Dr Michele Giovanni Prencipe Carcinoma della Prostata Terapia

Dr. Michele Giovanni Prencipe

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Nel ‘ 41 Huggins e Hodges intuirono la ormonosensibilità del p. Ca asserendo che: la drastica riduzione del Testosterone fino ai livelli di castrazione o il trattamento con Estrogeni sono in grado di determinare la regressione del p. Ca metastatico Huggins C. , Hodges CV. Studies on prostatic cancer, I: the effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 293 -7

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Charles Huggins nel 1966 intuì il differente comportamento delle cellule prostatiche normali rispetto a quelle del Pca ormone-dipendente: Se private della stimolazione androgenica, le cellule normali non vanno incontro ad apoptosi, a differenza delle cellule del p. Ca HUGGINS C. : Endocrine-induced regression of cancer» . Nobel Lecture, 1966

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Da allora la terapia con finalità androgeno -soppressiva è comunemente utilizzata per il trattamento del PCa metastatico o localmente avanzato. DEFELEIN MG et Al: «Effective testosterone suppression for patients with prostate cancer: is there a best castracion? » . Urology, 2003

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Nel 1971 Andreaw Schally scoprì i recettori LH-RH e sintetizzò il primo LH-RH Analogo, fornendo le basi per la futura castrazione medica SCHALLY AV et al. : «Hypotalamic follicle stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH) regulating hormone: structure, phisiology and clinical studies» . Fertil. Steril. 1971

