Dr Jan Gerris CRG AZMIDDELHEIM Antwerpen Toename van

Dr. Jan Gerris CRG AZ-MIDDELHEIM, Antwerpen Toename van het aantal meerlingzwangerschappen: nu definitief voorbij? Antwerpen 23/10/2003 Deze dia-presentatie werd door bovenvermelde spreker ter beschikking gesteld van de VVOG-homepagina De auteur behoudt zijn volle auteursrechten op deze mededeling Hij is anderzijds zelf verantwoordelijk voor eventuele schending van de copyright-rechten van derden binnen zijn dia-voorstelling De VVOG zal deze beelden enkel gebruiken op de homepagina en voor de aanmaak van decdrom die van iedere studiedag gemaakt wordt De VVOG zal deze presentatie zelf niet verder ter beschikking stellen van derden. Deze teksten en/of beelden kunnen onder geen enkel beding gecopieerd worden, ook niet voor persoonlijke doeleinden Als u deze teksten en/of beelden toch wenst te gebruiken, dient u toelating te vragen aan de auteur die u kunt bereiken op bovenstaande telefoon of emailadres. Het gebruik of dupliceren van deze teksten en/of beelden (voor een voordracht, publicatie, electronische verspreiding, e. a. ) kan alleen als u de bron vermeldt en als u de auteur 'voorafgaandelijk' laat weten waar en wanneer u gebruik zult maken van deze data. Deze teksten en/of beelden kunnen zonder de toestemming van de oorspronkelijke auteur nooit deel uitmaken van een voordracht, publicatie, noch van één of andere commerciële uitgave. Wanneer u de oorspronkelijke auteur niet kunt bereiken, neemt u contact op met de webmaster Dr. Luc De Baene ldebaene@unicall. be +32. (0)475. 465440

Toename van het aantal meerlingzwangerschappen: nu definitief voorbij? Dr. Jan Gerris CRG AZ-MIDDELHEIM PUS VVOG-UA 23 -10 -2003

Oorzaken van meerlingzwangerschappen • Spontane meerlingen ± 30% • Ovulatie-inductie ± 5% • “Gecontroleerde” ovariële hyperstimulatie ± IUI ± 30% • IVF en ICSI ± 35%

Meerlingen: Incidentiecijfers

Meerlingen na IVF 1997 1998

Europa

IVF in Europe (1997) Results from national registries from ESHRE Twins Triplets Denmark 24, 2 0, 4 Spain 32, 7 11, 7 Finland 26, 3 1, 1 France 23, 7 1, 9 Germany 22, 3 5, 3 Great Brit. 25, 9 3, 3 Italy 20, 3 5, 1 Norway 28, 2 1, 2 Sweden 25, 4 0, 4 (MFPR not evaluated) Hum Reprod, 2001

MEERLINGZWANGERSCHAPPEN TOENAME IN ALLE LANDEN SEDERT 1970 Frankrijk Engeland USA Tweelingen Drielingen 0/00 1982 19. 5 1997 27. 3 1982 1997 1981 1997 19. 4 27. 3 19. 3 26. 8 +45% +41% +39% 0. 5 1. 1 0. 4 1. 4 0. 4 1. 7 +111% +273% +358%

EVOLUTION OF THE RATE OF MULTIPLE PREGNANCIES (France 1970 – 1996) p 1000 p 10 000 16 - ivf 14 - -4, 5 -4 12 - -3, 5 10 - -3 -2, 5 8 - -2 6 - -1, 5 4 - -1 Accouchements doubles p 1000 -0, 5 Accouchements triples p 10 000 2 - 0 l l l l l l l 0 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 Années Source : INSEE B. Blondel et al, MT Pédiatrie, 2001, 4(2), 1006

USA

Rate* of triplet and higher-order multiple births, by mothers’age - United States, 1980 and 1997 * Per 100, 000 live-born infants. + Numbers do not meet standards of reliability or precision.

Number of multiple birth neonates annually, according to the U. S. Bureau of Vital Statistics.

The percent increase over the previous year of multiple birth neonates, according to the. U. S. Bureau of Vital Statistics.

The percent of neonates twins and triplets+, according to the U. S. Bureau of Vital Statistics.

The percent of neonates associated with ART as compared with neonates in the national statistics (USA) by total number, singletons, twins and triplets+ for 1997 -1999.

