I METODI DELLE NEUROSCIENZE COGNITIVE Michael S Gazzaniga

I METODI DELLE NEUROSCIENZE COGNITIVE Michael S. Gazzaniga Richard B. Ivry George R. Mangun GIULIANA LECCESE matricola 20029373 2017/2018

PSICOLOGIA COGNITIVA: DEFINIZIONE Psicologia cognitiva studio dell’attività mentale in termini di elaborazione di informazioni. Si basa sul fatto che il nostro modo di percepire e di agire nel mondo non è diretto, ma che percezioni, pensieri e azioni dipendono da trasformazioni o elaborazioni interne. Le informazioni sono un prodotto degli organi di senso, ma la nostra capacità di comprenderle, riconoscerle come qualcosa che abbiamo già sperimentato e di scegliere una risposta approfondita, dipende da una complessa interazione tra processi. =

PSICOLGIA COGNITIVA: CONCETTI CHIAVE 1. Idea che l’elaborazione delle informazioni dipende da rappresentazioni mentali. Es. concetto di palla 2. Le rappresentazioni mentali sono soggette a trasformazioni. La necessità di trasformazione diventa evidente quando si considera il collegamento che unisce segnali e conoscenze depositate nella memoria. La psicologia cognitiva ha per oggetto d’indagine il modo in cui manipoliamo le rappresentazioni. Es. esperimento di classificazione di Posner: - condizione dell’identità fisica (AA) - condizione dell’identità fonetica (Aa) - condizione dell’identità di categoria (AU) (SC) -condizione di differenza (AS) I risultati suggeriscono che ci costruiamo una molteplicità di rappresentazioni degli stimoli.

PSICOLOGIA COGNITIVA: SCOPO Identificare le diverse operazioni interne necessarie per eseguire i comportamenti, come per esempio recuperare informazioni dalla memoria. Gli psicologi cognitivi sono interessati e descrivere il comportamento osservabile degli esseri umani e degli altri animali e identificare i processi interni che sottostanno a questi comportamenti.

PSICOLOGIA COGNITIVA: LIMITI Metodi per indagare i limiti: - Test di Stroop; - Compiti doppi. L’efficienza delle nostre abilità mentali e il modo in cui le diverse operazioni mentali interagiscono possono modificarsi con l’esperienza. Es. persona che guida l’auto.

TECNICHE PER LA SPERIMENTAZIONE SUGLI ANIMALI DI LABORATORIO Gli animali sono stati oggetto di studio e hanno consentito di adottare un approccio più sperimentale. Sono state sviluppate TECNICHE che permettono di misurare e modificare attività neurali. - Misurare l’attività cellulare sia in condizioni attive sia passive -manipolare l’attività neurale creando artificialmente delle lesioni tramite la distruzione o la temporanea inattivazione di specifiche regioni cerebrali. Le TECNICHE MODERNE permettono di essere più selettivi nel generare le lesioni.

REGISTRAZIONE DELL’ATTIVITÀ DI SINGOLE CELLLULE Metodo che ha permesso di descrivere le caratteristiche delle risposte di singoli elementi neurali. Consiste nell’inserimento di un sottile elettrodo nel cervello di un animale: - Intracellulare > danneggia la cellula. - Extracellulare > non è certo che ci sia la registrazione dell’ attività di singolo neurone.

LESIONI L’esecuzione di un qualsiasi compito richiede il buon funzionamento delle diverse componenti cerebrali. Un metodo applicato da lunghissimo tempo nel campo della neurofisiologia consiste nello studiare le alterazioni del comportamento, derivanti dall’eliminazione selettiva di una o più componenti cerebrali. Lesione di una struttura neurale: - Elimina il contributo di quella struttura; - Altera la funzione di altre regioni neurali connesse; - Induce strategia compensativa (es. scimmia). Perciò, quando si utilizza questa metodologia, bisogna ricordare che gli effetti di una lesione possono non limitarsi a eliminare la funzione della struttura colpita.

