Farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache farmaci

Farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 1

La morte cardiaca (SCD, sudden cardiac death) è dovuta al sopraggiungere di una aritmia farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 2

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In una certa quota di pazienti aritmici l’indicazione dell’impianto di un defribillatore si associa all’indicazione medica Il trattamento delle aritmie a base anatomica può essere effettuato anche tramite intervento chirurgico farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 7

Il potenziale d’azione: propagazione ed effetti nel miocita del sistema di conduzione ventricolare I canali implicati nel determinare il potenziale di riposo e il potenziale d’azione sono almeno 12 Il miocita ventricolare normale non è dotato di attività pacemaker La depolarizzazione comporta l’entrata del calcio e, in seguito all’aumento della concentrazione intracellulare del Ca++, una grande quantità di Ca++ viene rilasciata all’interno del cardiomiocita che si contrae farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 8

Il potenziale d’azione: propagazione ed effetti nel miocita del sistema di conduzione ventricolare Il potenziale d’azione del cardiomiocita si può scomporre in 4 fasi: Fase 0: depolarizzazione rapida Fase 1: parziale ripolarizzazione Fase 2: plateau Fase 3: ripolarizzazione Fase 4: potenziale di riposo farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 9

la pompa Na+-K+ mantiene un gradiente elettrochimico farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 10

Na+ Il gradiente elettrico e quello chimico spingono gli ioni sodio ad entrare nella cellula ma ciò non è permesso dalla chiusura dei canali del sodio K+ Il gradiente elettrico spinge gli ioni potassio verso l’interno, mentre il gradiente chimico li spinge verso l’esterno La cellula cardiaca a riposo è una membrana permeabile al potassio grazie ai canali del potassio chiamati farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache “inward rectifier” Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 11

Nelle cellule non pacemaker Se [K+] = 4 m. M all’esterno e se [K+] = 140 m. M all’interno della cellula, non si registrano flussi netti di potassio quando il potenziale di membrana è a – 94 m. V In condizioni di iperpotassiemia ([K+] esterno = 10 m. M), si registrano flussi netti di potassio verso l’interno della cellula fino a portare il potenziale di memfarmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache brana fino a – 70 m. V Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 12

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Se i canali del sodio rimanessero aperti per diversi millisecondi e quindi lasciassero liberamente fluire il sodio, il potenziale di membrana sarebbe uguale a +65 m. V farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 14

Durante la fase 0 i canali del sodio si aprono per 1 -2 msec e fanno diventare positivo il potenziale d’azione (+20/+40) scala 50 x farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 15

La depolarizzazione attiva la chiusura dei canali del sodio -80 m. V Variazione del potenziale verso la positività -80 m. V Nel cuore il valore di depolarizzazione che porterebbe all’inattivazione dei canali sarebbe compreso tra – 75 e – 55 m. V farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 16

Durante la fase 1 si apre un canale del potassio (transient outward) che permette la fuoriuscita veloce del potassio (possibile grazie al cambiamento del potenziale di K+ membrana) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 17

Durante la fase 2 (e 1) una piccola popolazione dei canali del sodio rimane aperta e si aprono i canali del calcio Ulteriore positivizzazione del potenziale K+ farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 18

La positivizzazione del potenziale è contrastata dal flusso del potassio verso l’interno della cellula (attraverso i canali delayed rectifiers) K+ plateau farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 19

Durante la fase 3 i canali del sodio e i canali del calcio tendono a chiudersi mentre rimangono aperti i delayed rectifiers per il potassio Ripolarizzazione farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 20

Il grado di apertura dei canali del potassio è modulata dal grado di depolarizzazione Gli inward rectifier si chiudono durante la depolarizzazione I delayed rectifier si aprono ma permettono un flusso moderato di potassio In altre parole la conduttanza al potassio scende a bassi livelli quando la membrana è depolarizzata farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 21

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Non tutte le cellule cardiache hanno lo stesso profilo di depolarizzazione ventricolo Purkinje alcune Purkinje farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 23

In tutte le cellule caratterizzate da depolarizzazione spontanea è chiamato in gioco anche un canale specifico che permette la corrente pacemaker If (corrente mista sodio/potassio) Sembrano coinvolti anche canali del calcio Diversi dati suggeriscono che i canali f compaiono e/o aumentano nelle miocellule ischemiche del ventricolo sinistro farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 24

