LE NEOPLASIE GASTRICHE Universit degli Studi di Firenze

LE NEOPLASIE GASTRICHE Università degli Studi di Firenze

CLASSIFICAZIONE Ø tumori benigni Ø tumori maligni Ø lesioni simil - tumorali

Tumori benigni Ø NEOPLASIE DELLA MUCOSA Ø NEOPLASIE INTRAMURALI ü Polipo iperplastico ü Leiomioma ü Polipo adenomatoso ü Tumori neurogeni ü Polipo misto ü Altri tumori mesenchimali ü Polipo ghiandolare fundico ü Osteoma e osteocondroma ü Polipo infiammatorio ü Pancreas eterotopico ü Poliposi familiare ed altre poliposi ü Adenoma ghiandolare di Brunner ü Peutz-Jeghers (Amartoma) ü Adenomioma ü Xantoma ü Polipo giovanile

POLIPI IPERPLASTICI ØNel 60% dei casi hanno sede ANTRALE ØNel 50% dei casi sono multipli ØSi generano da una flogosi cronica o da un’iperplasia reattiva ØSono spesso associati all’infezione da Helicobacter Pylori ØIn genere non danno sintomatologia ØHanno una trasformazione maligna assolutamente sporadica

POLIPI ADENOMATOSI Ø Costituiscono il 5 -10% dei polipi epiteliali Ø La sede più frequente è ANTRALE Ø Sono spesso unici e talvolta ulcerati Ø Di solito asintomatici talora ematemesi o melena ed anemia Ø Hanno una trasformazione maligna nel 10%. Tale rischio aumenta col numero, dimensioni >2 cm ed istotipo villoso Ø La polipectomia endoscopica è sufficiente. Nel caso in cui sia dimostrata la trasformazione cancerigna è necessaria l’asportazione chirurgica

Tumori benigni dello Stomaco Terapia q POLIPECTOMIA ENDOSCOPICA üCON ANSA DIATERMICA E RECUPERO DEL POLIPO PER ESAME ISTOLOGICO üCON PINZA BIOPTICA PER QUELLI DI PICCOLE DIMENSIONI (MICROPOLIPI)

POLIPOSI MULTIPLE FAP PEUTZ-JEGHERS e sue correlate (GARDNER) üPolipi adenomatosi üAutosomica dominante (1/10. 000) üAlto rischio di cancerizzazione üPolipi amartomatosi üAutosomica dominante üBasso rischio di cancerizzazione

Malattia di MÈNÈTRIER Ø Due criteri diagnostici: üMACRO: Ipertrofia plicare üMICRO: Iperplasia foveolare Ø È più frequente nelle donne, intorno a 50 aa Ø Progressione neoplastica nel 15% (? ? ) Ø Clinicamente si presenta con üEpigastralgia üCalo ponderale üIpocloridria üIpoalbuminemia üDiarrea üEdemi Ø Raro il ricorso alla chirurgia. In tal caso si effettuano resezioni gastriche con, tuttavia, il rischio della recidiva sul moncone

TUMORI EPITELIALI MALIGNI Ø I tumori epiteliali costituiscono il 95% di tutte le neoplasie gastriche Ø Incidenza annua (6. 000 nuovi casi/anno): § 18 -20/100. 000 sesso ♂ § 6 -8/100. 000 sesso♀ Ø Ha una ben definita distribuzione geografica, tanto da poter identificare aree al alto ed a basso rischio: le zone “endemiche” sono Giappone, Europa orientale ed Sud-America Ø Con la parziale eccezione delle aree endemiche, a partire dagli anni ’ 30 l’incidenza si è notevolmente ridotta in tutto il mondo, contrariamente alla mortalità che si è di poco modificata

INCIDENZA e MORTALITA’ Nonostante la riduzione d’incidenza, la mortalità è, ancora, elevata, rappresentando la seconda causa di morte per patologia neoplastica, dopo il cancro del polmone Mortalità per sede Mortalità per stadio

Carcinoma Gastrico Epidemiologia ¶Modello di carcinogenesi: üIl ca. si sviluppa generalmente da una gastrite atrofica metaplasia intestinale p. H gastrico conversione nitrati in nitriti e nitrosamine (composti cancerogeni)

