NEIADUCE INKY LIEKOV Cvienie 3 marec 2019 Farmakoterapia

NEŽIADUCE ÚČINKY LIEKOV Cvičenie č. 3 marec 2019

Farmakoterapia Podanie akejkoľvek cudzorodej látky = XENOBIOTIKA, XENOBIOTIKA vyvoláva okrem očakávaného terapeutického účinku, aj účinok neterapeutický Môže vyvolať aj účinky nežiaduce, vedľajšie. . .

Každá farmakoterapia je mierou akceptácie rizika, každý liek môže byť potenciálne rizikový Miera rizika farmakoterapie nikdy nemá prevýšiť riziká, ktoré by súviseli s neliečením choroby!!! FARMAKOTERAPIA

„THALIDOMID disaster“ r. 1954 - OTC v západnom Nemecku: bezpečné sedatívum, hypnotikum r. 1960 -1962 – na rannú nevoľnosť tehotných – „off-label“ marketing v 46 krajinách - Nemecko, Anglicko, Kanada. . . nikdy nie v ČSSR a v USA narodilo sa > 10 000 detí s fokoméliami, amélie, postinutie srdca, očí. . . 40 % postihnutých detí zomrelo do 1 roku života stále žije 2 - 3 000 ľudí s týmto postihnutím fokomélia = nevyvinutie predlaktia a dlane, častejšie horné končatiny v dôsledku jeho antiangiogénneho účinku z gr. : fóké – tuleň, melos – úd Súčasnosť: nové indikácie – využívajú jeho imunomodulačné, antiangiogénne a protizápalové účinky

Talidomidová tragédia základ FARMAKOVIGILANCIE (farmakobdelosť, dohľad nad liekmi, liekovým rizikom) WHO vytvorila systém spontánneho monitorovania nežiaducich účinkov (Uppsala Monitoring Centre) (podľa sídla – Uppsala, Švédsko) + sprísnenie pravidiel klinického skúšania liečiv

Farmakovigilancia v 60 -tych rokoch po talidomidovej tragédii WHO zaviedla systém monitorovania, zameraného na skorú detekciu NÚL WHO vytvorila systém spontánneho monitorovania nežiaducich účinkov s centrom v Uppsale (bývalá ČSSR bola jednou z 10 zakladajúcich krajín) na Slovensku v 1972: Komisia pre nežiaduce účinky liečiv premenovaná na Komisiu pre bezpečnosť liečiv v r. 1981 sa vytvorilo Národné centrum pre nežiaduce účinky pri ŠÚKL-e

Farmakovigilancia WHO definícia: farmakobdelosť, dohľad nad liekmi liekové riziko Veda o zhromažďovaní, monitorovaní, výskume a hodnotení údajov o účinkoch liekov, biologických produktov, fytofarmák a tradičných liekov pre identifikáciu nových informácií o nežiaducich reakciách a prevenciu poškodenia pacientov

Farmakovigilancia Zákon 362/2011 Z. z. Zahŕňa všetky aspekty postmarketingového vývoja: - monitorovanie bezpečnosti v klinickej praxi - identifikácia nových nebezpečenstiev - odhad rizika a prínosu - akcia a komunikácia

Farmakovigilancia účel: dokázať bezpečnosť liečiva - lieku V rozhodovacom procese výberu lieku sa zohľadňuje účinnosť – bezpečnosť - cena účinnosť bezpečnosť cena

CIEĽ farmakovigilancie spresnenie stanovenie hodnotenia terapeutického rizika lieku pomeru benefit/riziko poskytnutie spätnej informácie o NÚL zdravotníckej verejnosti v r. 1993 sa zaviedlo tzv. intenzívne monitorovanie novoregistrovaných inovatívnych liekov, pri ktorom sú lekári vyzývaní, aby posielali hlásenia na konkrétne lieky okolo 100 štátov sveta hlási NÚL do Uppsala monitoring center

VÝHODY farmakovigilancie pri celosvetovej spolupráci Veľký počet liečených pacientov Zachytenie možných rasových odchýlok Zachytenie zriedkavých NÚL Možnosť skorého upozornenia na nebezpečenstvo daného lieku kdekoľvek na svete