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Strategia Come indurre uno stato di deprivazione androgenica (AD): • Centralmente: si inibisce l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico e si sopprime così la secrezione degli androgeni testicolari • Perifericamente: si asportano i siti di produzione del testosterone o si inibisce l’azione degli androgeni circolanti a livello recettoriale utilizzando farmaci ad attività anti-androgena periferica • Combinazione delle due strategie per ottenere un “blocco androgenico totale” (CAB): modesto vantaggio con incremento della sopravvivenza globale a 5 anni del 2 -5% Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Tecnica Terapia di Deprivazione Androgenica (ADT): • Orchiectomia bilaterale • Agonisti dell’LH-RH • Antagonisti dell’LH-RH • Estrogeni • Antiandrogeni • Nuovi composti (per gli stati di resistenza alla castrazione) Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Tecnica Il “Gold standard” della ADT è la castrazione chirurgica. Rapido e notevole riduzione dei livelli di Testosterone - stato di ipogonadismo che definisce il “livello di castrazione”. Con questo risultato si confrontano le ADT mediche Il livello di castrazione è indicato da una testosteronemia < 50 ng/dl (1, 7 nmol/L), cut off ancora comunemente usato in tutti i trials clinici. Studi più recenti, con l’uso di tests di laboratorio più sensibili, hanno dimostrato che il valore medio di testosteronemia dopo orchiectomia è circa 15 ng/d. L. Questi dati e i miglior risultati clinici osservati in recenti studi di confronto degli outcomes ottenuti con il nuovo cut off rispetto a quelli osservati con il valore soglia di 50 ng/d. L, hanno portato a rivedere la corrente definizione di castrazione e ritenere più appropriato un livello di testosteronemia inferiore a 20 ng/d. L (1, 0 nmol/L) Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Conoscere il Nemico Gruppi di rischio EAU per recidiva biochimica dei tumori prostatici localizzati o localmente avanzati Low-risk Definizione PSA < 10 ng / m. L and GS < 7 and c. T 1 -2 a Intermediate-risk PSA 10 -20 ng/m. L or GS 7 or c. T 2 b Localizzati High-risk PSA > 20 ng/m. L or GS > 7 or c. T 2 c High-risk any PSA any GS c. T 3 -4 or c. N+ Localmente avanzati Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale QUANDO in monoterapia Terapia Ormonale di Prima Linea PCa metastatico: standard di cura PCa localizzato o localmente avanzato: basso rischio: inadatta rischio intermedio: non indicata nei pazienti asintomatici alto rischio: riservata ai pazienti restii o non eleggibili a ricevere altre forme di trattamento locale Ripresa biochimica dopo trattamento locale radicale Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale QUANDO in associazione alla chirurgia Terapia Ormonale e Prostatectomia Radicale (RP) Neo-adiuvante (NHT) alla RP: non raccomandata (LE: 1 a; RC: A) Adiuvante (AHT) alla RP: p. N 0: non raccomandata (LE: 1 a; RC: A) p. N+: standard di cura (LE: 1 b; RC: A) LEGENDA: Neoadiuvante prima del trattamento locale al fine di ridurre la massa neoplastica Adiuvante dopo trattamento locale (chirurgico o radioterapico) per prevenire il ritorno della malattia eliminando cellule tumorali eventualmente staccate dal tumore (precauzionale) o diffuse in altre parti del corpo (di complemento), pur in assenza di metastasi rilevabili prima del trattamento locale Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale QUANDO in associazione alla radioterapia Terapia Ormonale e Radioterapia (RT) In caso di recidive locali è dimostrata la superiorità della combinazione RT + ADT (iniziata simultaneamente o dopo 2 -3 mesi) rispetto alla RT da sola PCa di rischio intermedio: dose totale di RT 76 -78 Gy in associazione con ADT di breve termine (4 -6 mesi) – (LE 1 b – RC A) PCa localizzato di alto rischio: raccomandata una dose totale di RT 76 -78 Gy con associata ADT a lungo termine (2 -3 anni) – (LE 1 b – GR A) PCa localmente avanzato c. N 0: radioterapia in associazione con ADT a lungo termine (2 -3 anni) – (LE 1 a - RC A) PCa c. N+: RT pelvica esterna associata a ADT immediata a lungo termine – (LE 2 b – RC B) Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME ADT chirurgica: • Orchiectomia bilaterale • Agonisti dell’LH-RH • Antagonisti dell’LH-RH • Estrogeni • Antiandrogeni • Nuovi composti (per gli stati di resistenza alla castrazione) Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Orchiectomia bilaterale • • Totale Pulpectomia sottocapsulare Può essere effettuata in anestesia locale Complicanze chirurgiche praticamente assenti Si ottengono livelli di castrazione entro la 12 ore E’ irreversibile Non richiede terapie ormonali successive Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME ADT medica Centrale: • Orchiectomia bilaterale • Agonisti dell’LH-RH • Antagonisti dell’LH-RH • Estrogeni • Antiandrogeni • Nuovi composti (per gli stati di resistenza alla castrazione) Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Agonisti dell’LH-RH (buserelina, goserelina, leuprorelina e triptorelina) Flare-up phenomenon (dopo 2 -3 gg dalla somministrazione, si esaurisce entro una settimana): è dovuto all’iniziale stimolazione dei recettori pituitari che determina un transitorio aumento di LH e FSH circolanti: • Clinicamente: incremento del dolore osseo e aumento del rischio di RUA, IRA ostruttiva, compressione spinale da crollo vertebrale e morte cardiovascolare da stato ipercoagulativo. • Pazienti a rischio: pz con prostate voluminose e sintomatiche e malattia ossea. • L’uso concomitante di antiandrogeni riduce l’incidenza del flare-up clinico ma non annulla completamente il rischio Esposizione cronica agli Agonisti: causa la down-regulation dei recettori LH-RH con riduzione della produzione di LH e FSH e dunque del Testosterone Fallimento nel raggiungere i livelli di castrazione: in circa il 10% dei pazienti che aumenta al 15% se la soglia di castrazione è definita a 1, 0 nmol/L Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Agonisti dell’LH-RH (buserelina, goserelina, leuprorelina e triptorelina) Formulazioni mensili e trimestrali. Da poco disponibile in commercio una formulazione di Leuprorelina semestrale Modalità di somministrazione: s. c. e/o i. m. In associazione agli antiandrogeni periferici: strategia terapeutica utilizzata per raggiungere un Blocco Androgenico Totale (CAB) CAB è considerato il gold standard terapeutico per lo IAD (Deprivazione Androgenica Intermittente), Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME ADT medica Centrale: • Orchiectomia bilaterale • Agonisti dell’LH-RH • Antagonisti dell’LH-RH • Estrogeni • Antiandrogeni • Nuovi composti (per gli stati di resistenza alla castrazione) Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Antagonisti dell’LH-RH • Legame competitivo con i recettori LH-RH pituitari che provoca il rapido decremento dei livelli di LH, FSH e Testosterone • Assenza di flare-up • Mancano formulazioni di depot long-acting • Abarelix: primo antagonista approvato dalla FDA e non disponibile in • Italia. E’ stato ritirato dal mercato degli Stati Uniti a causa delle reazioni di ipersensibilità immediate. Rare indicazioni nei casi in cui non è attuabile nessun altro trattamento e con intento di ottenere un’induzione short-term Degarelix: dose start 240 mg il primo mese seguiti da 80 mg mensili. Oltre il 95% dei pz raggiunge livelli di castrazione dopo 3 gg. Non reazioni allergiche. Il 40 % dei pz riportano all’iniezione un dolore da lieve a moderato. Recente pubblicazione di un esteso follow-up che suggerirebbe una sopravvivenza libera da progressione maggiore rispetto alla Leuproleina mensile. Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME ADT medica Periferica: • Orchiectomia bilaterale • Agonisti dell’LH-RH • Antagonisti dell’LH-RH • Estrogeni • Antiandrogeni • Nuovi composti (per gli stati di resistenza alla castrazione) Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Estrogeni • Vantaggi: rispetto alla castrazione chirurgica non è associata a demineralizzazione ossea • Diethylstilboesterol (DES): generalmente usato a dosi di 5 mg/die. Rispetto alla castrazione ha mostrato una maggiore cardiotossicità e maggiori fenomeni tromboembolici. Usando dosi inferiori (1 mg o 3 mg/die) si ottiene uguale efficacia nel produrre la castrazione ma con sempre maggior effetti collaterali rispetto alla chirurgia • Strategie per contrastare gli effetti collaterali del DES: non si sono dimostrate efficaci nel ridurre sensibilmente gli eventi cardiovascolari (Estrogeni parenterali per evitare il metabolismo da primo passaggio epatico) e/o le complicanze tromboemboliche (Walfarin 1 mg/die o Aspirina 75 -100 mg/die) Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME ADT medica Periferica: • Orchiectomia bilaterale • Agonisti dell’LH-RH • Antagonisti dell’LH-RH • Estrogeni • Antiandrogeni • Nuovi composti (per gli stati di resistenza alla castrazione) Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Antiandrogeni (steroidei e non steroidei) • Antiandrogeni steroidei: derivati sintetici dell’idroprogesterone, che attraversando la barriera emato-encefalica, determinano anche inibizione centrale. Effetti collaterali: secondari alla castrazione, mentre la ginecomastia è rara. Effetti collaterali non farmacologici: epatotossicità e cardiotossicità (440%) • Antiandrogeni non steroidei: competono per i recettori androgenici. Proposti anche in monoterapia per aumentare la Qo. L e ridurre gli effetti collaterali della castrazione (preservando libido, performance fisiche e densità minerale ossea). Non riducono la produzione di testosterone (livelli di testosterone immodificati o lievemente ridotti). Bicalutamide ha un profilo di sicurezza e tollerabilità migliore di Nilutamide e Flutamide, ma tutti mostrano epatotossicità (occasionalmente fatale), pertanto gli enzimi epatici devono essere monitorati regolarmente. Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Antiandrogeni steroidei Ciproterone acetato (CPA): primo antiandrogeno. Non definita la dose efficace in monoterapia. Sebbene abbia lunga emivita (31 -41 ore) è somministrato in 2 o 3 dosi frazionate di 100 mg/die. Alcuni studi, non definitivi, sembrano mostrare in monoterapia scarse differenze in termini di sopravvivenza specifica e globale e di effetti collaterali comparati con altre terapie. Megestrol acetato e medrossiprogesterone acetato: sono disponibili informazioni limitate; sembrerebbero associati a scarsa efficacia globale Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Antiandrogeni non steroidei Nilutamide: non indicata in monoterapia. Non ci sono studi in monoterapia di comparazione con la castrazione. Effetti collaterali non farmacologici: disturbi visivi con scarso adattamento all’oscurità, intolleranza alcolica, nausea e eccezionale polmonite interstiziale Flutamide: è stato studiato in monoterapia. Pro-farmaco con emivita del metabolita attivo di 5 -6 ore. Dosaggio giornaliero: 750 mg in 3 somministrazioni al dì. Effetti collaterali non farmacologici: diarrea. Bicalutamide: in CAB alla dose di 50 mg/die, in monoterapia 150 mg/die. Effetti collaterali non farmacologici: ginecomastia (70%) e mastodinia (68%) che possono essere prevenuti con anti-estrogeni, radioterapia profilattica o mastectomia. In monoterapia offre protezione ossea rispetto agli LHRH analoghi e, probabilmente, antagonisti. Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME IAD (Deprivazione Androgenica Intermittente) Strategia terapeutica proposta per prevenire la selezione di cloni cellulari androgeno-indipendenti in corso di ADT continua. La maggior parte delle esperienza si ha con il CAB (considerato lo standard di trattamento), un’alternativa potrebbe essere l’uso di LH-RH antagonista Altri possibili benefici: • Riduzione dei costi • Riduzione degli effetti collaterali e miglioramento della Qo. L • Azione protettiva sull’osso e minor costo metabolico Il ciclo di induzione deve durare al massimo 9 mesi. Se il paziente mostra segni di progressione clinica o biochimica, si riprende lo stesso trattamento per almeno 3 -6 mesi. Possono essere effettuati cicli successivi fino alla comparsa di segni di androgeno resistenza Follow up clinico e laboratoristico stretto: ogni 3 -6 mesi Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME ADT medica Periferica + Castrazione Centrale: • Orchiectomia bilaterale • Agonisti dell’LH-RH • Antagonisti dell’LH-RH • Estrogeni • Antiandrogeni • Nuovi composti (per gli stati di resistenza alla castrazione) Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Nuovi composti ad azione antiandrogena In corso di ADT, per la selezione di cloni cellulari non androgenosensibili, il tumore può acquisire capacità di progressione biochimica e/o clinica e/o radiologica indipendentemente dal livello di testosterone circolante PCa ormono-refrattario (CRPC) Strategie Terapeutiche: • di prevenzione → IAD (Deprivazione Androgenica Intermittente) • di trattamento → nuovi farmaci ad azione antitumorale

