Farmakoterapia cukrzycy Dr n med Marcin Kosmalski Zakad

Farmakoterapia cukrzycy Dr n. med. Marcin Kosmalski Zakład Farmakologii Klinicznej

Przed rozpoczęciem terapii pamiętaj, że…… ……. cukrzyca to nie jest jedna choroba tylko grupa chorób, które charakteryzują się przewlekłą hiperglikemią……. . …. … różne mechanizmy rozwoju, różne typy cukrzycy, różna farmakoterapia……… ……. . a wszystko zależy od PACJENTA……

Pacjenci chorzy na cukrzycę

Typy cukrzycy i ich leczenie 1. Cukrzyca typu 1 - autoimmunologiczna - idiopatyczna 2. Cukrzyca typu 2 3. Inne specyficzne typy cukrzycy - genetyczne defekty czynności komórki β - genetyczne defekty działania insuliny - choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki - endokrynopatie - leki i substancje chemiczne - infekcje - rzadkie postacie cukrzycy wywołane procesem immunologicznym - inne uwarunkowane genetycznie zespoły związane z cukrzycą 4. Cukrzyca ciążowa 1. Severe autoimmune diabetes (SAID): this tended to start at a younger age, in people with a relatively low BMI, poor blood sugar control, insulin deficiency and GADA. About 6% of the people in the ANDIS study had SAID. 2. Severe insulin-deficient diabetes (SIDD): GADAnegative but otherwise similar to SAID. Identified in 18% of the people in ANDIS. 3. Severe insulin-resistant diabetes (SIRD): characterised by insulin resistance and high BMI. Identified in 15% of the people in ANDIS. 4. Mild obesity-related diabetes (MOD): characterised by obesity but not insulin resistance. Identified in 22% of the people in ANDIS. 5. Mild age-related diabetes (MARD): people were generally older than those in other clusters and had only mild problems with glucose control, similar to MOD. Identified in 39% of the people in ANDIS. Ahlqvist E et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May; 6(5): 361 -369.

Typy cukrzycy i ich leczenie 1. Cukrzyca typu 1 - insulina - inhibitory SGLT 2? MET? inkretynomimetyki? 2. Cukrzyca typu 2 - MET, PSU, TZD, inkretynomimetyki, gliptyny, flozyny, akarboza, insulina 3. Inne specyficzne typy cukrzycy - cukrzyca monogenowa: - mutacją w genie HNF 1α – PSU, następnie MET, insulina, gliptyny - mutacja w genie KCNJ 11 – PSU / insulina, - mutacja w genie ABCC 8 – PSU - mutacja w genie glukokinazy – dieta - mutacja w genie insuliny – insulina - cukrzyca mitochondrialna – PSU, insulina, unikamy MET - cukrzyca potransplantacyjna - inkretynomimetyki, MET, PSU, insulina - cukrzyca związana z mukowiscydozą – insulina 4. Cukrzyca ciążowa - dieta + w razie potrzeby insulina

Cechy „idealnego” leku 1. 2. 3. 4. 5. 6. Możliwy do zastosowania w danym typie choroby Skuteczny (liczy się efekt terapeutyczny) Bezpieczny (małe ryzyko działań niepożądanych) Wygodny (lepsze tabletki niż zastrzyki) Tani (czy droższy lek znaczy lepszy lek? ) Działa nie tylko na cukier (np. „tabletki na odchudzanie”)

Leki hipoglikemizujące dostępne w Polsce Metformina (MET) Pochodne sulfonylomocznika (PSU) Inhibitory SGLT-2 (flozyny) STAR NOWE E Tiazolidynediony (TZD) E Akarboza Inkretynomimetyki (agoniści GLP-1) Insulina ludzka i jej analogi E Inhibitory DPP-4 (gliptyny) Metyglinidy, analogi amyliny, bromokryptyna

Główne mechanizmy działania ↓ insulinooporności (MET, TZD) ↑ sekrecji insuliny (PSU) ↑ sekrecji insuliny zależy od posiłku (agoniści GLP-1, gliptyny) ↓ wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego (akarboza) substytucja (insulina)

