III Meeting delle Neuroscienze Toscane Viareggio 6 Aprile

III Meeting delle Neuroscienze Toscane - Viareggio, 6 Aprile 2019 Genetica della SLA Claudia Ricci Dip. Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena

La Sclerosi Laterale Amiotrofica La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva dell’età adulta, determinata dalla perdita dei motoneuroni spinali, bulbari e corticali. La sua incidenza è di 1 -2 casi su 100. 000 persone per anno La durata media di malattia è di circa 3 anni Il 10% circa dei pazienti presenta una storia familiare di SLA Il restante 90% circa dei casi è classificato come (apparentemente) sporadico Negli ultimi anni è diventato evidente che esiste una stretta relazione clinica e genetica tra SLA e demenza frontotemporale (FTD), che sono attualmente considerate come differenti manifestazioni di uno stesso processo patologico

L’evoluzione della genetica della SLA modificata da Chia et al, Lancet Neurol. 2018 KIF 5 A GLT 8 D 1 Familial ALS Sporadic ALS

Forme Familiari Cause Monogeniche di SLA � 35% � 30% * � 10% * * * � 4% C 9 orf 72 FUS Altri geni � 15% SOD 1 TARDBP Non mutati per geni noti * * Forme Sporadiche * 85 -90% * 5 -8% � 3% � 1% � 2% � 1% * C 9 orf 72 FUS Altri geni da Volk et al, Med Genet. 2018 SOD 1 TARDBP Non mutati per geni noti

Fattori di rischio genetici • UNC 13 A L’allele raro della variante rs 12608932 è associato ad un aumentato rischio di malattia e ad una minore sopravvivenza nei pazienti SLA • ATXN 2 L’espansione intermedia della ripetizione CAG è associata ad un aumentato rischio di SLA • C 21 orf 2 • ANG • ELP 3 • DCTN 1 • NEFH • . .

L’analisi genetica nella routine diagnostica

L’analisi genetica nella routine diagnostica : quali pazienti? E nei soggetti asintomatici? mod. da Vajda et al, Neurology 2017

L’analisi genetica nella routine diagnostica : quali geni? Geni inseriti nella routine diagnostica FALS: C 9 orf 72, SOD 1, TARDBP, FUS se negativi, possono essere considerati altri geni sulla base di dati epidemiologici o genetici specifici (es. : UBQLN 2 in caso di ereditarietà legata al cromosoma X) SALS: C 9 orf 72, altri geni da valutare in casi particolari (es. : età di esordio <50 anni) ALS-FTD: C 9 orf 72 Ancora pochi dati disponibili per gli altri geni: necessità di raccogliere e condividere le informazioni! mod. da Vajda et al. , Neurology 2017

L’analisi genetica nella routine diagnostica : ulteriori osservazioni • Eredità oligogenica Presenza contemporanea di varianti a carico di più geni (FUS, TARDBP, C 9 orf 72, SOD 1, VAPB, OPTN 1) • Penetranza incompleta età-dipendente Es. : C 9 orf 72 0% a 35 anni, 50% a 58 anni, quasi 100% oltre gli 80 anni • Pleiotropia mutazioni di uno stesso gene possono causare patologie diverse, simultaneamente o in individui differenti, anche della stessa famiglia Esempi: C 9 orf 72: SLA FTD SLA/FTD VCP: SLA miosite a corpi inclusi malattia di Paget FTD combinazioni di queste condizioni

La genetica e i progressi nella comprensione dei meccanismi patogenetici i. PSCs, i. Ns mod. da van Damme et al. , Dis Model Mech 2017

da van Damme et al. , Dis Model Mech 2017

Diversi geni, diversi pathways, diversi approcci Caratterizzazione genetica/identificazione dei pathways cellulari coinvolti Stratificazione dei pazienti Verso una terapia personalizzata

Conclusioni • Negli ultimi anni sono stati fatti enormi progressi nella conoscenza delle basi genetiche della SLA. • Questo sta avendo notevoli ripercussioni sia dal punto di vista diagnostico, sia da quello della comprensione dei meccanismi molecolari che sono alla base della malattia. • In prospettiva, un ulteriore approfondimento delle conoscenze potrà permettere una migliore stratificazione dei pazienti, l’identificazione di nuovi target molecolari specifici, e lo sviluppo di terapie personalizzate.

Il nostro gruppo Centro SLA Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena Laboratorio Neurogenetica Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena AOU Senese - DAI Scienze neurologiche e neurosensoriali UOC Neurologia e neurofisiologia clinica Università di Siena Dipartimento Scienze Mediche , Chirurgiche e Neuroscienze Prof. Fabio Giannini Dr. ssa Silvia Bocci Dr. ssa Chiara Manfredi Dr. ssa Liana Africa Dr. ssa Mimma Zaino Prof. Aggr. Stefania Battistini Dr. ssa Claudia Ricci Dr. ssa Carlotta Marzocchi Grazie per l’attenzione!