Wereld

World Collaborative Report on ART 1998 No. of embryos transferred Delivery rate / OPU

World Collaborative Report on ART 1998 No. of embryos transferred Rate of Twins/Triplets/Multiples

Vlaanderen

Evolutie van het aantal en % tweelingzwangerschappen in Vlaanderen Bron: SPE – Perinatale activiteiten in Vlaanderen

Evolutie van het aantal en % drielingzwangerschappen in Vlaanderen

Evolutie van het % meerlingen naargelang de wijze waarop de zwangerschap ontstond

Meerlingen: iatrogene effecten

Gestational age and birth weight by plurality: USA 2001 1 2 3 4 5 N 3 897 216 121 246 6 885 501 85 %<32 w 1. 6 11. 8 36. 7 64. 5 78. 6 %<37 w 10. 4 57. 4 92. 4 97. 8 91. 7 Mean GA 38. 8 35. 4 32. 0 29. 6 29. 1 %<1500 g 1. 1 10. 2 34. 8 68. 4 77. 4 % <2500 g 6. 0 54. 9 94. 0 98. 4 91. 7 Mean BW 3 339 2 353 1 678 1 290 1 269 Schieve et al. , 2002

T. Bergh et al. , 1999

Handicap rates per 1000 post-neonatal survivors Overall Severe Modera handica te p p handica p Singlet 90. 4 19. 7 70. 6 on Twins 126. 3 34. 0 92. 3 Triplets 179. 1 57. 5 121. 6 Luke & Keith, 1995

TWEELING • « Een mooie kans op twee kinderen ineens ! » • « …en verloren tijd in te halen » Ø Ø Ø Maternale sterfte Transfer in ICU Ernstige prematuriteit SFGA Neonatale mortaliteit Cerebral Palsy X 2 or 3 X 15. 5 X 4 X 5 to 10

VASTSTELLING • Meerlingzwangerschap is de belangrijkste verwikkeling van Infertiliteitsbehandeling. • Tweelingen betekenen, in absolute cijfers, de belangrijkste oorzaak van verwikkelingen. • Het essentiële doel van ART hoort te zijn om EEN GEZONDE baby aan paren te bezorgen.

IVF/ICSI

Selectie van patiënten geschikt voor e. SET • Leeftijd van de vrouw < 35 -37 jaar • IVF cyclus nummer 1 ste en 2 de • Aantal goede embryo’s beschikbaar 2 • Tubaire infertiliteit afwezig Strandell et al. , 2002

Kenmerken van een top embryo • Afwezigheid van meerkernige blastomeren bij elke observatie • 4 or 5 blastomeren op dag 2 en 7 of meer op dag 3 na fertilisatie • Maximum fragmentatie van 20% (Van Royen et al. , 1999) • blastomeren(a)symmetrie (Hardarson et al. , 2002) • Vroege eerste deling (Lundin et al. , 2002; Salumets et al. , 2003)

Ranking of implantation potential of embryos with documented outcome Fragmen tation cells on day 2 cells on day 3 100% implant 0%+100% implant Implanted fraction 1 4 8 187 429 43, 6% 1 3 5 2 10 20, 0% 1 4 9 12 30 40, 0% 2 4 6 7 43 16, 3% 2 4 9 8 20 40, 0% 1 5 7 3 20 15, 0% 2 4 8 50 129 38, 8% 2 2 4 5 34 14, 7% 1 5 9 13 38 34, 2% 2 4 5 3 21 14, 3% 1 5 8 10 31 32, 3% 1 4 10 3 21 14, 3% 1 2 7 4 13 30, 8% 2 2 6 2 14 14, 3% 1 2 8 6 20 30, 0% 1 3 8 2 16 12, 5% 2 5 10 3 11 27, 3% 2 4 4 2 18 11, 1% 1 6 10 3 11 27, 3% 1 4 5 2 20 10, 0% 2 5 9 10 38 26, 3% 1 2 5 1 10 10, 0% 1 5 10 5 19 26, 3% 1 4 6 3 36 8, 3% 2 5 8 5 20 25, 0% 2 3 5 1 12 8, 3% 1 2 6 3 13 23, 1% 2 3 6 1 16 6, 3% 1 4 7 19 83 22, 9% 1 2 4 2 33 6, 1% 2 4 7 10 45 22, 2% 1 4 4 0 18 0, 0% 2 5 7 4 20 20, 0% Van Royen et al. , 2001