Non tutte le cellule cardiache hanno lo stesso profilo di depolarizzazione Purkinje Nodo seno-atriale e nodo atrio-ventricolare farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Probabilmente, nelle cellule pacemaker hanno un ruolo secondario i canali al sodio e un ruolo primario i canali al calcio Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 25

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Dal punto di vista funzionale: Ø più è veloce la depolarizzazione rapida (fase 0) più è alta la velocità di conduzione (200 cm/sec nelle fibre di Purkinje rispetto a 5 cm/sec nelle regioni nodali) Ø durante le fasi 1 -3 il miocita è refrattario a nuovi stimoli elettrici e non può nuovamente depolarizzarsi (i canali del sodio sono inattivati) Ø l’attività pacemaker della fase 4 è • molto spiccata a livello dei tessuti nodali • meno significativa negli altri tessuti di conduzione • assente (in un cuore sano) nei miociti ventricolari farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 28

Risposta agli stimoli elettrici nelle miocellule a risposta veloce (con fase 0 istantanea) rispetto ai tessuti a risposta lenta farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 29

Le aritmie 1) Dovute a difetti nella genesi dell’impulso senza spostamento della localizzazione del pacemaker (tachicardia o bradicardia sinusale) 2) Comparsa di un pacemaker ectopico Meccanismo aritmogeno 1) aumentato automatismo 2) triggered activity (postdepolarizzazioni e automaticità indotta) 3) Rientro (dipendente da canali del sodio e/o da canali del calcio)(dovuto a alterazioni della conduzione) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 30

Le aritmie Modifiche nell’automatismo Se la perturbazione è (mancato inizio o propagazione dell’impulso) bradiaritmia o blocco AV Tali aritmie possono essere conseguenti a patologie strutturali cardiache o all’uso di farmaci (digitale, verapamil, diltiazem, bloccanti ed altri simpaticolitici) Se la perturbazione è (ritmo cardiaco anormalmente rapido) tachiaritmia Tre meccanismi fondamentali responsabili: 1) Aumento dell’automatismo 2) Postdepolarizzazioni ed automaticità indotta 3) Rientri farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 31

Le aritmie aumentato automatismo Può riguardare le cellule pacemaker che aumentano il ritmo in seguito ad un aumento della pendenza della fase 4 per: Ø stimolazione simpatica Iperpolarizza le cellule normali ma favorisce le Ø ipokaliemia correnti di potassio nei canali f durante la fase 4 Ø stiramento delle fibrocellule Può riguardare cellule che normalmente non presentano automatismo (pacemakers ectopici; ad es. depolarizzazione delle cellule ventricolari per ischemia) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 32

Potenziale diastolico massimo pendenza soglia del potenziale farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 33

Le aritmie aumentato automatismo triggered activity (postdepolarizzazioni e automaticità indotta) Depolarizzazioni anormali che si verificano dopo il picco di depolarizzazione normale e possono essere: a) Postdepolarizzazioni tardive o ritardate (DAD)(fase 4)(ischemia, stress adrenergico, intossicazione da digitale): si manifestano più frequentemente quando il ritmo di base è rapido. b) Postdepolarizzazioni precoci (EAD)(fase 3): si manifestano più frequentemente quando il ritmo di base è lento, in presenza di ipokaliemia o di farmaci (antiaritmici e non) che prolungano la durata del PA farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 34

Le aritmie aumentato automatismo triggered activity (postdepolarizzazioni e automaticità indotta) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 35

Le aritmie alterazioni della genesi dell’impulso e deficit di conduzione: le tachiaritmie da rientro Il rientro può avvenire quando l’impulso si propaga fra due punti del cuore attraverso due o più vie con proprietà elettrofisiologiche differenti Il fenomeno dipende dalla interazione fra refrattarità e velocità di conduzione e dalla presenza di un blocco unidirezionale in una delle due vie farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 36

Le aritmie alterazioni della genesi dell’impulso e deficit di conduzione: le tachiaritmie da rientro Tachicardia ventricolare da rientro nella sindrome di Wolf -Parkinson. White (barriera anatomica) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 37