Metformina (MET) • Jedyna dostępna pochodna biguanidów (fenformina i buformina wycofane z powodu ryzyka kwasicy mleczanowej). Prekursor to galegina (z rutwicy lekarskiej, Galega officinalis) • Jest od 1957 roku (Jean Sterne) • Lek z wyboru u pacjentów chorych na T 2 DM (niska cena, bezpieczny, korzyści sercowonaczyniowe) • Dostępna w preparatach o natychmiastowym (immediate-release, IR) lub powolnym uwalnianiu (extendet release, XR lub slow release, SR), a także w preparatach skojarzonych z innymi lekami hipoglikemizującymi (np. z sitagliptyną, wildagliptyną, saksagliptyną, empagliflozyną, dapagliflozyną) • Maksymalna dobowa dawka 3000 mg

Wątroba Tkanka tłuszczowa ↑ zużycia glukozy ↓ glukoneogenezy ↓ glikolizy ↓ lipogenezy ↑ utleniania kwasów tłuszczowych Jelita ↓ wchłaniania glukozy ↑ zużycia glukozy ↑ sekrecji GLP-1 ↑ zużycia glukozy ↑ utleniania kwasów tłuszczowych ↓ lipolizy ↓ lipogenezy Mechanizm działania MET Mięśnie Trzustka ↑ sekrecji insuliny ↑ GLP-1 R ↑ prekursorów trzustki ↓ apoptozy komórek ↓ lipogenezy ↑ zużycia glukozy ↑ utleniania kwasów tłuszczowych

Złożony mechanizm molekularnego działania MET Adak T et al. A reappraisal on metformin. Regul Toxicol Pharmacol. 2018 Feb; 92: 324 -332. Zhou T, Xu X, Du M, Zhao T, Wang J. A preclinical overview of metformin for the treatment of type 2 diabetes. Biomed Pharmacother. 2018 Oct; 106: 1227 -1235.

DAĆ - Metformina – komu dać a komu nie? monoterapia i terapia skojarzona z innymi lekami hipoglikemizującymi dla pacjentów chorych na T 2 DM (lek z wyboru) stan przedcukrzycowy insulinooporność zespół policystycznych jajników (insulinooporność i hiperandrogenizm) zespół lipodystrofi Nie dać - nadwrażliwość na lek, brak tolerancji niewydolność nerek (wg. charakterystyki produktów leczniczych gdy klirens kreatyniny <60 ml/min) niewydolność wątroby, alkoholizm lub ostre zatrucie alkoholem ciąża i karmienie piersią ostre stany związane z ryzykiem niewydolnością nerek (odwodnienie, ciężka infekcja, wstrząs, jodowe środki kontrastowe donaczyniowe) ostre lub przewlekłe choroby będące przyczyną niedotlenienia tkanek (niewydolność serca lub oddechowa, świeży zawał serca)

Skuteczność MET Badanie UKPDS (pacjenci ze świeżo rozpoznaną T 2 DM, redukcja wszystkich powikłań cukrzycy o 32%, powikłań makroangiopatycznych o 30%, zawału serca o 39%, zgonu niezależnie od przyczyny o 36%, zgonu z powodu cukrzycy o 42%) Badanie DPP (osoby otyłe z upośledzoną tolerancją glukozy, redukcja rozwoju T 2 DM o 31%) Badanie ZODIAC-16 (redukcja śmiertelności z powodu nowotworów o 42% na każdy wzrost dawki MET o 1000 mg)

Bezpieczeństwo MET 1. Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia, gazy, biegunka, nudności, wymioty, utrata apetytu, metalowy smak w ustach - u 10 -15% pacjentów stosujących lek) !!!Należy stopniowo zwiększać dawkę leku, stosować w trakcie posiłku, preparaty XR, SR!!! 1. Niedobór witaminy B 12 i kwasu foliowego (przy długotrwałym stosowaniu) 2. Kwasica mleczanowa (ok. 1 na 30 tyś pacjentów leczonych MET) 3. Niskie ryzyko niedocukrzenia (większe z insuliną i „insulino-wyciskaczami”) LEK ODSTAWIAMY 48 godzin przed zabiegiem operacyjnym lub badaniem z dożylnym podaniem środka kontrastowego.