Clinical outcome variables in patients receiving 1 (SET) or 2 (DET) embryos, as a function of the number of top quality embryos in an unselected IVF/ICSI population ( all ages ) all ages SET TOP (%) SET non TOP (%) DET 2 TOP (%) DET 1 TOP (%) DET 0 TOP (%) n transfers 461 117 341 236 456 n conceptions 244 (52. 9) 35 (29. 9) 218 (63. 9) 134 (56. 4) 147 (32. 7) n ong. pregn. 174 (37. 7) 24 (20. 5) 169 (49. 6) 97 (41. 1) 97 (21. 3) n singletons 172 (98. 9) 23 (95. 8) 97 (57. 4) (of B) 65 (67. 0) 79 (81. 4) n twins 2 (1. 1) 1 (4. 2) 67 (39. 6) 32 (33. 0) 18 (18. 6) n dizygotic triplets 0 0 5 (2. 9) 0 0 O. I. Rate 174/461 (37. 7)* 24/117 (20. 5)* 241/682 (35. 3)* 129/472 (27. 5) 115/912 (12. 6) * A monozygotic twinning is counted for one implantation; a dizygotic triplet is counted for two implantations.

Evolutie van het transferbeleid over een periode van 5 jaar (1998 -2002)

Evolutie van de OPR, OIR en MPR over een periode van 5 jaar during waarin e. SET werd gïntroduceerd

Evolutie van de OPR, MPR en het gemiddelde aantal getransfereerde embryos over een periode van 5 jaar waarin e. SET gradueel werd geïntroduceerd

Vergelijking pre-e. SET versus e. SET-periode Day 3 transfer Standaard 1996: 2 ET in ptn <38 jr in eerste twee cycli Standaard 2002: e. SET in ptn <38 jr in 1 st cyclus, DET zo geen. TQE Jaar 1996 2002 N IVF/ICSI cycli 337 448 N transfers 322 418 Gemiddeld N E/T 2. 59 1. 67 OPR/ET 24% 32. 8% OIR 13. 5% 22% % 1)lingen 57% 87. 6% % 2 -lingen 40% 12. 4% % ≥ 3 -lingen 3% 0

Evolutie van het aantal kinderen geboren als éénling of als deel van een tweeling 1999: 80 x 1 + 78 x 2 = 236 2002: 120 x 1 + 36 x 2 = 192 = 236 -192 = 48 vermeden tweelingkinderen maar kans per cyclus van 24 33%

Proportie (%) single embryo transfers van alle embryo transfers en de proportie meerlinggeboortes van alle geboortes na ART in Finland 1992 -2001.

Proportion (%) meerlinggeboortes van alle bevallingen, Finland, 1980 -2001 ( Bron: Medical Birth Register )

Toekomstige ontwikkelingen: objectieve en optimale embryoselectie • (1) Morfologische kenmerken • (2) Functionele kenmerken: – Meten van productie metabolieten – Meten productie/consumptie aminozuren • (3) Genetische kenmerken: – Aneuploïdiescreening ? – RNA-microchiparrays ?

Non-IVF/ICSI

Non-IVF/ICSI • Ovulation induction – Anovulatoire vrouwen – Doel: monofolliculaire ontwikkeling – Rationele aanpak • Ovulation enhancement – Ovulatoire vrouwen – Doel: “gecontroleerde” multifolliculaire ontwikkeling – Intellectuele miskleun? – Enkel zinvol bij matige mannelijke en onbegrepen infertiliteit (EBM) Beide hebben enkel “infertiliteit” als gemeenschappelijk kenmerk ( SPE: “hormonaal” )

Meerlingen na ovariële stimulatie ( Bron: P. Barri, Barcelona 2003 )

Aantal behandelingen, doorgaande zwangerschappen en aantal 1 -lingen, 2 -lingen en 3 -lingen in 2002 in Denemarken na alle types van ART. N Live Singletons treatments gestations Twins Triplets IVF, ICSI 9 630 2 411 1 817 583 11 FER 1 543 198 167 28 3 Egg donation 148 33 30 3 0 IVF (total) 11 321 2 642 2 014 (76%) 614 (23%) 14 (0. 5%) IUI-H 7 932 1 021 907 103 11 IUI-D 1 594 290 255 25 2 IUI(total) 9 526 1 311 1 162 (89%) 128 (10%) 13 (1%) ALL 20 847 3 953 3 176 (80%) 742 (19%) 27 (0. 7%)

