Farmaci utilizzati per il trattamento della tosse antiasma

Farmaci utilizzati per il trattamento della tosse antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 1

Farmaci antitosse • Azione centrale – oppiodi – non oppiodi • Azione periferica diretta • Azione periferica indiretta – farmaci mucoattivi – anestetici locali – broncodilatatori antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 2

Farmaci antitosse ad azione centrale • Codeina (metiletere della morfina) • Destrometorfano (alcaloide destrogiro otticamente attivo, non presente nell’oppio) • Meccanismo d’azione - depressione del centro della tosse (medulla oblungata nel SNC) - effetti sul SNC - bassa/nulla possibilità di dipendenza/tolleranza antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 3

Farmaci mucoattivi • Azione diretta – tiolitici – enzimi • Azione indiretta – Farmaci che modificano la biochimica e la secrezione del muco – Farmaci che modificano l’adesività dello strato gel – Sostanze che modificano lo stato sol – Agenti volatili e balsamici – mucoaddensantiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 4

Farmaci mucoattivi ad azione diretta Acetilcisteina (il prototipo dei tiolitici) Meccanismo d’azione - presenza di 1 gruppo –SH libero, - depolimerizzazione delle mucine tramite la rottura dei ponti disolfuro - diminuzione del numero di legami intra- e intermolecolari Effetti collaterali - lieve irritazione gastrica antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 5

Mucoattivi ad azione indiretta Farmaci che modificano la biochimica e la secrezione del muco S-Carbossimetilcisteina Meccanismo d’azione – aumento dell’attività della sialil-trasferasi – maggior incorporazione acido neuraminico nella mucina – aumento delle sialomucine rispetto alle fucomucine – diminuita viscoelasticità del muco Effetti collaterali – Lieve irritazione gastrica antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 6

Mucoattivi ad azione indiretta Farmaci che modificano l’adesività dello strato gel Ambroxol Bromexina Meccanismo d’azione – Aumento della produzione di surfactante Effetti collaterali non significativi antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 7

Mucoattivi ad azione indiretta sostanze che modificano lo strato sol Acqua – topica – sistemica antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 8

Mucoattivi ad azione indiretta agenti volatili e balsamici • Pinani • Terpeni Uso esclusivamente topico antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 9

Quando e perchè dare un antitosse • Tosse come sintomo • Tosse produttiva • Tosse stizzosa • Tosse notturna antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 10

Farmaci utilizzati per la cura dell’asma antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 11

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Etiopatogenesi dell’asma condizioni scatenanti la crisi dispnoica acuta 14

Etiopatogenesi dell’asma ambiente di lavoro ambientali allergie 15

Terapia preventiva bonifica ambientale e desensibilizzazione L’immunoterapia specifica (ITS) consiste nella somministrazione prolungata (sc o sl) di estratti allergenici a dosi progressivamente crescenti, al fine di indurre modificazioni della risposta immunologia nei confronti dello specifico allergene con induzione di uno stato di tolleranza. L’ITS può essere indicata nei pazienti con asma allergica da lieve a moderata specialmente quando l’asma è associata a rinite L’ITS può essere indicata in pazienti allergici monosensibilizzati a un allergene non altrimenti evitabile, in cui sia ben documentabile un chiaro rapporto tra l’esposizione all’allergene e le manifestazioni asmatiche e in cui la malattia non sia adeguatamente controllabile con una bassa dose di farmaci Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 16

Terapia preventiva bonifica ambientale e desensibilizzazione Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 17

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L’asma antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 19

Fisiopatologia dell’asma • Contrazione della muscolatura liscia bronchiale • congestione vascolare • edema della parete bronchiale • secrezioni dense antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 20

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Compromissione della funzione polmonare (1) • Aumento delle resistenze delle vie aeree • diminuzione dei volumi espiratori forzati e della velocità di flusso • iperinsufflazione polmonare con espansione della gabbia toracica • aumento del lavoro respiratorio antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 27