Le aritmie alterazioni della genesi dell’impulso e deficit di conduzione: le tachiaritmie da rientro Il rientro può essere dovuto anche solo a barriere funzionale (zone refrattarie perché eccitate recentemente) In questo caso la velocità di conduzione deve essere sufficientemente rallentata in modo tale da arrivare nello stesso punto quando questo è nuovamente eccitabile farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 38

L’aritmia da rientro nell’infarto del miocardio farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 39

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Il ruolo della concentrazione extracellulare di potassio (K e) nel condizionare il potenziale di membrana a riposo (E mem) e la stabilità del potenziale di membrana fattore determinante L’ipopotassiemia è la prima cosa da correggere in presenza di aritmie ! farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 41

Il ruolo della concentrazione extracellulare di potassio (K e) nel condizionare il potenziale di membrana a riposo (E mem) e la stabilità del potenziale di membrana Importante nelle cellule non pacemaker L’ipopotassiemia rende più negativo il potenziale di membrana delle cellule non pacemaker non modificando quello delle cellule pacemaker Importante nelle cellule pacemaker In compenso, l’ipopotassiemia rende più reattivo il potenziale di membrana delle cellule pacemaker predisponendo farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache all’insorgenza di Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia aritmie 42

Il ruolo della concentrazione extracellulare di potassio (K e) nel condizionare il potenziale di membrana a riposo (E mem) e la stabilità del potenziale di membrana Importante nelle cellule non pacemaker L’iperpotassiemia rende meno negativo il potenziale di membrana delle cellule non pacemaker non modificando quello delle cellule pacemaker Importante nelle cellule pacemaker In compenso l’iperpotassiemia stabilizza il potenziale di membrana delle farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache cellule pacemaker Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 43

Le alterazioni elettriche da digitale Ø Allungamento dell’intervallo PR Ø Accorciamento dell’intervallo QT Ø Dislivellamento del tratto ST (cupola digitalica) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 44

L’aritmia da digitale Accorciamento del potenziale d’azione accorciamento del periodo refrattario atriale e ventricolare a causa di: Ø aumentata conduttanza al potassio Ø aumentata concentrazione di calcio intracellulare Innalzamento (verso la positività) del potenziale di riposo per riduzione del potassio intracellulare Comparsa di postdepolarizzazioni tardive (DAD) conseguenti ad un sovraccarico dei depositi di calcio. Quando le DAD raggiungono il potenziale soglia si ha una sistole prematura (battito ectopico) con possibile comparsa di bigeminismo. Se non trattata, la situazione può portare ad un’aritmia autosostenuta (tachicardia ventricolare fino alla fibrillazione ) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 45

Farmaci antiaritmici (classificazione di Vaughan Williams) Classe I: Bloccanti canale del Na+ • Classe IA: chinidina, procainamide, diisopiramide (amiodarone) alcuni bloccano anche i canali del potassio (vedi classe III) • Classe IB: lidocaina, (analoghi lidocaina: mexiletina e tocainide), moricizina, fenitoina • Classe IC: flecainide, encainide, propafenone farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 46

Farmaci antiaritmici (classificazione di Vaughan Williams) Classe II: Beta Bloccanti (anche non selettivi) propranololo, metoprololo, timololo, nadololo, carvedilolo. . . Classe III: Bloccanti del canale del K+ sotalolo, amiodarone, bretilio Classe IV: Calcio antagonisti non diidropiridinici (nifedipina) verapamil, diltiazem farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 47

Altri farmaci antiaritmici FARMACO USO Atropina Bradicardia del nodo del seno Adrenalina Arresto cardiaco Isoproterenolo Blocco cardiaco Digossina (Fibrillazione atriale rapida) Adenosina Tachicardia sopraventricolare Cloruro di calcio Tachicardia ventricolare da iperkaliemia Cloruro di magnesio Fibrillazione ventricolare farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 48

Meccanismo d’azione dei farmaci utilizzati nelle tachiaritmie La frequenza di un pacemaker può essere rallentata alterando uno dei quattro parametri fondamentali della scarica spontanea 1) Aumento del potenziale diastolico massimo (più negativo) 2) Diminuzione della pendenza della fase 4 (depolarizzazione diastolica) 3) Aumento della soglia di depolarizzazione (potenziale di soglia più positivo) 4) Aumento della durata del potenziale d’azione farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 49