LESIONI Prime tecniche per produrre le lesioni: - aspirare porzioni di tessuto neurale tramite uno speciale dispositivo ad hoc; - Distruggere i tessuto tramite forti scariche elettriche. Queste tecniche non sono però selettive. Qualunque tessuto presente entro il raggio d’azione della corrente generata dalla punta dell’elettrodo viene distrutto.

CAUSE DEI DISTURBI NEUROLOGICI Nonostante il cervello sia protetto dalla scatola cranica, è soggetto a numerosi disturbi, che devono essere trattati con rapidità se si vuole evitare che i problemi diventino cronici o debilitanti, o addirittura causino la morte del paziente. Il cervello consuma il 20% dell’ossigeno che respiriamo; i neuroni hanno bisogno di ossigeno e glucosio, e quindi il rifornimento è essenziale. La mancanza di ossigeno(ANOSSIA) può comportare la morte delle cellule nervose. Ossigeno e glucosio sono distribuiti ai tessuti cerebrali da quattro arterie principali: due carotidi e due arterie vertebrali; ogni carotide si ramifica in due arterie più importanti: l’arterie cerebrale anteriore e l’arteria cerebrale media.

CAUSE DEI DISTURBI NEUROLOGICI Le lesioni cerebrali possono derivare da: - Disturbi Vascolari - Tumori - Malattie Degenerative e Infettive - Traumi - Epilessia

DISTURBI VASCOLARI ICTUS = improvvisa interruzione della flusso di sangue al cervello. La causa più frequente dell'ictus cerebrale e l'occlusione del normale flusso sanguigno provocata da una sostanza esterna. • La persona può perdere conoscenza e morire in pochi minuti aree vicine al tronco encefalico • improvvisa perdita della parola e della capacità di comprendere regione corticale • innocui o irrilevanti.

DISTURBI VASCOLARI ISCHEMIA = parziale occlusione di un’arteria o di un capillare dovuta a un embolo, oppure improvvisa caduta della pressione sanguigna che impedisce al sangue di arrivare al cervello. Un aumento improvviso della pressione arteriosa può portare a un’emorragia cerebrale, ovvero la fuoriuscita di sangue in una vasta area del cervello in seguito alla rottura di un vaso sanguigno. ARTERIOSCLEROSI CEREBRALE = condizione cronica in cui vasi cerebrali si restringono in seguito all’ispessimento e all'indurimento delle pareti arteriose ciò può provocare una condizione permanente di ischemia.

TUMORI TUMORE O NEOPLESSIA O NEOPLASMA = È una massa di tessuto che cresce in modo abnorme ed è privo di una precisa funzione fisiologica. Possono avere origine dalle cellule della glia e da altri tessuti che sostengono la sostanza bianca o dalla sostanza grigia, cioè dai neuroni. Possono essere: - Benigni - Maligni Nel caso del tumore al cervello molto preoccupante è la sua localizzazione a prescindere che sia benigno o maligno. Tumori principali: - Gliomi - Meningioma - Secondari o metestatici

MALATTIE DEGENERATIVE E MALATTIE INFETTIVE corea di Huntington Aberrazioni genetiche Malattie degenerative: morbo di Parkinson Agenti ambientali morbo di Alzheimer Encefalopatia Malattie infettive: Virus dell’herpes simplex Sclerosi multipla

Traumi • Contusioni: il cranio resta intatto, ma il cervello è danneggiato dalle forze meccaniche generate dal colpo alla testa. Es. incidenti d’auto. • Ferite aperte: quando un oggetto estraneo ( pallottola/ scheggia) penetra nel cranio danneggiando il suo tessuto - Colpo danno localizzato nel sito del trauma, appena sotto la fronte; - Contraccolpo quando il cervello rimbalza nella parte opposta della scatola cranica. Può comportare deficit occipitali. Un evento traumatico può essere causa di altri danni, i tessuti danneggiati possono essere all’origine di attacchi epilettici.