Compromissione della funzione polmonare (2) • Alterata funzionalità dei muscoli respiratori • modificazioni della forza di retrazione elastica • anomala distribuzione della ventilazione e del flusso ematico con alterato rapporto ventilazione/perfusione • alterazioni della emogasanalisi arteriosa antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 28

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Clinica • dispnea • tosse • respiro sibilante antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 30

Parametri per valutare l’efficacia della terapia • valore del flusso di picco espiratorio (peak expiratory flow rate, PEFR) • volume espiratorio forzato in un secondo (forced expiratory volume, FEV 1 ) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 31

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Gravità dell’asma

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La via di somministrazione preferita: la via inalatoria antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 39

IL TRATTAMENTO TRAMITE INALAZIONE - espirare profondamente svuotando i polmoni il più possibile - mettere il boccaglio della bomboletta a 4 -5 cm dalla bocca - iniziare una inspirazione lenta (3 -5 secondi) qualche decimo di secondo prima di spruzzare il farmaco - mantenere l’apnea per circa 10 secondi antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 40

THE ADVANTAGES OF TREATMENT BY THE INHALES ROUTE: 1) high drug concentration reached at the side of the bronchi to be treated 2) failing systemic effects 3) the onset of bronchodilation is more rapid compared to oral administration antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 41

Metered dose inhalers Advantages: relatively inexpensive, rather small and easy to operate. Disadvantages: the precise technique is needed, not recommended for circumstances as follows: children < 5 years people with handicap Elderly The cloud can irritate the buccal mucosa and damage ozone layer antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 42

Regolazione nervosa del tono bronchiale (contrazione muscoli bronchiali) • Sistema eccitatorio colinergico (innervazione) – Recettori muscarinici M 3 • Sistema eccitatorio non colinergico – Recettori per le purine [P 1 (A 2, A 3) e P 2 Y? ] – Tachichinine (Sostanza P) – Neurochinine A e B • Sistema inibitorio adrenergico (adrenalina circolante) – Recettori 2 • Sistema inibitorio non adrenergico – VIP – NO antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 43

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Regolazione nervosa del tono bronchiale (i secondi messaggeri e gli effettori della cellula muscolare liscia) La concentrazione del calcio intracellulare dipende dall’ingresso di calcio dall’esterno della cellula e dalla liberazione dai depositi intracellulari Il calcio intracellulare legato alla calmodulina attiva la chinasi della catena leggera della miosina (MLCK) La catena leggera viene fosforilata e attiva la contrazione. c. AMP (recettori 2 e fosfodiesterasi) modula negativamente l’incremento della concentrazione del calcio e fosforila MLCK, inattivandola Anche il c. GMP (attivato da NO) comporta rilassamento antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 45

I farmaci utilizzati nel trattamento tramite inalazione durante l’attacco acuto di asma e nella prevenzione • • Agonisti 2 adrenergici Glucocorticoidi Antiallergici (cromoglicati o cromoni) (antimuscarinici) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 46

Farmaci somministrati nella profilassi antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 47

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Farmaci somministrati nel trattamento della crisi 2 agonisti inalatori a breve durata (max 3 -4 volte al giorno) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 49

Il recettore 2 adrenergico 50

Trasduzione del recettore 2 adrenergico antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 51

recettore beta-2 e diverse vie di trasduzione GRK

Recettori 2 adrenergici Tipi cellulari muscolatura liscia bronchiale ghiandole sottomucose Funzione Rilassamento Aumento secrezione nervi colinergici Riduzione del rilascio di acetilcolina cell. infiammatorie Riduzione del rilascio dei mediatori linfociti T Riduzione del rilascio di citochine vasi Dilatazione, riduzione della permeabil. muscolo scheletrico Stimolo trofico antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 53