Carcinoma Gastrico Epidemiologia ·Esposizione a nitrocomposti endogeni: üDa precursori come basi azotate e nitriti gastrici üProduzione intragastrica se p. H>5 üFonte alimentare (salagione alimenti)

Carcinoma Gastrico Epidemiologia ¸Esposizione a nitrocomposti esogeni: üAlimentazione üSale, cibi affumicati, marinati e conservati (conversione batterica di nitrati in nitriti) üAssunzione di metilguanina (composto cancerogeno) contenuto in carni e pesce üEsposizione industriale üMiniere carbone üIndustrie lavorazione cuoio, caoutchouc, amianto ¹Ruolo protettivo: üVitamina A e C contenute in legumi e frutta

Carcinoma Gastrico Epidemiologia ºFattori genetici: üGruppo sanguigno A üRischio del 1020% üFamiliarità

Carcinoma Gastrico Epidemiologia ºFattori genetici: Sono stati identificati i seguenti oncogeni nello sviluppo del Cancro gastrico: § c-met , localizzato sul cromosoma 7 q 31 § il gene APC, localizzato sul cromosoma 5 q 21 § il gene oncosoppressore p 53, localizzato sul cromosoma 17 p § bcl 2 localizzato sul cromosoma 18 q 21 § c-myk localizzato sul cromosoma 8 q 24 § k-sam localizzato sul cromosoma 10 q 26

sede di insorgenza Ø Fino agli anni ’ 80 la sede più frequente era quella ANTRALE IERI Ø Negli ultimi 20 anni si è assistito alla progressiva diminuzione della patologia a carico dello stomaco distale e all’aumento della patologia GASTRICA PROSSIMALE ed ESOFAGEA DISTALE Ø Tale reperto è da attribuire in parte alla maggiore attenzione verso l’infezione da H. Pylori ed in parte all’aumento della patologia da reflusso gastro-esofageo OGGI

Changing incidence of gastric cancers in Western populations • More aggressive disease Distal esophagus GE junction • Locally advanced Proximal • Early hematogenous spread stomach Stomach 0 Distal stomach 1950 1960 1970 Year 1980 1997 Blot

Condizioni e lesioni precancerose ¶Polipi gastrici ⓐIperplastici (non neoplastici) ⓑAdenomi (potenzialmente neoplastici) üTubulari üVillosi alto rischio di malignità se > 2 cm ·Malattia di Menetriere Gastrite iperplastica: rischio cancerizzazione 13, 4% ¸Resezione gastro-duodenale sec. Billroth II ü Reflusso bilio-gastrico p. H gastrico ü Gastrite atrofica e metaplasia intestinale ü Rischio da 2 a 8 volte a 15 anni dall’intervento

Condizioni e lesioni precancerose ºGastrite cronica üEtiologia plurifattoriale üAtrofia ghiandolare + metaplasia intestinale üAssociazione ad anemia perniciosa » Helicobacter Pylori üModificazioni della mucosa gastrica üRisposta immunologica con reazione infiammatoria e Ig specifiche ü> prevalenza di infezione da HP nei pazienti

displasia Ø termine che puo’ essere utilizzato con una duplice accezione: ü Alterazione della composizione di un organo o tessuto, senza specifica valenza di ordine oncologico ü Alterazione cito-architetturale tissutale con significato pre-canceroso

displasia gastrica ü Quando si parla di displasia gastrica il termine displasia è sempre utilizzato in senso precanceroso ü Nello stomaco è preferibile considerare la displasia come una manifestazione para-neoplastica, in quanto è spesso associata ad un tumore non ancora clinicamente evidente ü spesso la diagnosi differenziale tra displasia severa e carcinoma in situ o preinvasivo e’ molto difficile

CARCINOMA GASTRICO EARLY GASTRIC CANCER CARCINOMA GASTRICO AVANZATO Neoplasia che non oltrepassa la sottomucosa, indipendentemente dall’interessamento linfonodale Qualsiasi neoplasia che oltrepassi la sottomucosa

EARLY GASTRIC CANCER Ø Circa il 10 -15% delle neoplasie gastriche è diagnosticato in questo stadio. Solo in Giappone l’EGC rappresenta il 40% delle neoplasie gastriche Ø Si manifesta nel 65 -80% dei casi con epigastralgia e dispepsia, più raramente calo ponderale Ø La diagnosi è endoscopica e bioptica, tenendo conto che le lesioni sono spesso evanescenti, poiché difficili da localizzare e differenziare dalla mucosa sana