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azione dei farmaci utilizzati nelle tachiaritmie se se farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 51

Farmaci usati nelle tachiaritmie considerazioni generali La valutazione della sopravvivenza in pt. trattati con antiaritmici ha aperto un profondo dibattito sull’opportunità di utilizzare come valutazione di efficacia la capacità del farmaco di inibire il sintomo o l’evento elettrofisiologico Ad esempio i farmaci della classe IC sopprimono i foci ectopici ventricolari (che sono una causa di morte improvvisa nel post-infarto) e dunque venivano usati nel trattamento del post-infarto. Purtroppo lo studio CAST (antiaritmici IC vs. placebo) dimostrò che i trattati avevano una mortalità doppia rispetto ai non trattati farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 52

myocardial infarction farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 53

Farmaci usati nelle tachiaritmie Principi di trattamento 1) Rimuovere i fattori precipitanti l’aritmia ü disturbi elettrolitici (es. ipopotassiemia) ü farmaci: digitale, teofillina, eritromicina, antistaminici (terfenadina e astemizolo), antipsicotici (tioridazina) 2) Stabilire lo scopo del trattamento ü controllare la sintomatologia ü sopravvivenza 3) Minimizzare i rischi ü controllo della concentrazione plasmatica ü controindicazioni relative al pt. ü elettrofisiologia cardiaca come bersaglio in movimento farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 54

Farmaci usati nelle tachiaritmie effetti avversi di tipo A farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 55

Classe I: Bloccanti canale del Na+ diminuzione dell’automatismo per: meccanismo d’azione Ø aumento della soglia di eccitabilità (B) Ø diminuzione della pendenza della fase 4 (A) Ø spostamento del recupero dello stato di inattivazione dei canali del sodio farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 56

Classe I: Bloccanti canale del Na+ meccanismo d’azione diminuzione dell’automatismo per: Ø aumento della soglia di eccitabilità Ø diminuzione della pendenza della fase 4 Ø spostamento del recupero dello stato di inattivazione dei canali del sodio rispetto alla negativizzazione del potenziale di diminuzione della velocità di conduzione nei tessuti a risposta rapida (allungamento QRS e, a volte PR) Inibizione delle postdepolarizzazioni tardive (DAD) e precoci (EAD) membrana farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 57

Classe I: Bloccanti canale del Na+ meccanismo d’azione L’effetto dei bloccanti del sodio è stato-dipendente: Il farmaco si lega al canale ionico inattivandolo Ma l’affinità per il canale è molto diversa nello stato aperto/inattivato (alta affinità) e nello stato di riposo (bassa affinità) trecupero è il tempo richiesto affinchè vi sia un recupero del 63% dei canali farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 58

Classe I: Bloccanti canale del Na+ meccanismo d’azione Ogni farmaco di classe I ha un suo trecupero: IA, dissociazione intermedia IB, dissociazione veloce IC, dissociazione intermedia o lenta B A farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache C Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 59

I bloccanti del sodio sono più attivi in presenza di tachicardia lidocaina flecainide farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 60

Classe III: Bloccanti canale del K+ meccanismo d’azione (1) Prolungamento del potenziale d’azione (D) Nessuno dei farmaci appartenenti a questa classe agisce selettivamente sui canali del K+. farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache agonista antagonista o inibitore Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 61

Classe III: Bloccanti canale del K+ meccanismo d’azione (2) automatismo intervallo QT e refrattarietà bloccanti puri in sperimentazione Tossicità cardiaca: Aumento potenziale d’azione aumento intervallo QT EAD torsioni di punta (più frequenti nelle donne) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 62

L’attivazione simpatica è pro-aritmogena Elettrofisiologia anormale • aumentato automatismo Triggered activity (DAD) • circuiti di rientro In seguito ad effetti non uniformi sulla conduttività e ripolarizzazione in un tessuto cardiaco Aumentata sensibilità ai meccanismo pro-aritmogeni • Ischemia /infarto • alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia) • farmaci (digitale, diuretici, antiaritmici) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 63