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Definizione di CRPC (Carcinoma Prostatico Resistente alla Castrazione) Testosteronemia < 50 ng/ml o 1, 7 n. Mol/L (nonostante ADT) più uno dei seguenti criteri: ü Progressione Biochimica: 3 aumenti ü consecutivi del PSA a distanza di almeno una settimana con evidenza di 2 rialzi di almeno il 50% rispetto al nadir e un PSA > 2 ng/ml Progressione Radiologica: comparsa di almeno due nuove lesioni alla scintigrafia ossea o aumento del volume di una lesione dei tessuti molli come da criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) La progressione sintomatica da sola va indagata ma non è sufficiente per porre diagnosi di CRPC Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Nuovi composti ad azione antiandrogena Crescita cellulare nella cosiddetta fase di resistenza alla castrazione (CRCP) E’ dimostrato che anche nel CRPC il pathway dei Recettori per gli Androgeni (AR) continua ad avere un ruolo cruciale nella progressione della malattia Il tumore diviene indipendente dal testosterone circolante

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Nuovi composti ad azione antiandrogena La cellula tumorale sviluppa la resistenza alla castrazione con due meccanismi sovrapposti: AR-indipendente: il livello di androgeni intracellulari è aumentato rispetto a quello delle cellule androgeno-sensibili AR-dipendente: una iper-espressione di AR Il tumore auto-produce testosterone e/o iper-esprime AR sia livello prostatico che delle metastasi Guidelines eau Prostate Cancer – Update March 2015