EPILESSIA: eccessiva e anomala attività cerebrale. Sintomo principale è la crisi epilettica (temporanea perdita di coscienza). Crisi epilettica può presentarsi con: - Scosse violente (convulsioni) che fanno perdere l’equilibrio; - Intensità debole. Centinaia di crisi al giorno della durata di pochi minuti. Crisi occasionali con effetti inabilitanti della durata di due ore. La crisi può essere confermata dall’EEG: durante la crisi epilettica il tracciato è contrassegnato da oscillazioni molto ampie.

EPILESSIA Una tecnica utilizzata per ridurre il numero o la frequenza di attacchi epilettici è stata la CALLOSOTOMIA: recisione del corpo calloso, i due emisferi non sono connessi. L’intervento chirurgico è sia di carattere eliminatorio sia utilizzato nel tentativo di ristabilire la funzione normale.

DISSOCIAZIONI SEMPLICI E DOPPIE due gruppi di soggetti vengono esaminati rispetto a due compiti, solo uno dei quali rileva una differenza fra i gruppi. I due gruppi sono necessari per mettere a confronto la performance di pazienti neurologici con quella di controlli sani; I due compiti sono necessari per valutare se un deficit è specifico per un particolare compito o se riflette un danno più generale. DISSOCIAZIONE SEMPLICE Es. afasia di Broca. due gruppi di soggetti vengono esaminati rispetto a due compiti. Il gruppo 1 fornisce una prestazione peggiore nel compito X e il gruppo 2 nel compito Y. Le performance dei due gruppi possono essere confrontate tra loro oppure la performance di ogni gruppo può essere messa a confronto con un gruppo di controllo non affetto da problemi neurologici. DISSOCIAZIONI DOPPIE

STUDI DI GRUPPO E DI CASI SINGOLI In alcuni studi di neuropsicologia i gruppi sono costruiti scegliendo soggetti con stessa diagnosi. La critica rivolta agli studi di gruppo è di non essere adatti alla neuropsicologia umana data la variabilità fra i pazienti che vengono assegnati allo stesso gruppo. Non esistono due casi di ictus o di tumore esattamente uguale. Molti sostengono che il modo migliore per comprendere i processi cognitivi consiste nel raccogliere dati esaustivi sulle prestazioni di singoli soggetti e nel mettere a confronto studi di casi singoli. Gli studi di gruppo però permettono di ricercare somiglianze tra i pazienti con lesioni simili.

TECNICHE DI NEUROVISUALIZZAZIONE • • Tomografia (assiale) computerizzata, TAC; Risonanza magnetica, MRI; Angiografia; Stimolazione magnetica transcranica, TMS; Elettroencefalografia, EEG; Magnetoencefalografia, MEG; Tomografia a emissione di positroni, PET; Risonanza magnetica funzionale, FMRI.

ELETTROENCEFALOGRAFIA L'ELETTROENCEFALOGRAFIA: è la registrazione continua dell'attività elettrica globale del cervello. Lo strumento utilizzato per la registrazione dell’attività elettrica del cervello è l’elettroencefalogramma, EEG. Consiste in una cuffia avente degli elettrodi che viene posizionata sullo scalpo utilizzando un sistema standard.

ELETTROENCEFALOGRAFIA Si distinguono cinque tipi di segnali corrispondenti a diversi intervalli frequenziali: ONDE ALFA (α) 8 e 13 Hz ONDE BETA (β) 13 e 30 Hz ONDE TETA (θ) 4 e 8 Hz ONDE DELTA (δ) 0. 5 e 4 Hz Possono essere presenti anche onde gamma (γ), su bande frequenziali maggiori di 40 Hz. Inoltre, in alcuni casi patologici, come ad esempio l’epilessia, si possono osservare anche dei picchi di segnale detti SPIKES.

