Preeklampsi Tansnda Gncel Durum Do Dr Emel Ebru

Preeklampsi Tanısında Güncel Durum Doç. Dr. Emel Ebru Özçimen Başkent Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Bölümü

Preeklampsi: > 20. gebelik haftası Yeni başlayan hipertansiyon (>140/90 mm. Hg) ve Proteinüri (>300 mg/dl/gün) İnsidans: % 2 -8 Yüksek riskli grupta: % 10

Preeklampsi Tanı Kriterleri: *Hafif Preeklampsi: HT (>140/90 mm. Hg) Proteinüri (>300 mg/gün)

Ağır Preeklampsi: T. A ≥ 160/110 mm. Hg Son organ hasarı varlığı: Renal fonk. Bozukluğu Proteinüri ≥ 3 g/gün veya idrarda +3 protein Oligüri, kreatinin yükselmesi ile beraber MSS bulguları Pulmoner ödem K. C disfonk. Epigastrik ağrı Trombositopeni HELLP Fetal gelişim problemleri J Am Soc Hypertens 2008 Obstet Gynecol 2010

Proteinüri: 24 saatlik idrar biriktirme: altın standart 12 veya 2 saatlik idrar biriktirme: yeterli ? ? Abebe, J Obstet Gynecol 2008 İdrar proteini / Kreatinin oranı: ? ? Am J Obstet Gynecol 2004

Preeklampside > 300 mg/gün Ağır proteinüri sınır değer? ? Proteinüri: Renal Patolojide Steroid kullanımında Tubullerde az bir hasar da artabilir. Yönetim sadece proteinüriye bakılarak yapılmamalıdır. Lindheimer, Obstet Gynecol 2010

**Erken Preeklampsi: < 34. geb. Haftası Plasental Kötü maternal ve fetal sonuçlar **Geç Preeklampsi: >34. geb. Haftası Maternal Daha iyi perinatal sonuçlar

Preeklampsi Tanısı: Risk Faktörleri Biyokimyasal Testler Ultrasonografi

Klasik Tarama : Populasyon Tarama testi Tarama Testi Test + Test – Test + Test Doğrulama testi Tedavi + Yanlış + Sonuç Tedavi Sonuç

1 -Risk Faktörleri: �Maternal Obstetrik Faktörler: nulliparite PE hikayesi Çoğul gebelik Gestasyonel Ht Molar Gebelik �Maternal Komorbid Faktörler: Kronik HT, Renal hast, Pregestasyonel D. M

1 -Risk Faktörleri (devam) �Maternal Genetik Faktörler: antifosfolipid send Fac 5 Leiden mutas, Pro c resistansı 1. derece akrabalarında PE hikayesi Obesite �Diğer Maternal Faktörler: Afrika, Amerika ırkı Paternal Obstetrik Fak. Başka bir kadınla daha önceki preeklamptik gebelik hikayesi Preeklamptik gebelikten doğan erkek BMJ 2005

** Maternal hikaye + Risk Faktörleri = % 60 gebe kadın Risk altında, %30’dan daha azı PE geliştirir. **False +: %10 Thilaganathan Obstet Gynecol 2010 **Erken ve Geç Başlayan PE: Tanı: %37 ve % 29 Poon J Hum Hyper 2010

Vücut Kitle İndeksi (VKİ) Sensitivite Spesifite > 30 % 19 % 90 > 35 % 21 % 92 36 çalışma: 1 699 073 kadın BJOG 2007

2 -Ortalama Arter Kan Basıncı (OAKB): �PE: sistolik kan basıncı artar OAKB artar OAKB = [( 2 x diastolik) + sistolik kan basıncı ]/ 3 � OAKB ≥ 90 mm. Hg X 3. 5

PE prediksiyonunda: OAKB + Risk faktörleri: %62 Poon Ultrasound Obstet Gynecol 2009

3 -Ultrasonografi: �Uterin Arter Doppler’i Uteroplasental dolaşım , artmış resistans, Kötü Plasentasyon: spiral arterlerin uygun olmayan remodellingi

Uterin arter Doppler: 1. Trimester ? 2. Trimester? ? Diastolik Notch varlığı Vasküler impedans ölçümü: Ortalama PI : objektif kriter 11 -14. haftalardaki değişimleri içeren tablolar Scaz Zocchio, Curr Opin Obstet 2011

Gomez et al, Ultrasound Ob Gyn 2005: 26

11 -14. haftada Preeklamptik gebelerde uterin arter Doppler’inin sensitivitesi: Clin Obstet Gynecol 2010

İlk Trimester Uterin Arter Doppler –Preeklampsi belirleme Clin Obstet Gynecol 2010 PE Prevalans ı Doppler Sen. Spes. PPV NPV Martin 2001 63/3045 (% 2. 1) Ort PI> 2. 35 27 95. 4 11 98. 4 Martin 2001 (erken PE) 14/3045 (% 0. 46) Ort PI >2. 35 50 95. 1 4. 5 99. 8 Gomez 2005 22/999 (% 2. 2) Ort PI > 95 24 persentil 95. 1 11. 3 97. 9 Melchiorr 90/3058 e (% 2. 9) 2008 Ort Ut. -A RI> 90 persentil 91. 8 6. 2 99. 4 Plasencia 2008 22/3107 ( % 0. 71) Ort PI > 95 40. 8 pers. 90 8. 7 98. 4 Poon 2009 (erken PE) 37/8366 (% 0. 44) Ut-A PI Mom +hikaye 8. 11 90 3. 1 99. 9 Poon 2009 (geç PE) 128/8366 (% 1. 5) Ut-A PI mom+ hikaye 45. 3 90 10. 1 99 48. 5