Správna farmakovigilačná prax = Good pharmacovigilance practice - GVP legislatívu v oblasti farmakovigilancie určuje Nariadenie č. 726/2004 v znení Nariadenia č. 1235/2010

Zodpovední za sledovanie bezpečnosti liekov Držiteľ registračného rozhodnutia Zdravotnícki pracovníci Kompetentná autorita ŠUKL LIEK

DEFINÍCIE pojmov VEDĽAJŠÍ ÚČINOK (Side effect) Každý nezamýšľaný účinok liečiva, objavujúci sa pri dávkach normálne používaných u ľudí, ktorý súvisí s farmakologickými vlastnosťami lieku. → antihypertenzívy účinok minoxidilu + hypertrichóza

NEŽIADUCA UDALOSŤ (Adverse event, adverse experience) Každá nepriaznivá zdravotná udalosť, ktorá sa môže objaviť počas liečby, ale ktorá nemusí mať bezprostredne kauzálny vzťah s touto liečbou. → pacient užíva antibiotiká a zlomí si nohu

NEŽIADUCA REAKCIA, nežiaduci účinok liekov = NÚL (Adverse drug reaction) Reakcia na liek, ktorá je škodlivá a nežiaduca, a ktorá sa vyskytuje po dávkach liekov normálne používaných u ľudí na profylaxiu, diagnostikovanie alebo liečbu choroby alebo na modifikáciu nepatria sem: intoxikácie, fyziologických funkcií (WHO definícia) abúzy, omyly v terapii, terapeutické zlyhania Zákon NR SR č. 362/2011 Z. z.

ZÁVAŽNÝ NEŽIADUCI ÚČINOK (Serious adverse reaction) Nežiaduca reakcia, ktorá spôsobuje smrť, ohrozuje život chorého, vyžaduje poskytovanie ústavnej zdravotnej starostlivosti alebo jej predĺženie, vyvoláva zdravotné postihnutie alebo pracovnú neschopnosť, invaliditu chorého alebo sa prejavuje vrodenou úchylkou alebo znetvorením Zákon NR SR č. 362/2011 Z. z. v § 68 ods. 2

NEOČAKÁVANÝ NEŽIADUCI ÚČINOK (Unexpected adverse reaction) Nežiaduca reakcia, ktorej povaha alebo intenzita nie je v súlade s domácimi informáciami o lieku alebo registračným predpisom, alebo nie je očakávaná podľa charakteristiky lieku Zákon NR SR č. 362/2011 Z. z. v § 68 ods. 3

SIGNÁL (Signal) Hlásená informácia o možnom kauzálnom vzťahu medzi nežiaducou udalosťou a liekom, pričom tento vzťah bol doteraz neznámy alebo nekompletne dokumentovaný Obyčajne viac ako 1 správa sa požaduje na vznik signálu

Rizikové faktory NÚL Liek neselektívne a nešpecifické s úzkou terapeutickou šírkou lipofilné Preskripcia nesprávny výber lieku, liekovej kombinácie, dávky, aplikačnej cesty, dĺžky terapie Pacient polymorbidita choroby eliminačných orgánov vek, ženské pohlavie farmakokinetická variabilita (etnikum, genetický polymorfizmus) compliance Počet liekov 0 -5 6 -10 11 -15 > 16 Výskyt NÚL 4% 10% 28% 54%

Klasifikácia NÚL Podľa mechanizmu vzniku Podľa závažnosti Podľa frekvencie

I. NÚL podľa mechanizmu vzniku 1. Typ A („augmented“) tieto účinky sa očakávajú možno ich predvídať na základe farmakodynamických vlastností lieku závisia od dávky liekov, objavujú sa po vyšších dávkach frekvencia výskytu je vysoká > ako 1 % mortalita je nízka liečba spočíva v úprave dávky príklad: kašeľ po ACEI, krvácanie z GIT-u po NSA, kys. acetylsalicylovej, glukokortikoidoch, . . .

2. Typ B („bizarre“) idiosynkratické účinky veľmi vznikajú neočakávane ťažko sa dajú predvídať nezávisia od dávky frekvencia mortalita liečba reakcie výskytu je nízka < ako 0, 1 % je vysoká spočíva v prerušení podávania lieku príklad: hemolytická anémia po metyldope, hepatitída indukovaná izoniazidom, alergická reakcia po penicilíne, . . .

