Farmaci antifungini 1 Farmaci per uso sistemicosi profonde

Farmaci antifungini

1) Farmaci per uso sistemicosi profonde micosi superficiali 2) Farmaci per uso topico micosi superficiali

THE NEWER SISTEMIC ANTIFUNGAL DRUGS (David S. Mc. Kinsey, MD Infect Med 20(8): 392 -399, 2003)

Target degli antimicotici Parete cellulare Echinocandine (caspofungin) Membrana cellulare Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana, alterandone l’integrità Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo P-450 Allilammine inibitori delle demetilasibloccano la sintesi di ergosterolo Acidi nucleici Griseofulvina inibisce la mitosi fungina 5 -flucitosina trasformata in 5 fluorouracile inibisce la sintesi degli acidi nucleici. (David S. Mc. Kinsey, MD Infect Med 20, 392 -399, 2003)

Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel doppio strato lipidico della membrana

Meccanismo d’azione Acetyl Co. A Squalene monooxygenase Squalene Allilamine Terbinafina (1996) Squalene-2, 3 oxide Lanosterol 14 - -demethylase Azoli Fluconazolo (1960) (ergosterol) Voriconazolo (2000) Polieni Amfotericina B (1955)

Indicazioni cliniche degli agenti antimicotici Infezione B a in ic er t fo Am l zo a on oc t e K o az n o o ol uc l F Dermatofiti x x Pityrosporum x x Candidosi XC x x x Aspergillus x x x Blastomicosi x x x Coccidioidomicosi x x x Criptococcosi x. C x Istoplasmosi x x x Paracoccidioidomicosi x x x x o ol a n vi na l i na i f u os of na o t i i e c rb uc ra ris e l t T F I G z na x x x Cromoblastomicosi Sporotricosi x Mucormicosi x x x Toluropsia Pseudoallescheriasi x Zigomicosi x Page-Curtis Farmacologia Integrata

IDSA Practice Guidelines for Aspergillus Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000; 30: 696 -709 • Early management – Prompt, aggressive diagnosis – Therapy initiated on suspicion of diagnosis • Antifungal therapy – Intravenous therapy initiated – Am. B deoxycholate at maximum doses (1 -1. 5 mg/kg/die) – Lipid Am. B: impaired renal function or intolerance – Itraconazole: oral therapy, sequential use IDSA= Infectious Diseases Society of America

AMFOTERICINA B - amfotericina B desossicolato - amfotericina B liposomiale farmacocinetica assorbimento orale nullo, legame farmacoproteico 95%, emivita > 24 h, escrezione renale molto lenta (15 gg).

Indicazioni cliniche Amfotericina B Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici via intratecale (meningite criptococcica) In associazione alla Flucitosina (os; iv) Candidosi viscerale Candidosi mucocutanea Aspergillosi invasiva Meningite criptococcica Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale, intestinale), instillazione vescicale, aerosol

Adverse reactions following intravenous infusion of amphotericin B • • • Fever, chills, hypotension Vomiting Dyspnea Headache Thrombophlebitis at the site of injection Renal toxicity

Adverse effects of flucytosine • • Vomiting, diarrhea Allergic reactions Epatic toxicity Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia

Azole spectrum Fluconazole Candida Criptococcus Itraconazole Aspergillus, Istoplasma, Blastomices, Coccidioides, Sporothrix, Dermatophytes

Voriconazolo • In vitro 60 -volte più efficace del fluconazolo • Efficace nelle infezioni da Candida e da Aspergillus • Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium • Meglio tollerato dell’Amfotericina B

Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici Keto Itra Fluco picco sierico (mg/l) 3 -4 5 -6 1 emivita 8 -9 17 -20 22 -25 legame farm-proteico 95 99. 8 12 concentrazione nel liquor (% conc. serica) 10 10 70 -90 metabololismo epatico ++ ++ ± elimininazione urinaria 2 -4 (% 24 h) --- 60 -90

