HEREDITRE DISPOSITION ZU PROSTATAKARZINOM Dr Rudolf Morant Tumor

HEREDITÄRE DISPOSITION ZU PROSTATAKARZINOM Dr. Rudolf Morant Tumor- und Brustzentrum Ze. Tu. P AG (Chur, Rapperswil, St. Gallen) Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 1

Eine genetische Disposition zu Prostatakrebs existiert ! • familiäre Anamnese in 10% bis 20% der Fälle • Hereditäres Prostataca: monogenetisch, hohe Penetranz • 5 -10% der Fälle • Hinweis: zwei Verwandte < 56 J, oder Prostataca in drei aufeinanderfolgenden Generationen (mütterlicherseits oder väterliche Linie) • Carter et al, J. Urol 1993, 150: 797 -802: Hereditary prostate cancer • Zwillinge: 4 x Risiko einer konkordanten Erkrankung wenn homozygot im Vergleich zu dizygot • Lichtenstein et al. NEJM 2000, 343: 78 -85. Environmental and heritable factors in the causation of cancer- analyses of cohorts fo twins. . Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 2

Bekannteste monogenetische Disposition zu Prostatakarzinom: mut. BRCA 1 und 2 • BRCA 1 und 2 Gene bekannt seit 1994 • = Ursache des Hereditären Brust- und Ovarialkarzinomsyndroms (HBOC) • allgemein bekannt als „Angelina Jolie Syndrom“ Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 3

Fallbeschreibungen: 1) Herr EM, 58 j • 2000 Maltlymphom des Magen, • 4 Zyklen CHOP, Radiotherapie 3960 c. G: anhaltende CR • 2009 Diagnose eines Prostataca c. T 2 c. N 0 M 0, Alter 52 J. • RT der Prostataloge mit 74 Gy, zwei Jahre mit Lucrin • 4/2004: Knochenmetastasen, PSA 163 ug/l, Lucrintherapie • 05/2014 Radiotherapie LWK 5, Sakrum, ISG • 01/2015 PSA Anstieg unter Lucrin: CRPC • 03 -06/2015 bei symptomatischem Tumorprogress 6 Zyklen Docetaxel: gute Response • 08/2015 schneller PSA Anstieg nach Beendigung der Chemotherapie: Radiotherapie schmerzhafter Metastasen Schulter rechts, Abiraterone • 11/2015 erneute Chemotherapie Carbo/Paclitaxel geplant , Olaparib anstreben • Ausgeprägte Tumorbelastung in der Familie: • Mutter an Brustkrebs erkrankt im Alter von 36 J • Bruder an Prostatakrebs erkrankt • eine Tante mütterlicherseits an Ovarialkarzinom, eine zweite an Pankreaskarzinom verstorben, eine weitere an Brustkrebs erkrankt, Cousine mütterlicherseits Mammaca Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 4

Brust- und Ovarialkarzinom – syndrom (= HBOC) - Ursache sind (angeborene) pathogene Mutationen in BRCA 1 oder BRCA 2 Genen = Brust Krebs Gen (Breast Cancer Gene) • Vererbung gemäss dominantem Erbgang über väterliche oder mütterliche Linie - Normale Funktion liegt in der DNS Integrität/Reparatur • Ein mutiertes Gen erhöht bei Frauen die Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens an Brustkrebs zu erkranken von ca 8% auf 80% • Erhöht auch Wahrscheinlichkeit des Auftretens anderer Krebserkrankungen, so Ovarialca ( von<2% auf ca 40%), Prostataca (von 8. 2% auf ca 20%) Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 5

Erhöhtes Krebsrisiko bei BRCA Mutationen Prostataca: für BRCA 2 ca. 20%. vs. 8. 2% , (bis Alter 70) für BRCA 1 16% vs 8. 2% 90 80 70 60 50 40 BRCA 2 30 keine Mutation 20 Spalte 1 10 at a os t Pr re a Pa nk ca sc a a lc ria O va ru s. B m Br us tk re tc a bs 0 Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 6

Beteiligte Gene für Aufrechterhalten der DNS Stabilität Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 7

