FARMACI ANTIBATTERICI Prof Giovanni Giammanco Fleming 1928 Tasso

FARMACI ANTIBATTERICI Prof. Giovanni Giammanco

Fleming 1928

Tasso di mortalità relativo alle prime 10 cause di morte in USA

Mortalità per malattie infettive

Antibiotici: farmaci antibatterici prodotti da microrganismi Chemioterapici antibatterici: farmaci antibatterici prodotti per sintesi Requisiti essenziali: • Effetto massimo sulla cellula batterica • Scarso o nessun effetto sulle cellule umane Indice terapeutico= Dose efficace/dose tossica

MECCANISMO D’AZIONE Battericida Uccide i batteri Tempo dipendente: -lattamici Concentrazione dipendente: aminoglicosidici Batteriostatico Arresta la moltiplicazione Controllo BATTERIOSTASI BATTERICIDIA Tempo-dipendente Concentrazione-dipendente

Spettro antibatterico Ampio spettro: può inibire una grande varietà di batteri Spettro ristretto: attivo su una varietà limitata di batteri

Meccanismi d’azione degli antibiotici: 1. Inibizione della sintesi della parete cellulare 2. Alterazione della membrana citoplasmatica 3. Inibizione della sintesi proteica 4. Inibizione della sintesi degli acidi nucleici 5. Blocco di una via metabolica Polimixina

ANTIBIOTICI ATTIVI SULLA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE Il peptidoglicano della parete cellulare batterica non essendo presente nelle cellule umane, rappresenta un bersaglio ideale per la antibioticoterapia. Questi antibiotici sono generalmente battericidi. Diversi meccanismi sono coinvolti nell’ inibizione della sintesi del peptidoglicano. La sintesi del peptidoglicano avviene in 3 tappe : 1. Sintesi dei precursori nel citoplasma 2. Trasporto dei precursori attraverso la membrana citoplasmatica 3. Inserimento dei precursori nella parete cellulare

Rosso: inibitori prima tappa Verde: inibitori seconda tappa Blu: inibitori terza tappa

BETALATTAMINE S S O N penam O N cephem O O N carbapenem O N oxacephem O O clavam O N monobactam Gli antibiotici -lattamici sono accomunati dalla presenza di un anello tetratomico azetidinico lattamico. A differente struttura molecolare corrisponde un diverso antibiotico -lattamico : Penicilline Cefalosporine Carbapenemici Clavulanici Monobattamici

Antibiotici β–lattamici: meccanismo dell’azione battericida L’evento finale dell’azione degli antibiotici β-lattamici è la lisi della cellula batterica. La lisi cellulare è conseguenza: - dell’arresto della sintesi del peptidoglicano; - dell’attivazione di enzimi in grado di depolimerizzare il peptidoglicano (mureina-idrolasi) coinvolti nei processi correlati alla divisione cellulare. - della perdita di un inibitore delle autolisine.

Antibiotici attivi sulla sintesi proteica Un gruppo assai numeroso di antibiotici deve la propria azione antibatterica all’interferenza con la sintesi proteica intervenendo con diversi meccanismi di cui i principali sono rappresentati dalla interazione con l’una o l’altra delle subunità ribosomiali. Poiché i ribosomi batterici sono significativamente diversi dai ribosomi delle cellule eucariotiche, tutti gli antibiotici che interagiscono con le subunità ribosomiali sono abbastanza selettivi per poter essere impiegati nella terapia antibatterica.

Antibiotici attivi sulla sintesi proteica DNA Ac nalidixico Chinoloni 30 S pool Acido fusidico Rifampicina m. RNA 30 S Poliribosoma Traslocazione Formazione del legame peptidico 30 S-m. RNA f-met-t. RNA 50 S pool AA t. RNA Cloramfenicolo Eritromicina Lincomicina Tetracicline 30 S Initiation Complex Amminoglicosidi 70 S Initiation Complex

RESISTENZA BATTERICA Con il termine di resistenza batterica si indica l’insensibilità di un ceppo batterico ad un determinato antibiotico. La resistenza può essere: Primaria o naturale Quando una specie batterica è da sempre insensibile ad un determinato antibiotico, e quindi non rientra nello spettro d’azione di quell’antibiotico. Questa forma di resistenza: - era già presente in era pre-antibiotica - riguarda determinate specie e coinvolge tutti i ceppi appartenenti ad esse (Es. : Proteus, Providencia e Morganella sono naturalmente resistenti a Polimixina B e Colistina; Pseudomonas aeruginosa è insensibile all’azione dell’ampicillina)

RESISTENZA BATTERICA Acquisita Quando compaiono ceppi batterici (mutazioni genetiche) che, pur appartenendo a specie sensibili, non vengono distrutti o bloccati dall’azione di un antibiotico. Esempio: comparsa di ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti alla penicillina G in quanto producono degli enzimi ( -lattamasi) in grado di inattivare il farmaco Caratteristiche: - selezione clonale sotto pressione selettiva - frequenza proporzionale all’utilizzo dell’antibiotico Meccanismi: a) Cromosomiali: trasmissione verticale - mutazioni spontanee b) Extracromosomiali: trasmissione orizzontale - Batteriofagi: trasduzione - Plasmidi (fattori R): coniugazione - Trasposoni

Antibiotico resistenza acquisita Cromosomica Costituisce il 10 -15% di tutte le resistenze acquisite Si verifica per mutazione genetica spontanea L’antibiotico seleziona i ceppi resistenti Gli stessi mutanti possono essere resistenti ad altri antibiotici con caratteristiche simili Si trasmette verticalmente alla discendenza Può essere multi-step o one-step Extra-cromosomica (plasmidica) Costituisce il 90% di tutte le resistenze (alta frequenza di insorgenza) Si origina per acquisizione di informazione genetica che deriva da altri microrganismi e che penetra nella cellula mediante lo scambio di geni presenti su plasmidi o trasposoni (trasmissione orizzontale) con meccanismi di coniugazione, trasformazione e trasduzione Riguarda più antibiotici contemporaneamente (resistenza multipla) Può essere trasferita anche a microrganismi appartenenti a specie differenti

Meccanismi di resistenza • • • Ridotta permeabilità Pompe di efflusso Degradazione enzimatica del farmaco Modificazione del bersaglio Creazione di una via metabolica alternativa

Selezione clonale

Velocità di acquisizione delle resistenze

Valutazione in vitro della sensibilità agli antibiotici Calcolo della CMI Concentrazione Minima Inibente: CMI K Calcolo della CMB Concentrazione Minima Battericida: CMB K 0, 1%

Valutazione in vitro della sensibilità agli antibiotici Antibiogramma