Classe II: Beta-bloccanti meccanismo d’azione (1) Diminuzione ampiezza correnti di calcio ma anche di cloro e potassio Inibizione delle correnti pacemaker Normalizzazione della ipopotassiemia farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 64

Classe II: Beta-bloccanti meccanismo d’azione (2) Diminuzione ampiezza correnti di calcio ma anche delle correnti di cloro e potassio Riduzione frequenza cardiaca Inibizione delle correnti pacemaker Aumento del tempo di conduzione AV (aumento PR) e prolungamento della refrattarietà del nodo AV Normalizazione della ipopotassiemia (attivi sui beta 2 propranololo) Innalzamento della soglia di fibrillazione durante l’ischemia acuta Diminuzione periodo refrattario Diminuzione contrattilità farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 65

Classe II: Beta-bloccanti Indicazioni principali Tachiaritmie sopra ventricolari dovute a iperattività adrenergica Tachiaritmie ventricolari dovute a iperattività adrenergica Post-infarto farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 66

Classe IV: CCB meccanismo d’azione Blocco dei canali del calcio nei tessuti a risposta lenta Diminuizione della velocità di conduzione nel nodo AV ( aumento intervallo PR) Aumento della refrattarietà del nodo AV farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 67

Chinidina (IA) FARMACOCINETICA § assorbita per via orale, ma somministrabile anche IM o IV § emivita = 5 -12 ore § biotrasformata a livello epatico in metaboliti ancora attivi § inibitore enzimatico: aumento dei livelli plasmatici di propafenone, digossina e digitossina § barbiturici e fenitoina ne inducono il metabolismo INDICAZIONI § fibrillazione atriale e flutter § tachicardia ventricolare farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 68

Chinidina effetti avversi non cardiovascolari Causa di sospensione terapia nel 30% dei casi Ø Gastroenterici (diarrea ipokaliemia, nausea, vomito) Ø SNC (acufeni, parestesie, confusione, visione alterata) Ø Cinconismo (effetti GI e sul SNC), a elevati livelli plasmatici Ø Ematologici (trombocitopenia, anemia emolitica), su base immunitaria farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 69

Chinidina effetti avversi cardiovascolari • Bradicardia /disturbi conduzione AV • Tachiaritmie (0. 5 -2% dei casi, conseguenza dell’effetto antimuscarinico) • Torsioni di punta (aumento dell’intervallo QT), a concentrazioni plasmatiche terapeutiche o, addirittura, subterapeutiche • Ipotensione (effetto bloccante alfa) • Peggioramento dell’insufficienza cardiaca farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 70

Chinidina controindicazioni Ø Fibrillazione ventricolare Ø Blocco AV (completo o incompleto) Ø Insufficienza cardiaca Ø Intossicazione da digitale Ø Stati ipotensivi farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 71

Lidocaina (IB) Effetti elettrofisiologici diretti Ø Nessun effetto inotropo negativo Ø Azione preferenziale su tessuti ischemici o depolarizzati Indicazioni Ø Tachiaritmie, soprattutto nel postinfarto Ø Aritmie ventricolari (non utile nelle atriali) Ø Tossicità digitalica (prima scelta) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 72

Lidocaina farmacocinetica Metabolismo epatico inattivante (non somministrabile per os a causa della rilevante metabolizzazione presistemica) Via di somministrazione e. v. Posologia – bolo di 1 -2 mg/kg (circa 100 mg) ripetibile – infusione a 1 -4 mg/min Effetti collaterali SNC: vertigini, parestesie, confusione, convulsioni, coma; nistagmo precoce di tossicità farmaci usati = nelsegno trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 73

Mexiletina e tocainide (IB) Analoghi della lidocaina con ridotto metabolismo epatico • Effetti elettrofisiologici diretti simili alla lidocaina • Possibilità di somministrazione anche orale • Indicazioni – Tachiaritmie ventricolari – Efficacia scarsa (5 -50% per os) – Possibilità d’associazione con farmaci delle classi I e III (soprattutto chinidina) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 74

Mexiletina e tocainide effetti avversi – SNC: simili alla lidocaina – Gastroenterici: pirosi, nausea, vomito – Proaritmico (tocainide) - Depressione midollare (tocainide) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 75