Resultaten van IUI met minder of meer aggressieve stimulatie protocols uit 17 studies 1986 -1993 Type van stimulatie N cycli Maandelijkse % Meerlingen % 3 -lingen conceptiekans CC/h. MG 593 0. 09 5 0. 0 150 IU h. MG 1528 0. 12 19 3. 2 150 -225 IU h. MG 1500 0. 18 21 4. 5 0. 20 31 8. 5 Analoog/h. MG 259

De relatieve kans op een meerling na non-IVF is wellicht kleiner dan na IVF maar het absolute risico is minstens even hoog daar er wellicht meer non-IVF dan IVF cycli worden uitgevoerd

COH UPOH Controlled ovarian hyperstimulation = Un. Predictable Ovarian hyperstimulation!

Richtlijnen voor ovulatie-inductie van de VVOG • Gepubliceerd in Gunaïkeia 2001 • Essentie: – Stimuleren op indicatie ( diagnostiek ) – Plaats van Gn. RH niet vergeten – PCO: • Metformin + CC indien CC-resistent • Laparoscopische drilling – Gonadotrofines: • Low dose stimulation • Monitoring • Annulering/Escape-IVF/Evacuerende punctie

Vergelijkende uitkomst van 58 escape-IVF/ICSI cycli mét transfer na SET (n=29; vanaf mei 2000) versus DET (n=29; voor mei 2000) in functie van het type/de types van getransfereerd(e) embryo(‘s). SET TOP SET non TOP SET TOTAAL DET 2 DET 1 TOP DET 0 DET TOTAAL TOP 23 6 29 7 6 16 29 Concepties 12 (52. 2%) 3 15(51. 7%) 6 5 6 17 (58. 6%) Doorgaand zwanger 3 11(37. 9%) 5 5 4 14 (48. 3%) 0 0 3 0 7 (41. 2%) n 8 (34. 8%) Tweelingen 0 4

Toename van het aantal meerlingzwangerschappen: nu definitief voorbij?

Wereld: neen • Over het algemeen onaanvaardbaar hoge MPR omwille van – hoge kosten van ART voor de patiënt – hoge druk op patiënten/artsen • Besef voor noodzaak van reductie van aantal terug te plaatsen embryos groeit stilaan • e. SET dient overal opnieuw uitgevonden omdat het geen wetenschappelijke doorbraak maar een ethische keuze is • e. SET wordt “uitgesteld” wegens “onvoldoende” selectie van “het beste” embryo • Non-IVF is helemaal “in the wild”

Europa: ja en neen • Noord-Europa ( Scandinavië, België, Nederland ): besef én actie • Finland: beste leerling van de klas • Zuid-Europa: veel lipservice, weinig of geen actie • Duitsland, Zwitserland: door “Embryoschutzgesetz” lage PR en dus ook lage MPR • UK: meerderheid nu gewonnen voor systematisch DET en “klaar voor SET” • Monitoring-rol van EIM van ESHRE

Vlaanderen: IVF ja / non-IVF neen • Globale meerlingafname tot 2001 merkbaar, is in 2002 omgebogen tot toename! • Meerlingen na IVF/ICSI blijven langzaam dalen. • Het “nieuwe KB” zal deze trend wellicht versterken. • Dit KB dient te worden bijgestuurd. • De globale meerlingtoename in 2002 komt op rekening van non-IVF behandelingen. • De non-IVF praktijk dient ook te worden bijgestuurd. • Wij moeten dit zelf doen, zoniet zal de overheid het voor ons doen.

Beperken van meerlingzwangerschappen • e. SET bij IVF/ICSI is slechts een deel van de oplossing maar is relatief eenvoudig haalbaar. • Meerlingpreventie na IVF/ICSI door e. SET is een concept dat MARKETING behoeft. • Maatregelen bij non-IVF dienen evenzeer te worden genomen maar zijn veel moeilijker.

Introspectie VVOG/VWRG • Meerlingen na ART ( IVF en non-IVF) MOETEN afnemen ( K. B. ) • Dit kan alléén wanneer ELK van ons een verantwoorde fertiliteitsgeneeskunde beoefent • Géén OI en OE (laten) (±IUI) uitvoeren indien geen ernstige afspraken ( guidelines volgen, dagelijkse monitoring, escape-IVF e. a. ) • Wettelijke regeling IVF/ICSI respecteren