Dodatkowe korzyści MET - redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego (aktywacja śródbłonkowej syntazy NO, ↓ stężenian. PAI-1, czynnika von Willebranda, ↑ aktywności t. PA) - działanie przeciwnowotworowe -↓ ryzyka raka gruczołu krokowego, trzustki, gruczołu piersiowego, przełyku (terapia adiuwantowa) - lek przeciwko starzeniu? (dane niejednoznaczne) - lek w chorobie Alzheimera? (dane niejednoznaczne) - lek „na otyłość” (redukcja trzewnej tkanki tłuszczowej) Badanie DPPOS (The Diabetes Prevention Program Outcome Study (DPPOS). W ciągu 10 lat redukcja masy ciała w grupie MET 2. 06 ± 5. 65% i obwodu pasa 2. 13 ± 7. 06 cm (w grupie placebo 0. 02 ± 5. 52% i 0. 79 ± 6. 54 cm)

Pochodne sulfonylomocznika (PSU) I generacja – tolbutamid, chlorpropamid II generacja – glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, glikwidon III generacja – glimepiryd Uwrażliwiają receptory komórek β na bodziec glikemiczny Przywracają wczesny wyrzut insuliny. Działają po związaniu się z podjednostką SUR kanału potasowego ATP-zależnego

Receptory SUR 1 – komórki β trzustki i niektóre neurony SUR 2 A – kariomiocyty i mięśnie poprzecznie prążkowane SUR 2 B – mięśnie gładkie

Mechanizm działania 1. 2. 3. 4. Zmniejszenie wątrobowego klirensu insuliny Zmniejszenie wydzielania glukagonu Poprawa wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę Gliklazyd hamuje apoptozę komórek β trzustki Kalra S et al. Consensus recommendations on sulfonylurea and sulfonylurea combinations in the management of type 2 diabetes mellitus - International Task Force. Indian J Endocrinol Metab. 2018 Jan-Feb; 22(1): 132 -157.

Działanie poza trzustką Na wątrobę: - bezpośrednio (↑ stężenia fruktozo-2, 6 -difosforanu i glikolizy, ↓ glukoneogenezy i utleniania kwasów tłuszczowych) - pośrednio (↑ wątrobowej syntezy glikogenu, aktywności syntazy glikogenu, lipogenezy) Na mięśnie szkieletowe - bezpośrednio (↑ transportu glukozy do mięśni, stężenia fruktozo-s-6 -difosforanu, syntezy glikogenu) - pośredni (↑ transportu glukozy do mięśni) Na adipocyty - bezpośrednio (↑ aktywności 3’, 5’-monofosforanu diesterazy, syntezy adiponektyny (glimepiryd), ↓ lipolizy) - pośredni (↑ transportu glukozy do mięśni)

Jedna grupa, różne substancje 1. Największa swoistość: glimepiryd, glipizyd, glibenklamid 2. Najszybciej działa glipizyd 3. Czas działania: glipizyd < gliklazyd < glibenklamid < glikwidon 4. Glimepiryd najwyższe ryzyko hipoglikemii (aktywny metabolit)

Jedna grupa, różne substancje PSU Dawkowanie (mg/dobę) Dobowa Szczyt działania Okres półtrwania liczba dawek (godziny) Czas działania (godziny) Droga eliminacji Gliklazyd 80 - 320 1 -3 2– 4 8 – 12 10 – 24 80% nerki 20% wątroba Gliklazyd MR 30 -120 1 6 -7 16 >24 60 -70% nerki 10 -20% z kałem Glipizyd 2, 5 - 40 1 -2 1– 3 2– 5 12 – 24 5 - 20 1 6 – 12 2– 5 >24 80% nerki 20% wątroba Glipizyd GITS Glibenklamid 12, 5 - 20 1 -3 2– 4 8 – 12 16 – 24 50% nerki 50% wątroba Glimepiryd 1 -6 1 2– 3 5 24 60% nerki 40% wątroba Kalra S et al. Consensus Recommendations on Sulfonylurea and Sulfonylurea Combinations in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus - International Task Force. Indian J Endocrinol Metab. 2018 Jan-Feb; 22(1): 132 -157.