2. Trimester Uterin Arter Doppler PE tesbit oranı: % 70 - % 80: Preterm PE % 30 -% 40: Herhangi bir haftada PE ( % 5 -7 false +) Obstet Gynecol 2007 Düşük riskli popülasyonda: PE prediksiyonu: % 29 Obstet Gynecol 2007

2. Trimester Uterin arter Doppler +Maternal hikaye +OAKB (23. haftada) Clin Obstet Gynecol 2010

*******İlk trimester tarama: PE belirleme oranı, 2. trimesterdan daha az. Cuckle, Plasenta 2011 219 çalışmanın meta analiz sonucu: Uterin arter Doppleri: % 60 sensitif Acta Obstet Gynecol Scand 2009

Maternal uterin arter Doppler’i : 22 -25. hafta PE öngörüsünde tek başına en güvenilir test. % 50: Preeklampsinin herhangi formunun tesbiti % 85: erken Preeklampsi tesbiti. Am J Obstet Gynecol 2005

Sonuç: �Uterin Arter Doppleri: erken başlayan PE öngörüsünde yararlı olabilir. �Düşük riskli popülasyona yapılması önerilmiyor. �PE olgularının 1/3’ünü yakalar. �Yüksek riskli grupta uterin arter Doppleri, 2. trimester USG’si yapılırken yapılabilir. Anormal sonuçlar varsa, 1 ay sonra kontrol için çağrılabilir. ( RI > 0. 58 veya uni-bilateral çentik varlığı) Rizzo, Eur J Obstet Gynecol 2008

�Plasental Hacim ve 3 D Power Doppler: Plasental kan akımı ve vaskülarizasyonu analiz edilir. VOCAL (Virtual organ computer aid analysis) İnternal plasental damarlar Dallanma Kıvrılma 1. Trimester kullanımı? ? Hata T, Plasenta 2011

Eur J Obstet. Gynecol R B 2008; 138: 147– 51

4 -Biyokimyasal belirteçler: Ürik Asit: Renal Bozukluk---İskemik Plasentada Pürin yıkımının artması----Ürik asit artışı 5 çalışma, 514 kadın: % 0 - % 55. 6 sensitif, % 76. 9 -%94. 9 spesifite Yeterli kanıt yok. Acta Obstet Gynecol Scan 2006

***PLASENTAL KÖKENLİ FAKTÖRLER: PAPP-A: Büyük Glikozile protein Gelişen trofoblastlardan üretilir. IGF aktivitesini düzenler İmplantasyonda rol oynar PAPP-A düşüklüğü PE gelişme riskini artırır. Tek başına PAPP-A, PE taramasında effektif değil Ultrasound Obstet Gynecol 2009

PP 13 (PLASENTAL PROTEİN 13): Galektin ailesi Sinsityotrofoblastlardan salgılanır PP 13 azalması (ilk trimesterda): PE predikte eder. İlk trimesterda PP 13 düşüklüğü erken başlayan ağır PE’yi daha iyi gösterir. Grills, Reprod Biol 2009 Khalil , Prenat Diag 2009

CYSTATİN –C: Sistein proteaz inhibitörü Trofoblast invazyonundaki matriks yıkımını sağlıyor. İlk trimesterda artması PE gelişme riskini artırır. Thilaganathan, Reprod Sci 2009

FETAL HÜCRELER: Cell-free fetal DNA: Plasental lezyon ve Fetal hücrelerin yıkımı. Cell-free fetal DNA salınır. 2 -5 kat cff. DNA düzeyleri ARTAR. Dolaşan fetal m. RNA’lar ARTAR. Sensitivite: % 50 Spesifite: % 88 Hahn S, Hum Reprod 2002 Purwosunu, Prenat 2007

P-Selektin: Hücre yüzey adezyon molekülü İnflamatuar reaksiyonda rol oynar. Platelet ve endotelyal hücrelerden salgılanır. P-selektin düzeyi: Preeklampside artar. Clin Exp Med 2002

ADAM 12: Membran bağımlı proteaz Geç PE geliştirecek kadınlarda: ADAM 12 düzeyi azalır. PE belirlemesinde çok iyi belirteç değil. Obstet Gynecol 2008

İNHİBİN A VE AKTİVİN A: Glikoprotein TGF –β ailesinden Normal gebelikte: 3. trimesterda artar. Ağır PE’de 10 kat artış. Artış nedeni? ? ? İleri çalışmalara ihtiyaç var. Sibai, Am J Obstet Gynecol 2008

*** ANJİOGENETİK FAKTÖRLER: VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) PLGF (Plasental Growth Factor) Soluble Endoglin Reseptörler: FMS-like tyrosine kinase (s. Flt-1), VEGFR-2 Plasentada bu faktörler var. Trofoblast hücrelerinin yaşamını ve fonksiyonlarını düzenliyorlar.