EARLY GASTRIC CANCER ü Frequenza 5 -15% in Europa ü Limitato alla mucosa e sottomucosa ü N+ oppure Nü Evoluzione lenta e buona prognosi ü Tipo I: esofitico (polipo cancerizzato) ü Tipo II: mucoerosivo si distingue in üIIa superficilae elevato üIIb tumore piatto üIIc ulcerato G 1 G 2 ü Tipo III ulcerato (corrisponde al ca. ulcerato) G 3 ü Multifocalità nel 10% dei casi

CLASSIFICAZIONE EGC Metà dei casi è costituita dal tipo IIc e III; il 20% dal tipo I e IIa, il restante 30% dal tipo IIb

EARLY GASTRIC CANCER I IIa IIc IIb III

EARLY GASTRIC CANCER ü Spesso asintomatico ü La sua frequenza viene espressa in rapporto alla totalità dei ca. gastrici scoperti in una determinata popolazione ü Lo screening endoscopico di massa permette la diagnosi in stadio T 0 o T 1 con guarigione nella quasi totalità dei casi. Screening giustificato nelle zone geografiche ad elevato rischio (Giappone)

CARCINOMA AVANZATO Esistono numerose classificazioni del carcinoma gastrico avanzato: ü ü ü BORRMANN: macroscopica LAUREN: microscopica MING: modalità di crescita TNM JRSGC

CARCINOMA AVANZATO Forme Macroscopiche ¶ Vegetante: ü Polipoide ü Cavolfiore · Infiltrante: ü Diffusione sottomucosa e sottosierosa ü Mucosa atrofica ¸ Ulcerata: ü Crateriforme ü A fondo sanioso ü Si approfonda gastrica nella parete

CLASSIFICAZIONE DI LAUREN INTESTINALE ü Polipoide, vegetante ü Numerose ghiandole, ben differenziato ü Crescita espansiva ü Costante associazione con metaplasia intestinale ü Età media 55 ü Rapporto M: F, 2: 1 ü Riduzione d’incidenza nei paesi occidentali DIFFUSO ü Ulcerato, infiltrante ü Cellule ad anello con castone, scarsamente differenziato ü Crescita infiltrante ü Meno frequente associazione con metaplasia intestinale ü Età media 48 ü Rapporto M: F, 1: 1 ü Nessuna riduzione d’incidenza

TNM

Anatomia Patologica microscopica Classificazione OMS si basa su dati citologici e architetturali ¶Adenocarcinoma: üPapillare Per ciascuna forma üTubulare si precisa il grading üMucinoso e a cellule con castone ·Forme rare: üCa. adenosquamoso üCa. epidermoide (raro) üCa. indifferenziato

Carcinoma gastrico avanzato Forme Anatomo-Cliniche Particolari LINITE PLASTICA: üForma tipica del tumore infiltrante sec. Ming üParete gastrica ispessita (10 -20 mm) su tutto l’ambito üAdenoca. a cellule con castone üAbbondante stroma sclerotico üMucosa spesso intatta

Carcinoma gastrico avanzato Vie di Diffusione ëPer contiguità: ü Molto precoce ü A organi vicini ü A altri segmenti del tubo digerente ëVia linfatica: ü Linfonodi regionali üPeduncolo epatico üSplenici üDelle due curvature ü Linfonodi delle catene addominali üParapancreatiche üLomboaortiche üPeriesofagee

Carcinoma gastrico avanzato Vie di Diffusione ëVia ematica portale: ü Fegato ü Polmoni ü Tardivamente ovaio, ossa, tiroide, cute ëVia peritoneale: ü Carcinosi peritoneale ü Tumore ovarico di Krukenberg

ASPETTI CLINICI La diagnosi di carcinoma è in genere difficile negli stadi iniziali perché spesso è pauci-sintomatica, negli stadi avanzati i sintomi sono evidenti e la diagnosi è più agevole. È quindi importante tenere alta l’attenzione soprattutto nei soggetti a rischio, per evitare ritardi diagnostici § SINTOMI PRINCIPALI PERDITA DI PESO ANORESSIA ASTENIA