ONDE ALFA (α) L’attività cerebrale spontanea viene misurata sopra le regioni posteriori della testa durante le fasi di veglia (ad occhi chiusi) ed è attenuata da stimoli visivi o sensoriali. Attività cerebrale con frequenze comprese in questo range sono dovute anche ai movimenti di apertura degli occhi. ONDE BETA (β) vengono misurate nelle regioni dei lobi parietali e frontali. ONDE TETA (θ) Nei soggetti adulti in fase di veglia questa attività è generalmente assente, ma appare durante il sonno o l’iperventilazione, mentre si trova abitualmente nei bambini. ONDE DELTA (δ) Si misurano nei bambini o negli adulti durante le fasi del sonno.

ELETTROENCEFALOGRAFIA Le EEG è uno strumento con potenzialità limitate dato che la registrazione tende a riflettere l'attività elettrica globale del cervello. Un approccio più potente è incentrato sulla modulazione dell'attività cerebrale in risposta a un compito particolare. Questo metodo richiede di estrarre dal segnale globale dell’EEG una risposta evocata (POTENZIALE EVENTO CORRELATO, ERP).

POTENZIALE EVENTO CORRELATO ERP: segnale in genere di piccola ampiezza quindi non facilmente registrabile. Gli ERP sono quelle componenti del segnale EEG che si presentano in risposta ad uno stimolo (visivo, tattile, uditivo, elettrico, ecc. . . ). Per indurre e analizzare i potenziali evocati si utilizzano in genere treni di impulsi di stimolazione, al fine di registrare segnali multipli e farne una media. Il segnale ERP viene estratto dal tracciato EEG e filtrato dal rumore escludendo poi artefatti come i movimenti oculari del soggetto. Il segnale ERP permette di seguire l’attività del cervello in tempo reale, consiste in un onda continua che si sviluppa nel tempo ed è costituita da una serie di picchi o componenti.

POTENZIALE EVENTO CORRELATO Le componenti possono essere denominate in base alla: - POLARITÀ (P per positivo e N per negativo), - LATENZA (che può indicare il momento in cui compare sul tracciato, misurata in ms, o l'ordine in sequenza di comparsa sul tracciato), - DISTRIBUZIONE (la zona dello scalpo in cui la componente presenta l'ampiezza maggiore). Quindi ci si riferisce alla N 100 per indicare una componente negativa con una latenza di 100 ms dalla comparsa dello stimolo/evento, mentre ci si riferisce alla N 1 per indicare il primo picco negativo.

POTENZIALE EVENTO CORRELATO Le componenti degli ERP vengono suddivise in: - ESOGENE: riflettono gli stadi precoci dell'elaborazione sensoriale. Si presentano in un arco temporale che va da 0 a 150 ms. Le loro caratteristiche dipendono dalle proprietà fisiche degli stimoli presentati (intensità, modalità, frequenza, ecc. . ). Legate a caratteristiche sensoriali. - ENDOGENE: sono indicative di processi cognitivi di più alto livello. Appaiono da circa 150 -200 ms in poi le cui caratteristiche sono influenzate, ad esempio, dal compito, dal tipo di elaborazione richiesta, dalle aspettative del soggetto.

POTENZIALE EVENTO CORRELATO Gli ERP: - permettono di identificare a quale livello sia localizzato il deficit funzionale dei pazienti neurologici. - Sono utili soprattutto per scrivere il corso temporale dei processi cognitivi piuttosto che per identificare le strutture cerebrali da cui hanno origine gli eventi elettrici. - Hanno un’alta risoluzione temporale, forniscono una misura continua dell'attività elettrica cerebrale; - Hanno risoluzione spaziale bassa.

MAGNETOENCEFALOGRAFIA La MAGNETOENCEFALOGRAFIA o MEG: è una tecnica correlata all‘ERP. - Fornisce la stessa risoluzione temporale degli ERP; - Ha un'elevata affidabilità nella risoluzione spaziale; - È una procedura non invasiva che consente di identificare la corteccia somatosensoriale. comporta anche alcuni svantaggi: - Permette di rilevare soltanto i flussi di corrente paralleli alla superficie del cranio; - Ha un costo abbastanza proibito in confronto all’ EEG.