Morbiliformný exantém po amoxicilíne (toxoalergický) Rush po Biseptole

Urtikária Angioedém po penicilínoch, sulfónamidoch

Predvídateľno sť Dávková závislosť Výskyt Mortalita Liečba TYP A TYP B + – vysoký nízky nízka vysoká úprava dávky prerušenie podávania

1 liek – rôzne typy NÚL LIEK Typ A reakcie Typ B reakcie Ampicilín Pseudomembr. kolitída Intersticiálna nefritída, alergia Chlorpropamid Sedácia Hepatotoxicita Naproxen GIT hemorágia Agranulocytóza Warfarín Krvácanie Nekróza prsníka

3. Typ C („continous“) tento typ NÚL zvyšuje výskyt „spontánnych“ ochorení vyskytujú často sa zvyčajne po dlhom užívaní sú vážne a perzistujúce mechanizmus sú vzniku je nejasný neočakávané, nepredikovateľné nedajú sa overiť experimentálne príklad: tardívna dyskinéza po neuroleptikách, analgetická nefropatia

4. Typ D („delayed“) oneskorené nežiaduce účinky (roky, resp. generácia) ← dlhý odstup od ukončenia liečby nezávislé od dávky lieku teratogenita karcinogenita mutagenita príklad: karcinóm vagíny u dcér matiek liečených dietylstilbestrolom

5. Typ E („End of use“) krátko po skončení terapie (syndróm z vynechania) rebound fenomén klinické zhoršenie príznakov, opätovné vzplanutie choroby, alebo výskyt nových príznakov príklad: β-blokátory, opioidy, kortikosteroidy, nitráty, statíny, . . .

- a novší doplnok klasifikácie (približne od 2013): 6. Typ F („Failure“) neočakávané zlyhanie liečby často spôsobené liekovými interakciami, závislé od dávky možné riešenia: zvýšenie dávky, starostlivé zváženie súčasne podávaných liekov príklad: rezistencia baktérií na antibiotiká, zlyhanie perorálnej antikoncepcie pri súčasnom užívaní enzýmových induktorov Schatz a Weber, PSAP, 2015

Opuch po inhibítoroch protónovej pumpy

Lieky najčastejšie vyvolávajúce NÚL DIGOXÍN ANTIBIOTIKÁ, PNC DIURETIKÁ KÁLIUM ANALGETIKÁ NSA, KAS SEDATÍVA, PSYCHOFARMAKÁ INZULÍN GLUKOKORTIKOIDY WARFARÍN

II. NÚL podľa intenzity mierne (mild) – nevyžadujú prerušenie alebo zmenu terapie stredne závažné (moderate) – vynútia si zmenu terapie, ale život pacienta neohrozujú závažné (serious) – smrť hospitalizácia invalidizácia sťažené uplatnenie vývojová chyba

III. NÚL podľa frekvencie výskytu častý >1, 0 % (sedatívny účinok po prometazíne) zriedkavý > 0, 1 % (rabdomyolýza po statínoch) vzácny > 0, 01 % (agranulocytóza po metamizole)

Erytém po neznámom lieku

STANOVENIE KAUZALITY Základné kategórie ABO A. Vysoká pravdepodobnosť kauzality existuje dostatok dôkazov B. Nedostatočný dôkaz kauzality nie je možné potvrdiť kauzalitu 0. Nie je možné zhodnotiť kauzalitu chýbajú niektoré základné údaje

STANOVENIE KAUZALITY (ktoré podmienky spĺňa hlásenie) 1. 2. 3. 4. 5. 6. Látka podaná pred výskytom NÚL Reakcia sa vyskytuje na mieste podania Interval medzi podaním lieku a výskytom NÚL je kompatibilný s mechanizmom účinku NÚL nastáva bezprostredne po podaní lieku Pozitívne „dechallenge“ Pozitívne „rechallenge“ (reakcia sa znovu objaví po opakovanom 7. 8. Je známe, že po danej skupine liekov vznikajú také NÚL Pôvod reakcie sa dá vysvetliť mechanizmom účinku podaní lieku. Tento dôkaz patrí medzi najsilnejšie dôkazy kauzality, ale má malú možnosť uplatnenia, pretože pacient by mohol byť vystavený veľkému riziku)