Ryzyko związane z PSU Hipoglikemia (1/100/rok, ciężkie i przedłużające się epizody po preparatach długodziałających, szczególnie u osób niedożywionych, w podeszłym wieku, z chorobami sercowo-naczyniowymi oraz dysfunkcją nerek i wątroby) Przyrost masy ciała Ryzyko sercowo-naczyniowe - tolbutamidu i chlorpropamid wycofane, badania UKPDS, ACCORD, ADOPT, DREAM, VADT, RECORD nie wskazują na to ryzyko Skórne odczyny alergiczne (wysypka, świąd, rumień guzowaty, fotodermatoza) Zaburzenia hematologiczne (agranulocytoza, trombocytopenia, aplazja szpiku, niedokrwistość hemolityczna) Nudności, wymioty Zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka, cholestaza Zapalenie naczyń Wtórna nieskuteczność

Praktyczne wskazówki Wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego, dlatego powinny być podawane 30 minut przed jedzeniem. Glipizyd dostępny w formie GITS, a gliklazyd zawieszony w hydrofilnej macierzy (MR) – stosowanie niezależnie od posiłków Jedynie glikwidon jest wydalany prawie wyłącznie przez nerki (można go stosować w ciężkiej niewydolności nerek).

Tiazolidynodiony = glitazony (TZD) Troglitazon wycofany z powodu hepatotoksyczność. Rosiglitazon wycofany w Europie z powodu ryzyka sercowonaczyniowego (częstsze zawały serca, udary mózgu i zgony). W Polsce dostępny tylko pioglitazon.

Mechanizm działania pioglitazonu Agonista receptora PPARɣ znajdującego się w jądrze komórkowym (najwięcej w tkance tłuszczowej, też w komórkach β trzustki, endotelium i makrofagach, wątrobie, sercu, mięśniach szkieletowych). Yki-Järvinen H. Thiazolidinediones. N Eng J Med. 2004 Sep 9; 351(11): 1106 -18.

Mechanizm TZDs odpowiedzialny za zwiększenie insulinowrażliwości Nanjan MJ et al. Thiazolidinediones as antidiabetic agents: A critical review. Bioorg Chem. 2018 Apr; 77: 548 -567.

Efekt kliniczny Poprawa insulinowrażliwości Poprawa funkcji komórek β trzustki Niskie ryzyko hipoglikemii Zapobiega konwersji IGT do T 2 DM (badanie DREAM) Redukcja czynników ryzyka sercowo-naczyniowego Długotrwały efekt hipoglikemizujący

Ryzyko związane z TZD Obrzęki (5 – 10% pacjentów stosujących lek) Zwiększenie masy ciała (około 2 – 3 kg/rok) Niewydolność serca NIE STOSUJ GDY: Złamania kości długich Rak pęcherza moczowego? 1. Niewydolność serca Zakażenia górnych dróg oddechowych Niedokrwistość Hipoglikemia (gdy kojarzymy z insuliną lub PSM) Zaburzenia erekcji Bóle stawów, mięśni, wzdęcia 2. Niewydolność wątroby 3. Rak pęcherza moczowego Badanie PROactive – 10% nieistotny wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego pioglitazonu (całkowita śmiertelność, zawał serca niezakończony zgonem, ostry zespół wieńcowy, udar mózgu, amputacja kończyny lub konieczność rewaskularyzacji naczyń wieńcowych lub kończyn dolnych).

Kiedy jeszcze TZD? NAFLD / NASH? PCOS? Cukrzyca lipoatroficzna?

Akarboza - lek ostatniej szansy? • Kompetencyjny i odwracalny inhibitor α-glukozydazy (I αG) - rąbek szczoteczkowy komórek jelita cienkiego, hydrolizuje wiązania α pomiędzy cząsteczkami glukozy w wielocukrach - obniża glikemie poposiłkową - nie wpływa na wchłanianie czystej glukozy - stosowana przed posiłkami (pokarm tylko tłuszczowo-białkowy to brak działania) • Działanie niezależne od insuliny – bez hipoglikemii • Redukcja masy ciała • Wzdęcia, wiatry, biegunka jako efekt uboczny (stopniowe dochodzenie do pełnej dawki) • Zapobiega progresji IGT do T 2 DM (badanie STOP-NIDDM)

Akarboza – korzyści sercowo/naczyniowe ponieważ: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Zmniejsza hiperglikemię poposiłkową i „skoki” glukozy Minimalizuje reaktywną hipoglikemię Polepsza uwalnianie GLP-1 Hamuje aktywację płytek krwi Nefroprotekcja Pozytywny wpływ na lipidogram (↑ HDL cholesterolu, ↓ triglicerydów i LDL cholesterolu) Zwiększa aktywność e. NOS i stężenie NO Redukuje stres oksydacyjny i chroni śródbłonek Redukuje masę ciała Poprawia ciśnienie tętnicze krwi i zmniejsz ryzyko nadciśnienia tętniczego Di. Nicolantonio JJ et al. Acarbose: safe and effective for lowering postprandial hyperglycaemia and improving cardiovascular outcomes. Open Heart. 2015 Oct 19; 2(1): e 000327.