APPROFONDIMENTO L’interesse del presente studio è rivolto ai potenziali evento-correlati a lunga latenza “cognitivi”, (correlati a molteplici processi cognitivi come l’attenzione, la memoria, le funzioni linguistiche, ed altri ancora) e specificamente alla P 300.

STUDIO NEUROPSICOFISIOLOGICO NEL PARKINSON La P 300 non riflette una specifica funzione cognitiva, ma è espressione globale dei molteplici processi cerebrali implicati nel mantenimento della memoria di lavoro: questa onda viene generata ogni qualvolta il soggetto aggiorna la propria rappresentazione mentale del contesto ambientale nel quale si trova ad operare [Doncin, 1981]. • La latenza della P 300 esprime il tempo impiegato dal soggetto per completare il pieno riconoscimento dello stimolo atteso. • L’ampiezza, invece, è funzione inversa della probabilità di comparsa (sia oggettiva che soggettiva) dello stimolo significativo e dalla quantità di informazione da esso trasmessa al soggetto. I generatori neuronali della P 300 sono stati localizzati in numerose strutture corticali (i lobi frontali, temporali, parietali, il giro cingolato) e sottocorticali (amigdala/ippocampo, caudato e talamo); facenti parte di complessi circuiti neurali preposti all’analisi intracerebrale di stimoli semanticamente rilevanti [Halgren et al. , 1998; Opitz et al. , 1999].

STUDIO NEUROPSICOFISIOLOGICO NEL PARKINSON gruppo di controllo 8 (6 F; 2 M; Range-età: 40 -70) 15 soggetti 6 morbo di Parkinson gruppo sperimentale 7 (4 F; 3 M; Range-età: 50 -80) 1 a parkinsonismo (Atrofia Multisistemica-MSA). • la sintomatologia motoria non ha raggiunto un elevato grado di disabilità e quasi tutti presentano il classico sintomo di esordio della malattia, il tremore. • Solo alcuni in trattamento farmacologico.

STRUMENTI NEUROFISIOLOGICI I potenziali evocati sono stati ottenuti con il paradigma odd-ball uditivo (stimoli tonali e verbali), nel quale gli stimoli inattesi o rari sono stati presentati misti a stimoli più frequenti. L’evento raro, o inatteso, differisce da quello frequente per contenuto frequenziale e/o intensità. ODDBALL ATTIVO CON STIMOLI TONALI: i soggetti contano mentalmente il numero degli stimoli target (rari) costituiti da toni più acuti ed ignorano quelli non-target (frequenti) costituiti da toni più bassi. La seduta sperimentale prevedeva 2 modalità ripetute 2 volte per tutti i soggetti: ODDBALL ATTIVO CON STIMOLI VERBALI: i soggetti contano mentalmente gli stimoli target (rari) costituiti dal nome del soggetto esaminato ed ignorano quelli non-target (frequenti), costituiti da una parola assonante al nome del soggetto.

VALUTAZIONI NEUROPSICOLOGICHE Prima della registrazione dei Potenziali Evocati tutti i pazienti ed i soggetti di controllo sono stati sottoposti ad una seduta testologica della durata complessiva di circa ½ ora, nella quale venivano somministrati test neuropsicologici. Sono stati somministrati test per: - la valutazione globale del coinvolgimento cognitivo. - la rilevazione della presenza di un disturbo di natura attenzionale legato alla capacità di formare e mantenere concetti. - la valutazione della capacità di mantenere uno stato di attenzione. - la valutazione della presenza di sintomi depressivi in pazienti che risultano essere in uno stadio iniziale della malattia, quindi di valutazione del livello di tono umorale e di una possibile depressione reattiva alla malattia.

