Antibiotici antibatterici Farmaci antimicrobici utilizzati per il trattamento

Antibiotici (antibatterici) Farmaci antimicrobici utilizzati per il trattamento e la prevenzione delle infezioni batteriche Differiscono fra loro per: - caratteristiche chimico-fisiche e proprietà farmacologiche; - spettro di attività antibatterica; - meccanismo d’azione.

La scoperta e l’impiego degli antibiotici uniti a migliorate condizioni igienico- sanitarie hanno contribuito a ridurre enormemente la mortalità per malattie infettive…. . ma Mortalità per malattie infettive negli USA First use of Penicillin

L’efficacia degli antibiotici si sta riducendo a causa dell’insorgenza di resistenza

Meccanismi antibiotico resistenza - Espressione enzimi che degradano gli antibiotici. - Alterazioni dei bersagli molecolari. - Meccanismi di trasporto - Sviluppo di una via metabolica alternativa.

Gli antibiotici hanno rappresentato un fondamentale passo avanti nel promuovere e garantire la salute dei bambini e degli adulti, questi farmaci hanno tuttavia svantaggi significativi. Comparsa di resistenze In 1945, Alexander Fleming, the discoverer of penicillin, warned the public that doctors were abusing penicillin by using it in patients who did not need it. He said, "In such cases, the thoughtless person playing with penicillin is morally responsible for the death of the man who finally succumbs to infection with the penicillin-resistant organism. I hope this evil can be averted. ” [Fleming A. Penicillin's finder assays its future. New York Times. 1945 June 26: 21. ]

Il problema delle resistenze è un’emergenza globale Settembre 2014 Barak Obama istituisce una task force per il controllo delle resistenze batteriche U. K. – Ministero della sanità Le resistenze sono un pericolo simile al terrorismo e riscaldamento globale. Giugno 2015 al G 7 in Germania si discute sull’antibiotico-resistenza. 7 aprile 2015 Il Regno Unito lancia un allarme: Se le resistenze continueranno ad aumentare si stimano solo in Inghilterra 80. 000 morti

La resistenza agli antimicrobici (AMR) è riconosciuta come una minaccia globale Mortalità annuale amr-review. org

NUOVE CLASSI DI ANTIBIOTICI DIFFICILMENTE SARANNO DISPONIBILI NEL BREVE TERMINE

E’ IMPOTANTE RIDURRE LA RICHIESTA DI ANTIMICROBICI E RIDURRE IL LORO USO NON NECESSARIO amr-review. org

CLASSIFICAZIONE ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE Inibizione della sintesi della parete cellulare - Penicilline - Cefalosporine - Carbapenemi - Monobattami (aztreonam) - Glicopeptidi (vancomicina) Inibizione sintesi proteica - Cloramfenicolo - Tetracicline - Macrolidi - Lincosamidi (clindamicina) - Oxazolidinoni (linezolid) - Aminoglicosidici Alterazione metabolismo acidi nucleici - Rifampicina - Chinolonici (- Nitromidazolo) Inibizione del metabolismo dei folati - Trimetoprim - Sulfamidici

Bersagli dei principali antibiotici sulla cellula batterica Alterazione metabolismo acidi nucleici Inibizione sintesi parete cellulare Inibizione folati Inibizione sintesi proteica Govoni, Farmacologia, 2014

Penicilline: cenni storici Sir Alexander Fleming, premio Nobel 1945 • 1928: Fleming, studiando ceppi di stafilococco, osserva che una muffa del genere Penicillum che contamina le colture, causa la lisi dei batteri • 1939: Florey, Chain e Abraham incominciano a lavorare all’isolamento e sintesi di grandi quantità di penicillina • 1941: iniziano i primi trials nell’uomo • 1944: la penicillina G viene utilizzata dalle forze armate USA

Penicillina

Meccanismo d’azione penicilline

Aspetti farmacologici - assorbimento dopo somministrazione orale dipende dalle strutture (stabilità ambiente acido, grado di adsorbimento al cibo); - si distribuiscono nei liquidi (articolazioni, bile, saliva) ma essendo poco liposolubili non passano la barriera ematoencefalica; - eliminati per via renale.