Testung auf BRCA Mutationen durch Sequenzierung der Gene in einer Blutprobe möglich: Voraussetzungen • Klinische: • Hinweise, dass diese genetische Disposition eines HBOC Syndroms vorliegen könnte • Testresultat soll Folgen für Vorsorge und/oder Therapie beim Patienten und/oder seiner Familie haben • Bezahlung • Die Testung ist weiterhin teuer (ca 3600 CHF) • Rechtlich vorgeschriebene genetische Beratung aufwendig • die Kostenübernahme durch Krankenkassen ist limitiert • Vorgängige Kostengutsprache der Krankenkasse von Vorteil • Rechtliche Voraussetzungen: • Testung gemäss gesetzlichen Vorgaben und Analysenliste • Geregelte Zusammenarbeit mit einem Humangenetiker • Bei Bestimmung von mehr als 10 Genen: Bestätigung durch Genetiker notwendig Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 8

Wann soll getestet werden ? • Klinische Hinweise auf genetische Prädisposition • 1) Familiärität : Stammbaum aufstellen • 2) Tumoren treten in jüngerem Alter auf , • Prostataca < 56 Jahren • 3) Assoziiert mit anderen typischen Karzinomen: HBOC: Auftreten in der Familie von Pat. mit Brust- oder Ovarialkarzinom • Guidelines für BRCA Testung: • 2015 EAU: Hereditäre Prostata-Karzinome erwähnt, ca 9%, aber keine spezifische Richtlinien für Testung oder Behandlung • NCCN guideline: in der Richtlinie über HBOC, nicht jedoch beim Prostataca • Schweizerische Guidelines • Mathematische Modelle: z. B. BRCAPRO • Nach Angabe der Familienanamnese Errechnen der Wahrscheinlichkeit einer Mutation in BRCA 1 oder 2 > 10%. Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 9

Genetische Abklärung indiziert: • Begründung in unserem Fall: • auffällige Klinik, verdächtig auf BRCA Mutation: • Prostataca jung, Alter 53 J. • auffällige Familienanamnese: Bruder Prostataca, Mutter Mammaca, 3 Tanten mütterlicherseit: Brust-Ovarial-Pankreasca • NCCN guidelines/Schweizerische Guidelines erfüllt für Testung auf BRCA 1/2 • BRCAPRO Modell: • Wahrscheinlichkeit einer pathogenen Mutation beträgt 25%, BRCA 1 20% BRCA 2 5% • Wahrscheinlichkeit von Brustkrebs: 0. 89% vs 0. 1% • 2010 Diagnose einer pathogenen BRCA 2 Mutation Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 10

BRCA Mutationsträger: Vorgehen bei Prostataca im Vergleich zu Brust- Ovarialca PROSTATA w. BRUST OVARIALCA Früherkennung: PSA ab 40 MR Mammograpie/ keine Sonographie funktionierende Risikored. Operation NEIN Mastektomie Adnexektomie (Prinzipiell möglich) Medikamentöse Finasteride ? Tamoxifen Hormonelle Prophylaxe Antikonzeption PARP Inhibitoren JA Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P JA 11

Wie können BRCA mutierte Patienten mit Prostatakarzinom behandelt werden ? • Operation, Strahlentherapie, hormonelle Therapien wie bei Prostatakarzinomen ohne BRCA Mutationen • Chemotherapie: • Taxane sind wirksam • Aus theoretischen Gründen: platinhaltige Therapien wirksam • Speziell: Sehr interessante Daten in Bezug auf PARP Inhibitoren! • Daten für Olaparib (Astra-Zeneca) • Aber in der CH (noch) nicht zugelassen, • Zuerst für Brust-Ovarialca, erst später für Prostataca zu erwarten Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 12

Die verschiedenen DNS Reparaturwege Type of damage: Repair pathway: Singlestrand breaks (SSBs) Base excision repair Doublestrand breaks (DSBs) Double Strand Break repair ATM HRR 10, 000 -20, 000 DNA SSBs occur each day in cells O 6 alkylguanine Bulky Adducts e. g. Pt Insertions & deletions Mismatch repair Nucleotide Excision Repair Direct reversal Translesion synthesis NHEJ Repair enzymes: ATR DNA-PK PARP PARG BRCA 1/2 ERCC 1, TLS polymerases Modified from Jackson SP, Bishop CL. Drug Discovery World 2003; Fall: 41 -45. Modified from Jackson SP. Detecting, signalling and repairing DNA double-strand breaks. Biochem Soc Trans 2001; 29: 655 -661. MSH 2, MLH 1 AGT (MGMT)