Effetti indesiderati degli AZOLICI * reazioni locali * tromboflebiti, brividi, febbre (i. v. ) * tossicità epatica * ginecomastia, effetti antiandrogeni * rash cutanei * cefalea, vertigini Controindicazioni: gravidanza, allattamento Controindicazioni:

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www. farmacovigilanza. org) Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Teofillina livelli plasmatici di teofillina Ca antagonisti (diidropiridine) Insorgenza di edema Sulfaniluree ipoglicemia i livelli plasmatici di Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree. tolbutamide, glipizide e glibenclamide Inibitori delle proteasi, AZT livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir livelli plasmatici di AZT Statine livelli plasmatici di alcune statine Rischio di rabdiomiolisi Idroclorotiazide Chinidina Comparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale Sildenafil livelli plasmatici di Itr sino al 200% Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil. = aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www. farmacovigilanza. org) Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Antiacidi, inibitori pompa protonica, antistaminici H 2 assorbimento di Itr Assumere Itr lontano dai pasti Warfarina livelli plasmatici rischio di emorragia Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina livelli plasmatici di Itr livelli plasmatici di fenitoina Benzodiazepine livelli plasmatici di midazolam e alprazolam Cautela. Si sconsiglia la co-somministrazione Rifampicina, Rifabutina livelli plasmatici di Itr livelli plasmatici di Flc Astemizolo Terfenadina Cisapride livelli plasmatici Rischio di torsione di punta Estrema cautela Si sconsiglia la cosomministrazione Buspirone livelli plasmatici di buspirone Ciclosporina e Tacrolimus livelli plasmatici dei due farmaci Attento monitoraggio Digossina dei livelli plasmatici di digossina = aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

Voriconazolo: Metabolismo Voriconazolo CYP 2 C 19* CYP 2 C 9 CYP 3 A 4 (72% N-ossidazione) 8 metaboliti con modesta attività antifungina *I metabolizzatori lenti possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma

Effetti avversi del voriconazolo Ø tossicità epatica Ø disturbi visivi (aumentata percezione della luce, visione offuscata, fotofobia, alterazioni dei colori) Ø reazioni cutanee: rash del tronco e braccia, eritemi generalizzati Ø fotosensibilità Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica

Interazioni del voriconazolo • Rifampicina • rifabutina • fenobarbital • carbamazepina

ALLILAMINE: naftifina, terbinafina naftifina impiego topico nelle infezioni da dermatofiti terbinafina impiego topico e orale nelle infezioni da tinea corporis, t. cruris, t. pedis candidosi cutanea pityriasis versicolor

GRISEOFULVINA Impiego clinico: tigne, onicomicosi (trattamento di mesi) Reazioni avverse: nausea, intolleranza gastrointestinale, diarrea, coliche, epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita della memoria, della capacità intellettiva, esantemi, fotosensibilizzazione Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali, associazioni estroprogestiniche

Caspofungin Ampio spettro di attività in vitro nei confronti di: ü Aspergillus spp. (fumigatus, flavus, niger, nidulans, terreus) üCandida spp. (albicans, dubliniensis, glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis)

Impiego clinico del Caspofungin in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia standard: Øamfotericina B liposomiale Øitraconazolo, voriconazolo

Farmacocinetica • scarsa biodisponibilità orale • legame con le proteine plasmatiche > 95% • eliminazione epatica e renale

VIRUS OSPITE farmaco modificatore della antivirale risposta biologica

FARMACI ANTIVIRALI acyclovir, valaciclovir, famciclovir, cidofovir, foscarnet ganciclovir virus erpetici inibitori della transcrittasi inversa, inibitori delle proteasi, inibitori delle integrasi HIV amantadina, ribavirina, zanamivir virus respiratori

Stadi della moltiplicazione virale ed agenti antivirali

Analoghi nucleosidici • • Acyclovir Valacyclovir Famciclovir* Penciclovir* Ganciclovir Cidofovir Vidarabina* * Non in commercio in Italia Acyclovir