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale COME Nuovi composti ad azione antiandrogena Il meccanismo biologico responsabile dell’acquisizione della resistenza alla castrazione è ancora poco chiaro. Sono state avanzate varie ipotesi: • AR: attivazione di AR in maniera indipendente dal ligando - amplificazione del gene di AR con iper-espressione del recettore - mutazione del gene di AR con possibile attivazione del recettore da parte di ligandi diversi dal testosterone • Testosterone: iperattivazione di enzimi di sintesi degli androgeni (es. CYP 17) conseguente aumento della concentrazione intratumorali di testosterone Razionale dell’uso di composti con funzione antiandrogena nel CRPC: la progressione è ancora largamente dipendente dalla via metabolica degli AR anche in caso di CRCP, pertanto il pathway di AR rappresenta un target terapeutico anche nel tumore resistente alla castrazione Scher HI, Sawyers CI – “Biology of progressive, castrate-resistant prostate cancer: directed therapies targeting the androgen-receptor signalling axis - J Clin Oncol 2005; 23: 8253 -61

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Abiraterone Acetato (AA) Approvazione FDA (aprile 2011) ed EMA (settembre 2011): assieme a prednisone trattamento del PCa metastatico resistente a ADT in progressione durante e dopo regime di trattamento chemioterapico a base di Docetaxel Agenzia Italiana del Farmaco (Det. 7 marzo 2013 - GU S. G. n. 69 del 22 -3 -2013): trattamento, con prednisone o prednisolone, del p. Ca resistente alla castrazione progredito durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel. Agenzia Italiana del Farmaco (Det. 4 settembre 2014 - GU S. G. n. 214 del 15 -92014): trattamento p. Ca metastatico resistente alla castrazione dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica in pz. asintomatici o lievemente sintomatici e per i quali la chemioterapia non e' ancora indicata clinicamente.

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Abiraterone Acetato (AA) Inibisce selettivamente ed irreversibilmente il CYP 17 (enzima essenziale per la sintesi del testosterone dal colesterolo, iper-espresso nel CRPC) blocco della biosintesi di androgeni in ghiandole surrenali, testicoli e tumore prostatico potente inibitore del CYP 1 A 2 e CYP 2 D 6 e moderato inibitore del CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 e CYP 3 A 4/5

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Abiraterone Acetato (AA): effetti collaterali Effetti secondari incremento degli ormoni mineralcorticoidi: ipokaliemia (17%), edemi arti inferiori (30%), ipertensione arteriosa (10 -22%). Largamente ridotti dalla contemporanea somministrazione di glucocoticoidi (Prednisone/Prednisolone) a basse dosi (5 mg x 2/die). Monitorare obiettività, PA e kaliemia. Non controindicazioni: ipertesi, uso di diuretici (specie risparmiatori di potassio), integratori di potassio, ACE-inibitori e Caantagonisti. Interazione con alcuni β-bloccanti (metoprololo e propanololo). Altri effetti collaterali: fatigue, iperglicemia, nausea, artralgie, stipsi, anemia, vomito, eventi cardiaci (13 -19%) (spesso tachicardia e FA, non aumento significativo di mortalità per cause cardiovascolari), epatotossicità (10 -23%) (un significativo aumento delle transaminasi può richiedere l’adeguamento posologico fino alla temporanea o definitiva sospensione del farmaco, non decessi da epatotossicità negli studi di registrazione) Cautela: farmaci attivati o metabolizzati dal CYP 2 D 6 (es. metoprololo, codeina, propanololo, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecainide, tramadolo, ossicodone). Farmaci inibitori potenti del CYP 3 A 4 (es. atazanavir, saquinavir, ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina). Induttori del CYP 3 A 4 (es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital). Antiaggreganti piastrinici (ticlopidina e clopidogrel). Non interazione con warfarin

