) Relapsta B semptomları Yüksek LDH ile transplantasyon Transplantasyon ile RT arası sürenin kısalığı Otolog (Sek. Malignite, relaps) Başlangıç remisyonun<12 ay olması Görgün Akpek. J Clin Oncol, 2001

Rölaps HL’de Primer KT Sonrasında Yüksek Doz KT / Kök Hücre Naklinden En Fazla Yarar Gören Hasta Özellikleri Kesin – – Tedavi bitiminden sonra ® rölaps < 1 yıl B semptomlarıyla birlikte rölaps Ekstranodal bölgelerde rölaps Daha evvel RT uygulanmış bölgelerde rölaps Tartışmalı – Daha evvel RT uygulanmamış lenf nodlarında rölaps – B semptomlarının olmayışı – Tedavi bitiminden sonra ® rölaps > 1 yıl Diehl V, ve ark. Hodgkin’s Lymphoma: Biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease. In: Hematology 2003, ASH Education Program Book. 225 -247, 2003

Hazırlama Tedavileri İlaçlar Veriliş Dozu BU/CY (Hopkins) 8. Gün Busulfan 1 mg/kg q 6 h p. o 4 doz 7. Gün Busulfan 1 mg/kg q 6 h p. o 4 doz, sonra q 5 h x 2 doz 6. Gün Busulfan 1 mg/kg q 5 h p. o 4 doz 5. Gün Busulfan 1 mg/kg q 5 h p. o 4 doz 4. Gün Cyclophosphamide 50 mg/kg IV 3. Gün Cyclophosphamide 50 mg/kg IV 2. Gün Cyclophosphamide 50 mg/kg IV 1. Gün Cyclophosphamide 50 mg/kg IV 0. Gün BM/PBSCT infüzyon G-CSF BEAM (UCH) (Middlesex Hospital, London) BCNU (Carmustine) 300 mg/m 2 6. gün Etoposide 200 mg/m 2 5. gün – 2. gün Ara-C (cytarabine) 200 mg/m 2 (BID) 5. gün – 2. gün Melphalan 140 mg/m 2 1. gün Cyclophosphamide 1. 5 g/m 2/d 1 -4 gün BCNU 300 mg/m 2 1. gün VP-16 (etoposide) [7. günde OKİT] 100 -150 mg/m 2/q 12 h 1 -3 gün CBV (M. D. Anderson, Beth Israel – BWH) Forman, ASCO educ. Book pp: 244, 1997, Bierman, Ann Oncol 4: 767, 1993

Hodgkin Hastalığında Otolog Kİ Transplantasyon Sonuçları Olgu No TR Rölaps Ölen Olgu Hastalıksız Yaşayan (ay) Philip ve ark. (1986) 18 9 5 1 3 (19+, 37+, 60+) Carella ve ark. (1985) 13 8 2 - 6 (2+ - 34+) Jagannath ve ark. (1986) 30 15 3 - 12 (3+ - 44+) Median= 7 ay TOPLAM 61 32 (%52) 10 1 21 Yazar

Çocukluk Çağı Hodgkin Hastalığında İkincil Malign Tümörler Hasta Sayısı İkincil Malign Tümör 889 24 (%2, 7) İkincil Malign Tümör Tipi 8 3 5 8 AJDC – 140 = 49 -51, 1986

Mide Ca. (? ) Ca. Akc. Ca. Meme Ca. Lenfoma Oral poliposis B. Ö. (1975) + Ş. Ö.