Viene a mancare il punto d’attacco per l’ulteriore allungamento della catena Incorporazione nel DNA virale conseguente terminazione della catena

Valaciclovir

Altri farmaci di uso nelle infezioni erpetiche • Foscarnet (CMV, iv) • Idoxuridina e trifluridina (cheratite HS) * • Fomivirsen (retinite CMV) * * uso topico

ACYCLOVIR (Herpes simplex, Varicella zooster) Impieghi clinici § infezioni di cute e mucose, oculari § encefalite erpetica, inf. disseminate § profilassi in pazienti immunocompromessi Somm. iv, os, pomata oftalmica

ACYCLOVIR farmacocinetica os: biodisponibilità limitata iv: buona diffusione tissutale (liquido c. s. , umor acqueo, vitro, saliva, latte, fegato, rene, polmone, placenta) escrezione renale

Effetti indesiderati dell’ Acyclovir ü infiammazioni e flebiti (i. v. ) ü dolori urenti o trafittivi nel punto d'applicazione (pomata) ü nausea, vomito, disturbi gastrointestinali (os) ü danni neurologici (letargia, allucinazioni, tremori, convulsioni) ü danni renali (precipitazione) ü depressione midollare ? Avvertenze: somm. i. v. molto lentamente e mantenere un'adeguata idratazione

Interazioni dell’Acyclovir ciclosporina, aminoglicosidici amfotericina AZT metotrexate nefrotossicità aggravamento turbe neurologiche ridotta escrezione del metotrexate

GANCYCLOVIR (CMV, HSV-1, HSV-2, EBV) Effetti indesiderati ü tromboflebiti ü epatite ü inibizione degli steroidi surrenalici e testicolari ü cristalluria ed ostruzione canalicolare ü turbe neurologiche ü grave depressione midollare ü

GANCYCLOVIR, CIDOFOVIR + AZT tossicità ematologica Avvertenze: somm. molto lentamente e idratare opportunamente il paziente

Farmaci nelle infezioni da virus respiratori • Amantadina (virus influenzale A) • Zanamavir, Oseltamavir (virus influenzale A e B) • Ribavirina (virus respiratorio sinciziale, epatite cronica in associazione a IFN- ) • Palivizumab (prevenzione infezioni da virus respiratorio sinciziale)

RIBAVIRINA (Virazolo) (HSV-1, HSV-2, CMV, adenovirus, virus influenzale A e B, parainfluenzale, virus respiratorio sinciziale, virus del morbillo, virus epatite) Somministrazione üaerosol (bronchiolite da virus respiratorio sinciziale) üos (epatite cronica) üiv (febbre di Lassa)

Effetti indesiderati della Ribavirina Anemia emolitica Depressione Tosse Prurito, rash cutanei Insonnia Anoressia Teratogenicità

I farmaci nel trattamento delle epatiti virali • IFN- • Lamivudina + IFN- (epatite B) • Ribavirina + IFN- (epatite C)

Impieghi clinici degli interferoni Uso sistemico: iv; im • HSV, VZ, CMV • epatite virale • papilloma • sarcoma di Kaposi • leucemia a cellule capellute • profilassi in pazienti mmunocompromessi Uso topico: spray nasale, collirio, infiltrazioni

Effetti indesiderati dell’IFN • Flu-like syndrome (cefalea, astenia, mialgia, febbre) • • • Nausea Diarrea Neuropatia Retinopatia Alterata funzionalità tiroidea • Sintomi psichiatrici (ansia, insonnia, depressione) • • Alopecia Trombocitopenia Neutropenia Dolore nel sito d’iniezione

INF pegilato versus INF üridotta clearance renale ümigliore assorbimento ülivelli plasmatici costanti periodi più lunghi ümigliore tollerabilità

infezione cronica evolutiva AIDS caratterizzata da grave immunodeficienza HAART highly active antiretroviral therapy