Inkretyny, czyli oś jelitowo-trzustkowa GLP – 1 (glukagonopodobny peptyd 1) GIP (zależny od glukozy peptyd insulinotropowy) Produkowane przez komórki L (GLP-1) i K (GIP) w jelitach. Wydzielane, gdy pokarm dostaje się do przewodu pokarmowego. U osób bez cukrzycy efekt inkretynowy odpowiedzialny w 50 -70% za uwalnianie insuliny po posiłku Tian L. The incretin hormone GLP-1 and mechanisms underlying its secretion. J Diabetes. 2016 Nov; 8(6): 753 -765.

Inkretyny – rola w organizmie U pacjentów chorych na T 2 DM efekt MA, Meier JJ. Incretin hormones: inkretynowy jest znacznie zmniejszony. Nauck W Their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2018 Feb; 20 Suppl 1: 5 -21. przypadku podawania insuliny po posiłku zmniejsza się do <20%

Inkretynomimetyki (agoniści GLP-1) (dostępni w Polsce) Pochodne eksendyny 4 - do podawania codziennego (eksenatyd i liksysenatyd) - do podawania raz w tygodniu (eksenatyd LAR) Analogi GLP-1 - do podawania codziennego (liraglutyd) - do podawania raz w tygodniu (albiglutyd, dulaglutyd, semaglutyd, taspoglutyd)

Agoniści GLP-1 – główne mechanizmy działania 1. nasilenie wydzielania insuliny związane ze spożyciem posiłku (dlatego niskie ryzyko hipoglikemii) 2. hamowanie opróżniania żołądka 3. hamowanie wydzielania glukagonu przez komórki α trzustki 4. wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (↓ uczucia głosu = ↓ masy ciała) 5. zmniejszenie apoptozy i zwiększenie proliferacji komórek β trzustki

Agoniści GLP-1 – cechy szczególne Ich prekursor to egzentyna 4 (ze śliny jaszczurki amerykańskiej. Gila monster). Podawane podskórnie (są peptydami). Są oporni na działanie DDP-4. Redukują masę ciała (możliwe dla pacjentów otyłych bez T 2 DM? – brak rejestracji) Nudności (raczej łagodne), wymioty (ustępują z czasem) i odbijania. Ryzyko hipoglikemii (lekka lub umiarkowana). Ryzyko ostrego zapalenia trzustki? . Niekorzystna cena. Eksenatyd nie dla pacjentów z wywiadem raka rdzeniastego tarczycy lub zespołu MEN. Interakcje z lekami (leki najlepiej przyjmować godzinę przed lub 4 godziny po podaniu analogu.

Inhibitory DPP-4 – cechy szczególne Brak redukcji masy ciała. Brak wpływu na opróżnianie żołądka. Rzadko hipoglikemie. Tabletki (nie są peptydami). Linagliptyna wydalana z żółcią. Preparaty złożone z MET. Wysoka cena. Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego – badanie CAROLINA, TECOS, EXAMINE, SAVOR-TIMI.

Inhibitory DPP-4 – główne mechanizmy działania 1. nasilenie wydzielania insuliny związane ze spożyciem posiłku (dlatego niskie ryzyko hipoglikemii) 2. hamowanie wydzielania glukagonu przez komórki α trzustki

Flozyny Pierwszy niespecyficzny inhibitor SGLT 1 i SGLT 2 to floryzyna (z kory jabłoni) Selektywni blokerzy kontransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT 2) SGLT 2 znajduje się w cewce bliższej kanalika nerkowego, gdzie aktywnie reabsorbuje glukozę z moczu pierwotnego Mechanizm działania: ↓ wchłaniana zwrotnego glukozy w nerkach → ↑ wydalania glukozy z moczem. Zmniejszają ale nie znoszą progu reabsorbcji glukozy w nerkach. Mechanizm insulinoniezależny. diureza osmotyczna i efekt natriuretyczny → ↓ ciśnienia tętniczego dapagliflozyna, kanagliflozyna, empagliflozyna

Dlaczego SGLT-2 w T 2 DM? Rieg T, Vallon V. Development of SGLT 1 and SGLT 2 inhibitors. Diabetologia. 2018 Oct; 61(10): 2079 -2086.