“Synthetische Letalität”: Defizite in der DNS Reparatur werden für die Behandlung ausgenützt Olaparib PARP During replication unrepaired SSBs bound by trapped PARP result in fork collapse and DNA DSBs Normal cell Repair by homologous recombination (HR) Survival Modified from Fong PC, et al. N Engl J Med 2009; 361(2): 123– 34 Replicating cells Cancer cell with HRD, eg BRCAm No effective repair (No HRR pathway) Cell death

Offene Phase II Studie mit Olaparib- Monotherapie bei vorbehandelten Pat. • Kaufman B et al. J Clin Oncol. 2014 Nov 3. • 4/8 = 50% Ansprechen bei Prostatakarzinom Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 15

Phase II Studie mit 50 Pat. mit vorbehandeltem CRPC Olaparib 2 x 400 mg täglich • RR 16 von 49 = 33% • Defekte der DNS Reparatur in Tumorgewebe nachgewiesen: BRCA, ATM, PALP 2, CHEK 2 • 16 Pat. mit Defekten der DNS Reparatur: RR 14/16 = 88% Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 16

Olaparib Monotherapie in CRPC (TOPARP-A) • BRCA Mutationen • Keimbahn: 3 Patienten, • im Tumor: in 7 Pat ! • RR : 7/7 = 100% ! • ATM Gen: in 5 Tumorproben, davon 3 auch in Keimbahn • RR: 4/5 =80% • gleiche Patientengruppe könnte auch gut auf Platinhaltige Therapien ansprechen • Satraplatin, Taxol/Carboplatin

Genomic Aberrations in DNA Repair in Patients with Metastatic, Castration. Resistant Prostate Cancer. Mateo J et al. N Engl J Med 2015; 373: 1697 -1708.

Fall 2: Brustkrebs und Prostatakrebs • 70 j. Patient mit Prostatakrebs • Brustkrebs im Alter von 60 Jahren • 10/2014 bereits multiple ossäre Metastasen bei Prostataca, PSA 80 • wiederholte Diskussionen, Pat. wählt Orchiektomie • gutes Ansprechen mit PSA Abfall auf 1. 6 • nach einem Jahr, Oktober 2015 leichter Anstieg auf 2. 1 • hat ein zerebral behindertes Kind • keine weiteren Verwandten mit Tumorerkrankungen Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 19

Genetische Abklärung indiziert ? • NCCN Guidelines für HBOC: Abklärung indiziert bei Männern mit Brustkrebs • Mathematisches Modell BRCAPRO: 11. 9% Wahrscheinlichkeit einer Mutation von BRCA 1 oder 2 • dh. Patient hat mit 11. 9% trotz fehlender Familienanamnese eine Mutationswahrscheinlichkeit von BRCA 1 (1. 37%) oder 2 (10. 47%) • spielt behindertes Kind eine Rolle für die Genetik ? • Resultat: Mutation ATM , nicht BRCA Gene Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 20

Krebsrisiko bei heterozygoter pathogener ATM Mutation • ATM: Ataxia teleangiectatica: Gen, das zu Brustkrebs und Pankreaskrebs prädisponiert, wie auch neurologische Probleme machen kann, falls homozygot. • Brustkrebs bei Frauen: bis ca 50% vs 10. 2% • Pankreaskarzinom erhöht, keine genauen Zahlen, vs 1% • Prostatakarzinom erhöht, keine genauen Zahlen • z. B. missense Variante P 1054 R verdoppelt Prostatacarisiko Meyer et al. Radiotherapy and Oncology, 2007; 83: 283 -88 • Inzidenz von ATM in US: • homozygot 1 : 20 000 to 100‘ 000 Geburten • heterozygot: 1. 5 to 2% Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 21

Verschiedene Gene prädisponieren zu aggressivem Prostatakarzinom • BRCA 1 BRCA 2 • CHEK 2 • erhöhtes Brustkrebsrisiko und andere • Risiko für Prostataca erhöht, keine genauen Angaben • ATM • erhöhtes Risiko für Brust- und Pankreaskarzinom • inkonsistente Angaben bezüglich erhöhtem Risiko für Prostataca • PALB 2 • erhöhtes Risiko für Mammaca, Pankreasca • BRIP 1 • erhöhtes Risiko für Ovarialca und weniger auch für Brustca • MUTYH • Polyposis • PMS 2 • Lynch Syndrom Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 22