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Abiraterone Acetato (AA): conclusioni Deve essere proseguito il trattamento con agonisti o antagonisti LHRH 1 g di AA (4 cp da 250 mg) a digiuno Colazione dopo circa 1 ora e a seguire Prednisone 5 mg (1 cp) Ore 16, 00 Prednisone 5 mg (1 cp)

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Enzalutamide Approvazione FDA (settembre 2014): terapia di prima linea per il tumore della prostata metastatico castrazione-resistente. Già autorizzata (agosto 2012) per trattamento di seconda linea in pazienti con m. CRPC precedentemente trattati con docetaxel Approvazione EMA (dicembre 2014): trattamento del m. CRPC in pz. asintomatici o mediamente sintomatici dopo fallimento della ADT in cui la chemioterapia non è ancora clinicamente indicata. Già autorizzato (aprile 2013) per il trattamento del m. CRPC progredito durante o dopo terapia con docetaxel. Approvazione AIFA (Det. 14/10/13 G. U. n. 255 del 30/10/13): trattamento di soggetti adulti maschi con m. CRPC in cui la patologia e' progredita durante o al termine della terapia con docetaxel. Approvata la rimborsabilità (G. U. n 81 del 07/04/16 con la nuova indicazione: trattamento di uomini adulti con m. CRPC asintomatici o lievemente sintomatici dopo fallimento della ADT e nei quali la chemioterapia non è ancora clinicamente indicata

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Enzalutamide Antiandrogeno non steroideo di seconda generazione. Inibisce il pathway di AR con diversi meccanismi: • Alta affinità per AR (più di Bicalutamide) con inibizione competitiva dei ligandi recettoriali • Inibisce la traslocazione nucleare e il legame col DNA del complesso AR-ligando prevenendo l’attivazione di alcuni geni necessari per la crescita e la proliferazione delle cellule del carcinoma della prostata.

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Enzalutamide Effetti collaterali (studio AFFIRM): modesta incidenza di ipertensione (6, 6%), molto rara l’epatotossicità (≤ 1%), rare crisi epilettiche (≤ 1%), affaticamento (11% e solo alla dose ≥ 240 mg), diarrea (1%), vampate, dolori muscoloscheletrici (1%) e cefalea (≤ 1%) Studio PREVAIL: studio di registrazione per la nuova indicazione di trattamento pre-chemioterapico dei pazienti naïve con m. CRPC ha dimostrato un significativo aumento dei parametri di sopravvivenza (complessiva e libera da progressione radiografica) e dei tempi di progressione clinica (inizio della chemioterapia, primo avvento scheletrico, progressione del dolore e del PSA) con miglioramento dei parametri FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate questionario per la valutazione della Qo. L) in soggetti non precedentemente trattati con chemioterapia

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Enzalutamide In uno studio recente, per la prima volta, si sono analizzati gli effetti di enzalutamide (follow-up di 2 anni) somministrata in pazienti con tumore della prostata ormono-sensibile (HNPC) con e senza metastasi non castrati (chirurgicamente o con LHRH analoghi). Conclusioni: enzalutamide in monoterapia era associata a un evidente e mantenuto riduzione del PSA, segno di una positiva risposta del tumore, e un favorevole profilo di sicurezza e tollerabilità con relativamente modesti effetti negativi sulla densità minerale ossea. Long-term Efficacy and Safety of Enzalutamide Monotherapy in Hormone-naïve Prostate Cancer: 1 - and 2 -Year Open-label Follow-up Results - B. Tombal e al. – EU, vol 68, issue 5, November 2015, 787 -794

Carcinoma della Prostata: Terapia Ormonale Enzalutamide: conclusioni Non richiede l’associazione con il prednisone ADT medica va proseguita nei pazienti non castrati chirurgicamente Evitare l’uso concomitante di farmaci potenti inibitori del CYP 2 C 8 4 cp da 40 mg in singola dose al giorno (160 mg/die) con o senza cibo Cautela in pz con storia di epilessia o fattori di rischio epilettogeni (uso di farmaci, storia di precedenti crisi comiziali o di accidenti cerebrovascolari, tumori, metastasi o alcolismo)

Grazie