Flozyny – cechy charakterystyczne Kanaglifozyna ma również powinowactwo do receptorów SGLT 1 znajdujących się w nerkach i jelicie Redukują masę ciała (↑ wydalania glukozy z moczem + ↓ redukcja trzewnej tkanki tłuszczowej) Zmniejszają ryzyko wystąpienia poważnych powikłań sercowo-naczyniowych, postępu choroby nerek i zgonu u pacjentów z grupy ryzyka sercowo-naczyniowego (badania EMPA-REG i CANVAS) Stosować ostrożnie u pacjentów z wysokim ryzykiem amputacji kończyn dolnych!!!

Flozyny – cechy charakterystyczne Przewiwwskazania T 1 DM ciąża i okres karmienia Działania niepożądane hipoglikemia (zwłaszcza gdy terapia skojarzona z PSU lub insuliną) wielomocz, częstomocz kwasica ketonowa zakażenia dróg moczowo-płciowych (bakteryjne, grzybicze) umiarkowana i ciężka niewydolność nerek ↓ RR przyjmowanie diuretyków pętlowych dyslipidemia ciężka niewydolność nerek ↑ kreatyniny, mocznika, potasu, fosforanów i hematokrytu złamania kości (dane niespójne)? UWAGA: Należy wyjaśnić ryzyko związane z infekcjami dróg moczowo-płciowych, jak się przed nimi zabezpieczyć i jak postępować gdy wystąpią!!!

Skuteczność i siła działania hipoglikemizującego doustnych leków hipoglikemizujących oraz wpływ na masę ciała w monoterapii MET PSU Analogi GLP-1 Gliptyny Flozyny Akarboza TZD Obniżenie Hb. A 1 c 1 – 2% 1 -2% 0, 5 – 1% 0, 5 – 0, 8% 0, 6 – 1% 0, 5 – 0, 8% 0, 5 – 1, 4% Redukcja glikemii 60 – 70 na czczo (mg/dl) 50 50 20 – 30 50 Masa ciała ↓↓ ↔ ↑ ↔/↓ ↑

Insulinoterapia Banting i Macleod – Nagroda Nobla za odkrycie insuliny (1923 rok) Budowa insuliny ludzkiej: dwa łańcuchy A (21 aminokwasów) i B (30 aminokwasów) połączone dwoma mostkami siarczkowymi (opisana przez Sanger’a). Powstaje z preproinsuliny. Około 30% chorych na cukrzycę Analogi insulin – zmodyfikowane preparaty insuliny ludzkiej metodą stosuje insulinę bioinżynierii (np. zamiana miejsc aminokwasów). Insuliny zwierzęce (wołowe i wieprzowe) = ryzyko działań niepożądanych. Z wyboru w terapii T 1 DM (pełna substytucja), w T 2 DM jako uzupełnienie niedoboru. Insulina endogenna nie przyśpiesza rozwoju miażdżycy!!!

Insuliny dostępne w Polsce Insulina Początek działania Szczyt działania Czas działania Szybko działające analogi insulin - aspart - lispro - glulizyna 5 – 15 minut 0, 5 – 2 godziny 3 – 5 godzin Krótko działające insuliny - Regular 30 minut 2 – 4 godziny 5 – 8 godzin Insuliny o pośrednim czasie działania - NPH 2 – 4 godziny 4 – 10 godzin 10 – 18 godzin 2 – 4 godziny 1 – 3 godziny 30 – 90 minut Brak 6 – 8 godzin Brak 20 – 24 godziny 18 – 20 godzin 42 godziny Mieszanki insulin - NPH/regular 30 – 45 minut 2 -3 / 4 – 8 godzin 10 - 16 godzin Mieszanki analogowe - lispro protaminowana z lispro - NPH z aspart 15 minut 1 – 2 / 4 -8 godzin Analogi długodziałające - glargina - detemir - degludec 10 – 16 godzin Wallia A, Molitch ME. . Insulin therapy for type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2014 Jun 11; 311(22): 2315 -25.