AKCIA PRI POTVRDENÍ KAUZALÍT varovanie metodické usmernenie vymedzenie indikácií sprísnenie kontraindikácií zmenené dávkovanie vyradiť šaržu z obehu, ak je príčinou zlá kvalita deregistrácia daného lieku

stránka ŠÚKL 8. 3. 2018

I. trieda naliehavosti: Ide o nedostatky, ktoré ohrozujú život pacienta, môžu spôsobiť jeho smrť, alebo môžu vážne nezvratne poškodiť zdravie, vykonať ihneď II. trieda naliehavosti: Ide o chyby, ktoré môžu dočasne alebo vratne zhoršiť ochorenie alebo liečbu, ale nie sú v triede 1. , vykonať do 48 hodín III. trieda naliehavosti: Ide o nedostatky, ktoré nie sú významné z hľadiska poškodenia zdravia pacienta, ale stiahnutie by sa malo začať pre ostatné príčiny, ktoré nie sú uvedené v triede I. a II. , vykonať do 5 dní

ZDROJE ÚDAJOV O NÚL I. p a s í v n e monitorovanie - spontánne hlásenia - záchytnosť 1 % - nezodpovedá skutočnosti - Hlásenia podozrení na NÚL je možné oznamovať viacerými spôsobmi: * * * poštou na tlačive ŠEVT na tlačive zverejnenom na webovej stránke ŠÚKL (od 2015) telefonicky na čísle 02 / 50 70 12 06 faxom na číslo 02 / 50 70 12 37 e-mailom na adresu: neziaduce. ucinky@sukl. sk - sú to hlásenia v postregistračnej fáze nariadené ZÁKONOM!!! - výhody: - nízke náklady - záchyt veľkej populačnej vzorky

ZDROJE ÚDAJOV O NÚL II. a k t í v n e monitorovanie - štúdie sa realizujú na obmedzenom počte pacientov - majú presne stanovené ciele, riadia ich výrobcovia - výhody: - vysoká záchytnosť NÚL - záchyt 10 -30 % - jednoduchší dôkaz kauzality - nevýhody: - vysoká cena projektu - sledovanie NÚL počas klinického hodnotenia /I. , III. fáza/ - intenzívne monitorovanie lieku v postregistračnej fáze /IV. fáza/

Záchyt NÚL pri cielenom sledovaní: 10 -30 % pri spontánnom < 1 % Typ A NÚL: - tvorí 80 % - je príčinou 3 % akútnych hospitalizácií - 2 -3 % príčin návštev v ambulanciách Liečba NÚL predstavuje 13 -15 % celkových nákladov na terapiu NÚL sa vyskytujú najčastejšie medzi 1. -10. dňom od začiatku liečby

Deregistrované liečivá troglitazón benaxoprofén terfenadín mibefradil cerivastatín rofekoxib, – 2001 -2002 vadekoxib – 2004 -2005 a mnoho ďalších. . . najrizikovejšia skupina - NSA (> 30 % deregistrácií)

Činnosť ŠÚKL

Najčastejšie druhy NÚL hlásené ŠÚKL Najčastejšie NÚL v ATC skupinách Exantém hlásené na ŠÚKL Kašeľ Exantém erytematózny Svrbenie Žihľavka Horúčka Exantém v mieste vpichu Bolesť hlavy Nauzea

Na precvičenie: Predpíš 3 balenia perorálnej suspenzie pre deti pri horúčke (Paracetamol sus por 1 x 100 ml) Predpíšte 2 balenia šuminého granulátu proti bolesti (Ibuprofén gra eff 20 x 600 mg) Predpíšte 1 balenie dermálnej kvapaliny kombinovaného kortikoidu pri problémoch s pokožkou (betametazón , kyselina salicylová = Belosalic liq der 1 x 100 ml)

Na zamyslenie: Kto je zodpovedný za vzniknutý nežiaduci účinok? Kto je povinný hlásiť nežiaduce účinky? Prečo je dôležité, aby boli nežiaduce účinky hlásené? Majú sa hlásiť NÚL aj pre OTC lieky?