ASPETTI CLINICI SINTOMI PRINCIPALI in rapporto alla sede SINTOMI SECONDARI DISFAGIA Cardias VOMITO ALIMENTARE Antro üDolore addominale üNausea üMelena üSazietà precoce üDolore ulcerativo

ASPETTI CLINICI Ø Segni obiettivi di lesioni avanzate sono: ü ü ü ü Anemia, presente nel 40% Massa addominale palpabile Linfonodo sovraclaveare palpabile (Segno di Troiser) Epatomegalia Ittero Ascite Cachessia

Carcinoma Gastrico Diagnosi Strumentale ëRadiologia ëEndoscopia ëEcoendoscopia ëEcografia ëTC Caratterizzazione di T e N Caratterizzazione di N e M

Carcinoma Gastrico Diagnosi Strumentale Radiografia con pasto baritato (x os anche a doppio contrasto) a. Nicchia ulcerosa b. Forma vegetante c. Infiltrante

Radiologic diagnosis Distal GC Proximal GC Linitis plastica

Carcinoma Gastrico Diagnosi Strumentale ëEsofago. Gastro. Duodenoscopia: Carcinoma invasivo ëTipo I: vegetante ëTipo II: vegetante ulcerato ëTipo III: infiltrante ulcerato ëTipo IV: infiltrante

Carcinoma Gastrico Diagnosi Strumentale ëEcografia ëEvidenzia linfoadenopatie perigastriche ëRicerca di metastasi epatiche ëRicerca di versamento liquido peritoneale (carcinosi) ëRicerca ca. di Krukenberg

Carcinoma Gastrico Diagnosi Strumentale ëTomografia computerizzata ëRuolo nel bilancio dell’estensione della malattia ëValutazione risposta trattamento RT/chemio. ëStudio delle recidive locali ëRuolo adiuvante nelle forme infiltranti

Carcinoma Gastrico Diagnosi Strumentale ëEco-Endoscopia ë Visualizza i diversi strati della parete gastrica ë Evidenzia linfoadenopatie perigastriche ë Valutazione dell’estensione locoregionale ë Il ca. gastrico si presenta come massa ad ecogenicità variabile nella parete gastrica aumentata di spessore

OBIETTIVI CHIRURGICI ü RESEZIONE R 0: Assenza di malattia residua üRESEZIONE R 1: Permanenza microscopica di malattia üRESEZIONE R 2: Permanenza macroscopica malattia

il tipo di trattamento chirurgico del cancro dello stomaco e’ condizionato da tre fattori: 1. SEDE 2. STADIO 3. ISTOTIPO

SCELTA DEL TRATTAMENTO per i riflessi sul trattamento chirurgico dobbiamo distinguere 4 diverse sedi: 1. CARDIAS 2. TERZO SUPERIORE 3. TERZO MEDIO 4. TERZO INFERIORE CARDIAS 1/3 SUP 1/3 MEDIO 1/3 INF

CANCRO DEL ü Tipo I: Adenocarcinoma dell’esofago CARDIAS distale, che solitamente origina da aree di metaplasia intestinale (Esofago di Barrett) e che interessa la giunzione esofago-gastrica. ü Tipo II: Cancro del cardias in senso stretto che origina dall’epitelio della giunzione esofago-gastrica, un tempo definito carcinoma giunzionale ü Tipo III: cancro gastrico sottocardiale infiltrante la giunzione esofago gastrica e l’esofago distale dal basso. Tipo III 1 2 cm

1/3 SUP. 1/3 MEDIO 1/3 INF. GASTRECTOMIA TOTALE RESEZIONE GASTRICA

RESEZIONE GASTRODUODENALE (Sub-total gastrectomy) BILLROTH I ë Tumori antro-pilorici ë Asportazione di 34 o 45 di stomaco, 1° porzione duodenale, piccolo e grande epiploon ë Linfoadenectomia perigastrica, arteria epatica, arteria splenica, arteria gastrica (tripode) ë Ricanalizzazione con anastomosi gastrodigiunale BILLROTH II ANSA ALLA ROUX

GASTRECTOMIA TOTALE ë Tumori 23 superiori dello stomaco ë Asportazione di stomaco, 1° ESOFAGODUODENO porzione duodenale, esofago terminale, piccolo e grande epiploon ë Linfoadenectomia perigastrica, pericardiale, arteria epatica e splenica, arteria gastrica (tripode) ë Eventuale splenectomia e pancreatectomia distale ESOFAGODIGIUNO su ansa alla Roux