Fall 3 gehäuftes Prostataca • Prostataca im Alter von 68 Jahren, Prostatektomie • Geschwister: - 1 Schwester mit Nierenca - 4 Brüder, davon einer mit Pankreasca und 3 mit Prostataca ! • Beurteilung: auffällig gehäuftes Auftreten von Prostataca • Verdacht auf genetische Komponente • Testung vorgeschlagen mit My. Risk Test • • Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 23

Gen-Panels = Simultane Untersuchung auf wichtigste Krebs-Syndrom-Gene mit NGS (z. B. My. Risk) Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 24

genetische Testung: Negativ ! • noch unbekannte Gene ? • Polygenetisch ? Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 25

Hinweise auf genetische Belastung, wann ist eine Testung sinnvoll ? • 1) Hinweise aus Familiengeschichte: • Gehäuft Karzinome in Familie • Junges Alter bei Auftreten • Mehrere Karzinome bei gleichem Patienten • Typische Konstellationen in der Verwandtschaft : z. B. Brust und Eierstockkrebs kombiniert. • 2) Richtlinien Guidelines: Schweizerische Guidelines, NCCN und andere • 3) Mathematische Modelle: z. B. BRCAPRO (bezieht sich nur auf BRCA 1 2 Mut !) • kein anerkannter Grenzwert, • oft bei Wahrscheinlichkeit einer Mutation >=10% Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 26

Nutzen einer genetischen Testung: • Keimbahn (Testung aus Blut): • Screening (Früherkennung) für weitere Tumoren beim Probanden • spezifische Therapien planen, PARP Inhibitor Einsatz • Entwarnung oder Aufforderung zum Screening für weitere Familienangehörige • Testung im Tumorgewebe • entdeckt deutlich mehr Mutationen von BRCA und anderen Genen mit Auswirkung auf DNS Reparatur, • Nutzen liegt in der prädiktive Vorhersage , speziell auf Behandlung mit PARP Inhibitoren (z. B. Olaparib) , = Biomarker. Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 27

Zusammenfassung • Verschiedene mutierte Gene können eine monogenetisch bedingte Disposition zu Prostatakrebs zur Folge haben • Bekannteste Ursache: BRCA 1 oder 2 Mutationen, Penetration geringer als für Brustca bei Frauen • Das Resultat einer genetischen Untersuchung kann Einflüsse auf Vorsorge und Behandlung haben, beim Patienten aber auch in seiner Familie • Im Gewebe finden sich deutlich mehr Mutationen als in der Keimbahn (Blutuntersuchungen) =Prädiktiv, Biomarker. • PARP Inhibitoren sind eine vielversprechende Option bei fortgeschrittenen Tumoren mit BRCA (oder auch ATM, CHEK 2, PALB 2 ) Mutationen im Tumorgewebe Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 28

Ende Dr. R. Morant Brust-und Tumorzentrum Ze. Tu. P 29

PARP u. Reparatur von DNS Einzelstrangbrüchen DNA damage PARP NAD+ PARP recruitment Chromatin modification PARP auto-modification PARP PARG PARP DNA dissociation PAR degradation Repair of DNA SSB XRCC 1 Lig. III pol β PNK 1 Assembly of repair factors Liglll, ligase 3; pol β, polymerase β; PNK 1, polynucleotide 1; XRCC 1, x-ray repair cross-complementing protein 1 Hoeijmakers JH. Nature 2001; 411: 366– 74

Testung ergibt pathogene Mutation ATM: Mutiertes Ataxia teleangiectatica Gen • Neurologische Erkrankung bei homozygoter Mutation: Zerebelläre Ataxie (Kind des Patienten betroffen) • abnormale Augenbewegungen • Oculokutane Teleangiektasien • Immunschwäche • sensitiv auf Strahlentherapie ! • Disposition auch zu Leukämien, Lymphomen, Brustkrebs, Prostataca, • Inzidenz von ATM in US: 1 : 20 000 to 100‘ 000 Geburten - heterozygot: 1. 5 to 2%

Olaparib ein oraler PARP Inhibitor IC 50 on PARP-1 = 5 n. M 1, 2 IC 50 on PARP-2 = 1 n. M 1, 2 IC 50 on PARP-3 = 4 n. M 2 IC 50 on Tankyrase = 1500 n. M 1 Originally generated at Ku. DOS (KU-59436) and developed by Astra. Zeneca as AZD 2281 1 Menear et al. J. Med. Chem. 2008: 51; 6581 -6591