INSULINA - PAMIĘTAJ 1. 2. 3. 4. 5. Wybór chwili rozpoczęcia insulinoterapii Rodzaj zastosowanego preparatu Wybór pory wstrzyknięcia Wielkość dawki początkowej Weryfikacja efektów leczenia

INSULINA - ZASADY Zapasy insuliny przechowujemy w temperaturze 2 -8 o. C. Insulina w temperaturze pokojowej może być stosowana do 4 tygodni. Nie wolno wykonywać iniekcji zaraz po wyjęciu z lodówki. Igłę wyjmujemy około 5 sekund po iniekcji. Różna insulina = różne miejsca iniekcji (np. udo i pośladek są preferowanymi miejscami iniekcji insuliny NPH, skóra okolicy brzucha dla iniekcji insuliny krótkodziałającej). Konieczność rotacji miejsc iniekcji. Dawki początkowe w terapii T 2 DM: podanie 0, 2 j. /kg m. c podanie 10 j. a) podanie liczby jednostek równej glikemii na czczo. Weryfikacja terapii po 4 - 5 dniach.

Wybór chwili rozpoczęcia insulinoterapii W terapii T 1 DM zastosuj insulinę od momentu rozpoznania choroby. W terapii T 2 DM zastosuj inulinę gdy: - niedawno rozpoznana choroba z glikemią ≥ 300 mg/dl ze współistniejącymi objawami klinicznymi hiperglikemii (możliwość powrotu do typowego algorytmu) - nieskuteczność leczenia bez zastosowaniainsuliny (Hb. A 1 c >7% mimo intensyfikacji terapii behawioralnej). Poza tym zastosuj gdy: - cukrzyca ciążowa przy braku wyrównania glikemii za pomocą diety - cukrzyca LADA oraz związana z mukowiscydozą - uzasadnione życzenie pacjenta

Wskazania do tymczasowej insulinoterapii ü dekompensacja cukrzycy wywołana przemijającymi przyczynami (np. infekcja, uraz, kortykoterapia) ü zabieg chirurgiczny ü udar mózgu ü zabieg przezskórnej wewnątrznaczyniowej angioplastyki wieńcowe (PTCA) ü ostry zespół wieńcowy; ü inne ostre schorzenia wymagające hospitalizacji na oddziale intensywnej opieki medycznej

Strach przed insuliną, czyli ryzyko działań niepożądanych 1. Hipoglikemia (jej częstość wzrasta w miarę intensyfikacji leczenia). Czynniki ryzyka: - nadmierne (nieadekwatne) dawki, interakcje z lekami, błąd dietetyczny, wysiłek fizyczny, alkohol - podeszły wiek, niewydolność nerek lub wątroby, niewydolność nadnerczy, choroby przewodu pokarmowego, niewystarczająca edukacja. 2. Przyrost masy ciała 3. Alergia 4. Lipotrofia (insuliny zwierzęce), hipertrofia i skłonność do krwawień w miejscach iniekcji ALE!!! Niedostateczna wiedza personelu i bariera w komunikacji lekarz – pacjent.

PAMIĘTAJ !!! ü około 52% pacjentów używa igieł dłuższych niż 6 mm ü około 60% nie zmienia długości igieł od początku wdrożenia insulinoterapii ü około 75% nie rotuje miejsc iniekcji ü około 54% zgłasza obecność lipohipertrofii w tym samym wstrzykiwań ü około 28% przyznaje się do wykonywania iniekcji w miejscu lipohipertrofii ü około 45% doświadcza krwawienia lub zadrapań w miejscach iniekcji ü około 43% puszcza fałd skórny za wcześnie a 17% podnosi go nieprawidłowo ü około 41% pacjentów stosujących insulinę nie ogląda regularnie miejsc iniekcji Diggle J. Are you FIT for purpose? The importance of getting injection technique right. Journal of Diabetes Nursing 2014; 18: 50– 7.