LINFOADENECTOMIA Linfonodi di I livello Linfonodi di III livello

LINFOADENECTOMIA La linfoadenectomia di scelta sia per la gastrectomia totale che per la resezione gastrica è la D 2 (stazioni 1 -6; 7 -12)

Carcinoma Gastrico Radio. Terapia ë Ca. gastrico poco radosensibile ë Utilizzata a scopo palliativo ë In protocolli chirurgici come neoadiuvante ë Terapia delle recidive (protocolli clinici)

Carcinoma Gastrico Chemioterapia ë 5 -FU, Cisplatino, Mitomicina C, Adriamicina ë Chemioterapia palliativa ëPazienti inoperabili ëMetastatici ë Chemioterapia adiuvante ëPazienti operati con intento curativo in stadio avanzato ë Chemioterapia neoadiuvante ëPazienti considerati N 2 preoperatoriamente x miglirare l’out-come chirurgico

LINFOMA GASTRICO Ø Costituisce la seconda più frequente neoplasia gastrica (5%) Ø Rappresenta circa il 50% dei linfomi del tratto gastroenterico, che è la sede più frequente di linfomi extra-nodali, non-Hodgkin Ø È quasi sempre associato a linfomi sistemici Ø Negli ultimi 20 anni l’incidenza è, se pur lievemente, aumentata, per una corretta tipizzazione morfologica Ø È più frequente negli uomini (M: F, 2: 1) con età media >50

ETIOLOGIA Ø Il rischio di sviluppare un linfoma non sembra essere correlato al tessuto linfatico normalmente presente nello stomaco Ø È, invece, possibile l’associazione con la gastrite atrofica, specialmente quella H. Pylori associata Ø L’H. Pylori è stato, infatti, dimostrato in oltre il 90% dei linfomi gastrici. L’infezione da H. Pylor è responsabile di un’iperplasia dei follicoli linfatici del MALT. In questo contesto può insorgere la displasia e, quindi, un linfoma

H. Pylori Linfomi gastrici del MALT

ASPETTI CLINICI Ø Non ci sono sintomi che differenziano il linfoma dalle altre neoplasie gastriche Ø La diagnosi endoscopica è difficile ed è necessaria la conferma istologica Ø Spesso si presenta come una singola lesione ulcerata nel contesto di una parete gastrica dall’aspetto ispessito ed irrigidito

Quali linfomi gastrici trattare chirurgicamente ed in che modo deve operare il chirurgo?

NESSUN RUOLO se non il debulking in casi particolarissimi nel III e IV stadio

GISTs: Gastro. Intestinal Stromal Tumors CENNI STORICI • Anni ’ 30 -’ 50: l’osservazione dell’insorgenza di queste neoplasie dalla parete intestinale, portò ad ipotizzare che si trattasse di tumori derivati dal tessuto muscolare liscio; • Fine anni ’ 60 -inizio anni ’ 70: con gli studi di microscopia elettronica, si osservò un’assenza di differenziazione delle cellule neoplastiche in senso muscolare; • Anni ’ 80: con le tecniche immunoistochimiche fu osservata l’espressione VARIABILE di marcatori del tessuto muscolare e, in una parte dei casi, di marcatori delle cellule della cresta neurale; • 1983: introdotto il termine GISTs, anche se non universalmente accettato; • Anni ’ 90: il termine GIST fu largamente accettato dopo l’osservazione dell’espressione del CD 34, marcatore utilizzato per molto tempo a scopo diagnostico.

GISTs: INQUADRAMENTO I GISTs sono neoplasie che insorgono dalle cellule mesenchimali del tratto gastro-intestinale • tumori mesenchimali più frequenti del tratto GI; • rappresentano lo 0, 1 -3% di tutti i tumori GI; • francamente maligni nel 10 -30% dei casi; • possibile diagnosi in un ampio spettro di età (adolescenza – tarda senescenza); • maggior frequenza: V-VII decade di vita; • picco di frequenza alla diagnosi: 60 aa circa; • non predilezione di sesso.