Flecainide (IC) farmacocinetica Assorbita per os, somministrata per os o iv con emivita 10 -17 ore (rispettivamente con urine acide o alcaline) Eliminata sia immodificata che come metaboliti inattivi, con influenza sia della funzionalità epatica che renale indicazioni Aritmie sopraventricalari (inclusa la fibrillazione atriale) effetti avversi Effetto proaritmico Aggravamento insufficienza cardiaca farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Blocco conduzione Giuseppe della Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 76

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Amiodarone (III) Ø Analogo strutturale dell’ormone tiroideo Ø Altamente lipofilo si concentra in molti tessuti (conc. cuore/plasma 20/1) Ø Emivita: settimane o mesi dose di carico per 2 settimane con 3 volte la dose di mantenimento Ø Metabolismo epatico desetil-amiodarone (stessi effetti farmacologici) Ø Inibitore enzimatico farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 79

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Amiodarone indicazioni Ancora in fase di valutazione la definizione della sua utilità nella terapia delle aritmie. Attualmente indicato in: Ø Terapia orale delle tachicardie ventricolari ricorrenti o delle fibrillazioni ventricolari resistenti ad altri farmaci Ø Fibrillazioni atriali (terapia orale) Ø In alcuni paesi disponibili preparazioni IV per il trattamento acuto delle aritmie ventricolari e sopraventricolari farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 81

Amiodarone effetti avversi Ø fibrosi polmonare Ø depositi corneali Ø fotosensibilità e alterazioni della vista Ø disfunzioni epatiche Ø ipo- o ipertiroidismo Ø neuropatie periferiche Ø bradicardia, depressione della contrattilità miocardica, aritmie farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 82

Verapamil (IV) Ø può convertire la fibrillazione atriale in flutter diminuzione frequenza Ø indicato nelle aritmie da rientro che coinvolgono il nodo AV farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 83

Linee guida Automatismo aumentato Ø automatismo normale esaltato Ä beta-bloccanti (II) Ä CCB (IV) Ø automatismo anomalo Ä CCB (IV) Ä agonisti colinergici e adenosina ( iperpolarizzazione) Ä bloccanti canali del sodio (I) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 84

Linee guida Fibrillazione atriale cardioversione Ø prevenzione del tromboembolismo (aspirina o cumadin) 4 settimane prima e dopo la cardioversione Ø elettrica e/o Ø farmacologica Ä amiodarone (III) Ä flecainide (IC) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 85

Linee guida Fibrillazione atriale mantenimento Prevenire/ritardare la ricorrenza Ø amiodarone (III) Ø sotalolo (III) Ø flecainide (IC) Ø chinidina (IA) Controllare la frequenza in presenza di fibrillazione (associata a possibile parziale cardioversione) Ø beta-bloccanti (II) Ø CCB farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 86

Linee guida Post-infarto In passato Ø flecainide (IC) Ora Ø beta-bloccanti (II) (no in presenza insufficienza acuta) Ø lidocaina (IB) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 87

Linee guida Attività trigger EAD (torsioni di punta) Ø accorciare la durata del potenziale d’azione Ä beta-agonisti o vagolitici (aumento frequenza) Ä CCB (IV) Ä sali di magnesio Ø impedire l’insorgenza Ä beta-bloccanti (II) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 88

Linee guida Attività trigger DAD Ø ridurre l’accumulo di calcio indotto dalla digitale Ä CCB (IV) Ø bloccare Ä bloccanti canali sodio (I) Ø se presente ipertono simpatico Ä beta-bloccanti (II) Ä adenosina Ä CCB (IV) farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 89

Linee guida Rientro dipendente dai canali del sodio tachicardia ventricolare per alterazione della conduzione Ø ridurre eccitabilità e conduzione Ä bloccanti canale sodio (lidocaina, IB) tachicardia o fibrillazione ventricolare per alterazione della refrattarietà Ø prolungare il periodo refrattario Ä bloccanti canale potassio farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 90

Linee guida Rientro dipendente dai canali del calcio tachicardia ventricolare sensibile al verapamil aritmie da rientro atrio-ventricolari Ø ridurre eccitabilità e conduzione Ä CCB farmaci usati nel trattamento delle aritmie cardiache Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 91