ANALISI STATISTICHE Per lo studio dei dati relativi alle misure elettrofisiologiche sono stati misurati, per ogni singolo potenziale, i valori di latenza, ampiezza ed area. Tutti i soggetti, sia quelli del gruppo sperimentale che quelli del gruppo di controllo sono stati in grado di eseguire le prove. Latenza: Il numero di errori nel paradigma oddball commessi dai pazienti durante le registrazioni è stato basso e comunque sovrapponibile a quello dei soggetti di controllo: non ci sono state quindi differenze di latenza significative. L’ampiezza: l’ampiezza della P 2 è maggiore nei pazienti rispetto ai controlli; - nei pazienti: non “modulata”, ovvero mostrano valori simili tra le risposte agli stimoli frequenti e risposte a stimoli rari; - nei controlli: minore negli stimoli rari, maggiore negli stimoli frequenti. l’ampiezza della P 3 è ridotta nei pazienti sia in risposta a stimoli frequenti che rari L’area: l’area della N 2 è maggiore nel gruppo dei pazienti. - nei pazienti: maggiore soprattutto nelle risposte verbali - nei controlli: simile in risposta a stimoli tonali e stimoli verbali. l’area della P 3 è ridotta nei pazienti sia in risposta a stimoli frequenti che rari.

DATI NEUROPSICOLOGICI I dati neurofisiologici sono stati affiancati ed sostenuti dai risultati ottenuti ai test di valutazione neuropsicologica che sono stati somministrati, in unica seduta prima delle registrazioni degli ERP, a tutti i soggetti appartenenti ai due gruppi. Dai test è risultato che: • il deficit cognitivo non raggiunge entità tale da indicare veri e propri quadri di demenza. • il deficit attenzionale riportato nel gruppo dei pazienti non si può ritenere globalmente patologico. ma, • Vi è un disturbo di attenzione sostenuta nei pazienti affetti da morbo di Parkinson e nel caso singolo di parkinsonismo. • I dati derivanti dalla valutazione della depressione, ci indicano la presenza di modificazioni del tono dell’umore ed un indice di intensità più alto di depressione, confermando quindi la presenza di sintomi depressivi di lieve o moderata entità nel gruppo dei pazienti, rispetto al gruppo di controllo.

DATI NEUROFISIOLOGICI Sono state riscontrate alterazioni a carico di componenti precoci, quali la P 2(attenzione selettiva e MBT, presente anche in stimoli uditivi e sensibile ai parametri fisici dello stimolo, come suono alto o suono basso. ) e la N 2(associato alla discriminazione dello stimolo e al riconoscimento dei volti umani). • L’AREA DELLA N 2 è risultata GLOBALMENTE MAGGIORE nei pazienti i quali, a differenza dei controlli, generano una N 2 ANCORA PIÙ AMPIA NELLE RISPOSTE AGLI STIMOLI RARI VERBALI rispetto a quelli tonali. • Siccome i pazienti hanno fatto pochi errori nel paradigma oddball e il risultato è sovrapponibile a quello dei controlli, si pensa che la N 2 sia un’espressione di “compenso funzionale”. • Nei pazienti con breve durata di malattia (minore di 5 anni), NON sono state evidenziate ALTERAZIONI DI LATENZA DELLA P 300(compiti di decisione) ma è stata evidenziata una riduzione significativa di AMPIEZZA della P 3 nelle risposte agli stimoli rari sia nella modalità tonale che nelle risposte agli stimoli verbali.

CONCLUSIONI Le anomalie degli ERP e le prestazioni deficitarie ai test dimostrano la presenza di disturbi cognitivi già in fasi precoci della malattia. Tuttavia nessun reperto di alterazione degli ERP è specifico della malattia di Parkinson, essendo possibile ritrovarlo sia nella malattia di Alzheimer che in altre malattie neurologiche degenerative con deficit cognitivi. Il profilo cognitivo, indagato dai test impiegati in questo studio, è risultato simile nei pazienti con morbo di Parkinson e il soggetto con MSA; tuttavia il soggetto con MSA mostra una maggior riduzione di ampiezza della P 300 rispetto al soggetto con morbo di Parkinson.