Derivati della penicillina G Cefalosporine

Penicilline: effetti avversi • Immunologici (reazioni di ipersensibilità = anafilassi ma anche nefrotossicità ma anche alterazioni ematologiche) • In concentrazioni molto elevate, neurotossicità (non possono essere usate per via intratecale)

Cefalosporine: cenni storici • Giuseppe Brotzu isola lo Cephalosporium acremonium in Sardegna. • 1948: lo invia a Sir Howard Florey • Viene isolata la cefalosporina C

Cefalosporine: aspetti farmacologici • Sono solitamente somministrate per via parenterale. • Alcune cefalosporine passano la barriera ematoencefalica. Effetti indesiderati: ipersensibilità che può essere crociata con quelle delle penicilline. Intolleranza all’alcool con effetto <<disulfiram-simile>>.

Struttura degli antibiotici ßlattamici

Meccanismi di resistenza alle penicilline 1. Produzione di enzimi in grado di distruggere il farmaco (β-lattamasi A-D)

Meccanismi di resistenza alle penicilline 2. Alterata struttura delle proteine bersaglio 3. Incapacità di raggiungere il sito d’azione • • Alterato passaggio attraverso le membrane cellulari Efflusso del farmaco

Inibitori della sintesi proteica Agiscono a 4 livelli: 1) legame complesso t. RNA-aa al ribosoma 2) inserimento t. RNA-aa errato 3) blocco formazione legame peptidico 4) blocco avanzamento ribosoma 5) formazione complesso ribosomam. RNA-t. RNA 5) 1) 2) 3) Lincosamidi 4)

Aspetti farmacologici tetracicline, cloramfenicolo, aminoclicosidici, linezolid

Macrolidi eritromicinia e claritromicina (no azitromicina) inibiscono i citocromi epatici e possono influire sulla farmacocinetica di altri farmaci

Meccanismi di resistenza agli aminoglicosidi 1. Produzione di enzimi in grado di distruggere il farmaco (plasmidica)

Meccanismi di resistenza agli aminoglicosidi 2. 3. alterazione del ribosoma (streptomicina) incapacità di attraversare la membrana citoplasmatica • • esterna interna porina recettore lipoproteina LPS membrana esterna spazio periplasmico membrana citoplasmatica Gram peptidoglicano

Alterazioni acidi nucleici

Inibitori metabolismo folati

Meccanismi dell’antibiotico resistenza • Alterazione del bersaglio • ribosoma (aminoglicosidi, macrolidi) • PBP (β-lattamine) • enzimi batterici: diidropteroato sintetasi, diidrofolato reduttasi (sulfamidici, trimetoprim) • DNA girasi (fluorochinolonici)

Meccanismi dell’antibiotico resistenza: bypass del blocco metabolico Acido p-amino benzoico + pteridina sulfamidici Diidropteroato sintasi Acido diidropteroico Diidrofolato sintetasi Acido diidrofolico trimetoprim Diidrofolato reduttasi Acido tetraidrofolico dall’ambiente

Meccanismi genetici della resistenza agli antibiotici • verticale: mutazione • orizzontale: trasferimento tra cellule batteriche di DNA estraneo (cromosomico, plasmidico, trasposomico) • trasduzione: per mezzo di un batteriofago • trasformazione: incorporazione di DNA che si trova libero nell’ambiente • coniugazione: attraverso un pilo

FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA ANTIBIOTICI: ATTIVITA’ BATTERICIDA TEMPO DIPENDENTE

FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA ANTIBIOTICI: ATTIVITA’ BATTERICIDA CONCENTRAZIONE DIPENDENTE

CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA ANTIBIOTICI Tempo dipendenza, concentrazione dipendenza, effetto post-antibiotico (PAE)

In Europa 33000 morti all’anno associati a resistenza agli antibiotici e circa un terzo avvengono in Italia (https: //www. facebook. com/siffarmacologia/videos/2544206975632473/? fref=ts)

AIFA – Rapporto sull’uso dei farmaci antibiotici, 2009

Interventi per prevenire o diminuire la resistenza batterica (CDC) • Utilizzo appropriato delle vaccinazioni • Impiego giudizioso e attento di cateteri fissi • Coinvolgimento precoce di esperti di malattie infettive • Scelta della terapia sulla base della sensibilità locale dei diversi farmaci • Impiego di opportune tecniche antisettiche • Uso appropriato della profilassi negli interventi chirurgici • Procedure di controllo dell’infezione e isolamento • Attenzione costante all’igiene delle mani

Impiego errato degli antibiotici • • Uso empirico e/o impiego in infezioni virali Utilizzo di farmaci a largo spettro Profilassi prolungata Mancato completamento del regime terapeutico • Fiducia inappropriata nella sola chemioterapia • Posologia e modalità di somministrazione inadeguate