Target dei farmaci antiretrovirali

Farmaci antiretrovirali (1) Inibitori della transcrittasi inversa Nucleosidici AZT (zidovudina o azidotimidina) dd. I (didanosina), dd. C (dideossicitidina) 3 TC (lamidovudina), Zalcitabina Abacavir Non nucleosidici Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz

Analoghi dei nucleosidi usati nella terapia dell'HIV

Farmaci antiretrovirali Inibitori della proteasi Saquinavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir Amprenavir (2)

AZIDOTIMIDINA (ZIDOVUDINA, AZT) Effetti indesiderati: esofagiti ed ulcere esofagee nausea, vomito modificazioni ungueali turbe psichiche depressione midollare Interazioni: ganciclovir, flucitosina, vinblastina, doxorubicina, cotrimossazolo, FANS aggravamento della tossicità ematologica

LAMIDOVUDINA (3 TC) os associazione con AZT (conta CD 4+ 500 cellule/mm 3). Farmacocinetica Basso legame con le proteine plasmatiche, T/2 5 -7 ore, immodificata ed escreta principalmente per via renale. L’assunzione con il cibo riduce la Cmax del farmaco.

LAMIDOVUDINA (3 TC) Effetti indesiderati §cefalea, senso di fatica, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea §insonnia, neuropatia periferica §tosse §dolori muscolari §pancreatite §neutropenia, anemia, trombocitopenia §reazioni di ipersensibilità

Lamidovudina Avvertenze ü Evitare l’uso in gravidanza e durante l’allattamento ü Modificare la posologia in caso di insufficienza renale Interazioni + cotrimossazolo: concentrazioni plasmatiche di lamidovudina

INIBITORI DELLE PROTEASI Effetti collaterali: ü dolori addominali, diarrea, nausea, vomito ü cefalea, malessere, senso di affaticamento ü dolori muscolari ü neuropatia periferica ü neutropenia, anemia, trombocitopenia ü reazioni di ipersensibilità

Effetti a lungo termine della terapia HAART ü sindrome lipodistrofica (IP ed NRTI) ü ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia (IP) ü iperglicemia (IP) ü acidosi lattica (NRTI) ü tossicità epatica ü pancreatite (NRTI) ü alterazioni a carico del tessuto osseo (IP) IP inibitori delle proteasi NRTI inibitori della transcrittasi inversa

Effetti degli IP sugli isoenzimi del citocromo P 450 a non rilevante dal punto di vista clinico

Interazioni tra IP, NNRTI ed NRTI (da HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000) aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici Abbreviazioni: IDV: indinavir SQV: saquinavir APV: amprenavir DLV: delavirdina EFV: efavirenz dd. I: didanosina NFV: nelfinavir RTV: ritonavir NVP: nevirapina ZDV: zidovudina

Interazioni tra IP ed altri farmaci (2) (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000, HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999) aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici

Interazioni tra NNRTI ed altri farmaci (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000, HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999) aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici

infezioni correlate AIDS sindromi neurologiche neoplasie

Linfomi associati all’AIDS ü *elevato grado di malignità ü stadi avanzati all’esordio ü frequente coinvolgimento del SNC trattamento: regime M-BACOD (metotrexate, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, desametasone)

Farmaci nel trattamento del sarcoma di Kaposi ü AZT + IFN ü Teniposide +Bleomicina ü Bleomicina + Vincristina ü Retinoidi (fase III) + IFN ü Retinoidi + Etoposide

Strategia terapeutica § farmaci in grado di bloccare o ridurre la replicazione virale § farmaci che potenziano e ricostituiscono il sistema immunitario § farmaci citoprotettori § chemioterapici per la profilassi e la terapia delle infezioni opportunistiche § chemioterapici per la cura dei tumori HIV-correlati § farmaci sintomatici

Obiettivi della terapia anti-HIV üprolungamento del periodo di latenza clinica üprolungamento della sopravvivenza globale ümiglioramento della qualità della vita ücontenimento dei costi umani e socio-sanitari