GISTs: DISTRIBUZIONE ANATOMICA SEDE FREQUENZA (%) ESOFAGO 2 STOMACO 60 -65 2% DEI TUMORI GASTRICI TENUE 20 -25 15 -20 DEI TUMORI DEL TENUE COLON-RETTO 5 -10 0, 1% DEI TUMORI COLORETTALI 5 RETROPERITONEO, OMENTO, COLECISTI, APPENDICE, PANCREAS. ALTRE SEDI COMMENTO

GISTs: ANATOMIA PATOLOGICA ASPETTI MACROSCOPICI Caratteristiche indice di malignità: ØINVASIONE; ØMULTICENTRICITÀ; ØPRESENZA DI METASTASI.

GISTs: CLINICA Il reperto di queste neoplasie è spesso OCCASIONALE: OCCASIONALE • durante un esame di imaging eseguito per altri motivi; • durante un intervento chirurgico eseguito per altri motivi.

GISTs: CLINICA • il quadro dipende dalla situazione anatomica e dalle dimensioni del tumore; • la maggior parte dei pazienti si presenta con un VAGO DOLORE ADDOMINALE; SEDE SEGNI E SINTOMI ESOFAGO disfagia, odinofagia, calo ponderale, dolore retrosternale, ematemesi STOMACO sanguinamento (*), dolore, anoressia, dispepsia TENUE COLON-RETTO dolore, sintomi subocclusivi/occlusivi sanguinamento alterazioni dell’alvo (*) acuto (richiede provvedimenti d’urgenza) o cronico (anemia). Il sanguinamento è, nella maggior parte dei casi, indice di malignità

GISTs: DIAGNOSI STRUMENTALE Esami di diagnostica per immagini: • RX con m. d. c. ; • TC. Esami endoscopici: • EGDS; • colonscopia.

GISTs: DIAGNOSI STRUMENTALE GIST GASTRICO: IMMAGINI TC cavità contenente mezzo di contrasto cavità contenente aria area emorragica

GISTs: DIAGNOSI STRUMENTALE GIST ESOFAGEO E GIST GASTRICO : RX CON m. d. c. massa intramurale a livello della piccola curva

GISTs: DIAGNOSI STRUMENTALE GIST DEL TENUE: IMMAGINE RX – TC – FOTO INTRAOPERATORIA

GISTs: FATTORI PROGNOSTICI AMPIA VARIABILITÀ DEL GRADO DI AGGRESSIVITA’ BIOLOGICA CAPACITÀ DI PREVISIONE DEL COMPORTAMENTO DEL TUMORE DIFFICOLTA’ NELL’ESPRIMERE UN GIUDIZIO PROGNOSTICO

GISTs: TERAPIA LA CHIRURGIA E’ IL MOMENTO TERAPEUTICO PRINCIPALE QUANDO LA LESIONE SIA STATA GIUDICATA RESECABILE (50 -90% dei casi) DA UN CHIRURGO ONCOLOGICO ESPERTO MALATTIA LOCALE SEDE APPROCCIO CHIRURGICO ESOFAGO enucleazione in VTS/ esofagectomia STOMACO “wedge resection” TENUE/COLON resezione segmentale

GISTs: TERAPIA CHIRURGICA La recidiva di malattia, locale o a distanza, è ESTREMAMENTE FREQUENTE (60 -90% dei casi entro 2 aa); Il reintervento è possibile, ma con risultati deludenti dal punto di vista prognostico

GISTs: TERAPIA RADIOTERAPIA I GISTs SONO NEOPLASIE RADIORESISTENTI + Sono presenti organi vitali e radiosensibili nelle regioni adiacenti Ruolo marginale della radioterapia CHEMIOTERAPIA • CT intraperitoneale Impiego limitato a causa della natura REFRATTARIA • CT sistemica dei GISTs alla CT convenzionale PERO’ …. .

Glivec. Il Glivec (il cui nome non commerciale è imatinib o STI 571 dove STI sta per Signal Transduction Inhibition, ossia inibizione della trasduzione del segnale), è una piccola molecola in grado inibire l’attività della tirosin chinasi associata al recettore c-Kit (espresso dai tumori stromali dell’apparato gastroenterico inoperabili o GIST). Risale al marzo 2000 la prima volta in cui il Glivec è stato usato sui GIST con risultati tanto straordinari che il New England Journal of Medicine pubblicò il caso di una donna finlandese trattata con la nuova molecola guarita in poche settimane.