Modele insulinoterapii 1. doustne leki hipoglikemizującej plus insulina bazalna: - jako drugi lub trzeci etap leczenia chorych na T 2 DM - insulina podawana w jednej iniekcji w ciągu dnia - często pozwala lepiej „oswoić się z lekiem”, dokładniej opanować prawidłową technikę iniekcji, a jednocześnie zachować szansę na odstawienie leku w przyszłości w przypadku prawidłowej kontroli metabolicznej choroby 2. model dwóch iniekcji: - mieszanki insulin ludzkich bądź analogowych - ograniczenie to regularne spożywanie posiłków, w szczególności okołopołudniowego 3. metoda intensywnej insulinoterapii: - jest najbardziej zbliżonym schematem do fizjologicznej stymulacji komórek beta trzustki - stanowi preferowaną metodę dla chorych na T 1 DM

Wybór pory wstrzyknięcia 1. Defekt komórek β trzustki = znaczący wzrost Hb. A 1 c i prawidłowa/nieznacznie podwyższona glikemia poranna → iniekcje poranne lub wielokrotne w ciągu dnia 2. Gdy nasilona wątrobowa produkcja glukozy = poranna hiperglikemia → iniekcje insuliny długodziałającej przed snem.

Modele insulinoterapii 1. doustne leki hipoglikemizującej plus insulina bazalna: ü insulina NPH lub analog długodziałający w jednym wstrzyknięciu (przy hiperglikemii porannej wieczorem, przy normoglikemii na czczo i hiperglikemii w ciągu dnia – rano) ü wybór preparatu uzależniony od możliwości finansowych pacjenta – NPH tańsze, ale większe ryzyko hipoglikemii nocnej, insulina detemir najniższe ryzyko przyrostu masy ciała (? ) ü przyzwyczajenie pacjenta do wykonywania podskórnych iniekcji (akceptacja insulinoterapii) ü w przypadku zapotrzebowania na insulinę bazową >30 j. na dobę i braku wyrównania glikemii można rozważyć intensyfikację leczenia z wykorzystaniem mieszanek insuliny, dwufazowego analogu insuliny, można także rozważyć stopniowe dołączenie do insuliny o przedłużonym działaniu (podawanej 1 lub 2 × dziennie) wstrzyknięć insuliny krótkodziałającej/analogu szybkodziałającego do 1– 3 posiłków („bazaplus”, intensywna insulinoterapia). Wskazane jest rozważenie odstawienia leków stymulujących wydzielanie insuliny.

Modele insulinoterapii 2. model dwóch iniekcji: ü mieszanki insulin ludzkich o krótkim i średnim czasie działania lub preparaty dwufazowe szybkodziałającego analogu insuliny ü zazwyczaj podawane 2 x dziennie (mieszanki insulinowe około 30 minut przed śniadaniem i kolacją, a analogowe bezpośrednio przed posiłkami) ü w przypadku niedostatecznej sekrecji insuliny oraz u osób otyłych z dużą insulinoopornością niekiedy wymagana dodatkowa dawka insulkiny przed obiadem

Modele insulinoterapii 3. metoda intensywnej insulinoterapii: ü insulina krótko działająca lub analog szybkodziałający przed posiłkami oraz insulina o przedłużonym działaniu izofanowa (NPH) lub długodziałający analog insuliny w celu zapewnienia stałego, podstawowego stężenia insuliny przed snem i/lub w godzinach porannych. ü przy wyborze tej terapii u pacjentów z T 2 DM należy uwzględnić wiek pacjenta, masę ciała, nawyki żywieniowe, aktywność życiową, dotychczasowy sposób leczenia i jego efekty. ü baza to 40 – 50% dobowego zapotrzebowania na insulinę (gdy insulina NPH w dwóch iniekcjach to 40 – 50% rano i 50 – 60% przed snem). ü dawka insuliny: - 1 jednostka insuliny obniża wartość glikemii o 30 – 50 mg/dl - zazwyczaj 0, 5 – 2, 5 jednostki / 1 WW

Wskazania do osobistej pompy insulinowej Wskazania: ü ü ü ü konieczność zastosowania małych dawek insuliny (np. u dzieci) nawracające, nieprzewidywalne epizody hipoglikemii nieświadomość hipoglikemii nieregularny styl życia i nieregularne spożywanie posiłków hiperglikemia o brzasku cukrzyca przedciążowa, trudna do wyrównania metodą wielokrotnych wstrzyknięć preferencje chorego przy założeniu akceptacji poniesienia kosztów leczenia pompą. Przeciwwskazania: ü niski poziom intelektualny lub edukacyjny pacjenta ü brak współdziałania chorego ü brak kontaktu z poradnią specjalistyczną

Schemat terapii T 2 DM wg PTD

Schemat terapii T 2 DM wg ADA

Dziękuje