�Normal gebelik ilerledikçe----maternal VEGF azalır �Preeklamptik kadında: daha çok azalır. �Maternal Pl. GF : 2. trimesterda Preeklampsi geliştirecek kadında azalır. Trends Cardiovasc Med 2008

�FMS-like tyrosine kinase: VEGF ve Pl. GF’e bağlanır ve nötralize eder. �Klinik semptom öncesi artar. Erken başlayan PE: Pl. GF azalır (PE’ye spesifik değil) Erez J, Mater Fetal Neonatal Med 2008

Soluble Endoglin: Endotel ve sinsityotrofoblastlardan salgılanır. Normal gebelikte: s. Eng: ilk ve 2. trimesterda azalır. Preeklampsi geliştirecek grupta: s. Eng artar. Hypertension 2007

�Pl. GF ve s Flt-1: 2. trimester öngörü oranı: % 89 Pl. GF: % 53. 5 PE’yi predikte eder. (ilk trimester) Acta Obstet Gynecol 2008 Akolekar, Prenat Diag 2011

***MATERNAL KÖKENLİ FAKTÖRLER: Pentraxin 3 (PTX-3): İnflamatuar molekül Endotel, makrofaj ve monositlerden eksprese edilir. Erken gebelikteki PTX -3, erken başlayan PE ile ilgili. PTX 3 ARTAR. Akolekar R, Prenat Diag 2009

Apolipoprotein E: Preeklampside anormal lipid profili VLDL metabolizmasında Genomics, Proteomics, Metabolomics

Selüler ve total Fibronektin: Preeklampsi gelişen grupta: plasma fibronektin ARTAR. Total fibronektin: Spesifite: % 94 Sensitivite: % 65 Sınır değer: 293 µg/m Best Prac Research Clin Obstet Gynecol 2011

İlk trimester Uterin Arter Doppler + PP 13: % 90 Ultrasound Obstet Gynecol 2006

2. Trimester Uterin arter Doppler + AFP: % 83 + PAPP-A: % 62 Uterin Arter Doppler + Aktivin + Pl + PP 13: % 71 geç PE : % 83 Erken + geç PE Prenat Diag 2007

Pl. GF + VEGF resep + Uterin Arter Doppler: % 90 Ultrasound Obstet Gynecol 2008

ADAM 12, f β-HCG, Inhibin A, Aktivin A, PP 13, Pl. GF ve PAPP-A + Uterin Arter Doppler: Tek belirteç : % 22 -83 Multipl marker: % 38 -% 100 Obstet Gynecol 2011

Kombine Tarama: Preeklampside tek başına bir marker tanı koymada yeterli değil. Sebep: farklı patofizyolojik yollar.

� Model 1 � Doppler ultrasound PI � Mean arterial blood pressure � PAPP-A � Pl. GF � PP 13 � Inhibin-A � Activin-A � s. Eng � Pentraxin-3 � p-Selectin � 91% Erken başlayan PE � 79% intermediate başlayan PE � 61% geç başlayan PE/%5 (ilk trimester)

�Model 2 ] �PAPP-A �Beta-h. CG �Pl. GF �Desintegrin �ADAM 12 � 44%/5% (İlk trimester)

�Model 3 �Doppler Ultrasound L-PI �PAPP-A �Inhibin-A �Pl. GF � 40%/10% � 100%/10% erken başlayan PE (ilk trimester)

�Model 4 ] �PP 13 �PAPP-A �Doppler ultrasound � 68%/5% (İlk trimester)

TESTLERİN MALİYETİ? ? ? Tek test: £ 5 -£ 20 Kombine test maliyeti? ?

Preeklampsi Prediksiyonunda kullanılan biomarkerların özeti Rev Bras Ginecol Obstet 2011 Biomarker 1. trimester 2. trimester Preeklampsi gelişmesi Kombinas PAPP-A azalır Azalır USG PP -13 azalır Artar azalır INHIBIN A Cell –free fetal DNA artar ----- Cell-free DNA ----- artar ----- s. Flt-1 --- artar s. ENG, Pl. GF, VEGF, USG Pl. GF Azalır azalır s. ENG, s. Flt-1 s. ENG --- artar s. Flt-1, Pl. GF, USG p-Selektin Artar artar Aktivin A, s. Flt 1 PTX 3 artar ----

Sonuçlar: �Yüksek Riskli hasta: Hikaye Önceki Hastalık (HT…. ) �Düşük Riskli Hasta: Tek bir test yok.

Sonuçlar ** 2. Trimester Doppler: Efektif ama GEÇ. **Biyokimyasal markerlar + İlk Trimester Doppler: Ümit veriyor. **En çok önerilen kombinasyon: İlk trimester Uterin Arter Doppler + OAKB + PAPP-A + PLGF + Maternal Hikaye. Fetal Diag Therapy 2013