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Agonisti 2 adrenergici • A durata intermedia – Salbutamolo – Terbutalina – Fenoterolo • Profarmaci – Bambuterolo ( terbutalina)(lento rilascio) • A lunga durata – Salmeterolo – Formoterolo antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 55

Agonisti 2 adrenergici cambiano solo i parametri farmacocinetici? One agonist could induce a receptor conformation that had preference for one signalling pathway, whereas a second agonist could give rise to a different receptor conformation that preferentially stimulated an alternative signalling pathway, the concept now often termed ‘biased agonism’. In 1995, Kenakin argued that the best proof in support of biased agonism was if in the same system, two agonists could display reversed orders of potency for the two different signalling pathways. antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 56

Agonisti 2 adrenergici cambiano solo i parametri farmacocinetici?

Effetti farmacologici degli agonisti 2 adrenergici • broncodilatazione • aumento della clearance mucociliare • attenuazione della reattività bronchiale a stimoli specifici inibizione del rilascio di mediatori dai mastociti • attenuazione della reattività bronchiale a stimoli aspecifici diretti e indiretti: – – Attenuazione della responsività dei recettori sensoriali Modulazione degli stimoli broncocostrittori vagali Inibizione della liberazione di istamina e leucotrieni Diminuzione della permeabilità microvascolare • doping antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 58

Tachifilassi e tolleranza conseguente alla somministrazione di agonisti 2 adrenergici 59

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il recettore 2 adrenergico è altamente fosforilabile domain fosforilabile e capace di legare beta-arrestina 2 quando fosforilato 61

alcune serine e treonine fosforilabili sono cruciali per il legame con -arrestina 2 = WT antiasma THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2008, 283 (46): 31840– 31848 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 62

il polimorfismo di GRK 5 ha effetti sul livello di fosforilazione del recettore beta-2 il polimorfismo di GRK 5 meno frequente (A/T 122 Gln/Leu 41) è: - relativamente raro nei caucasici (2, 1%) - molto frequente nei neri-americani (32%) (http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/SNP/snp_ref. cgi? rs=17098707)

il polimorfismo di GRK 5 ha effetti sull’internalizzazione del recettore beta-2 in questo set di esperimenti alcune serine fosforilate dalla PKA sono state mutagenizzate per esaltare il ruolo di GRK 5

recettore beta-2 e beta-arrestina internalizzazione e trasduzione GRK

Tachifilassi e tolleranza conseguente alla somministrazione di agonisti 2 adrenergici • Clinicamente poco significativa per l’effetto broncodilatatore (soprattutto se il paziente è trattato con dosaggi medio-bassi) • Clinicamente importante (fino ad un effetto inverso) per gli effetti antireattivi specifici e aspecifici IN PAZIENTI TRATTATI REGOLARMENTE CON 2 STIMOLANTI SI OSSERVA UN AUMENTO DELLA RISPOSTA BRONCHIALE AGLI ALLERGENI E AGLI STIMOLI ASPECIFICI antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 66

ipotesi sul minor grado di desensibilizzazione dei recettori sulle fibrocellule muscolari bronchiali Ø numero molto più alto di recettori Ø GRK 5 meno concentrata Ø riciclo più veloce tenere a mente il sinergismo glucocorticoidi/agonisti 2 antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 67

Effetti avversi degli agonisti 2 adrenergici • Cardiovascolari – tachicardia stimolazione aspecifica 1 atriali vasodilatazione sistemica • Endocrino-metabolici – ipopotassiemia aritmie – lipolisi • Neuromuscolari – tremore muscolare antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 68

I glucocorticoidi ad uso topico asma e altri trattamenti topici Ø Altissima liposolubilità penetrazione locale elevatissima Ø Elevata clearance epatica breve emivita trascurabili effetti sistemici § § § flunisolide budesonide fluticasone proprionato mometasone ciclesonide antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 69

? antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 70

mometasone furoato/fluticasone propionate effetti I pt. trattati con mometasone furoato ricorrono meno frequentemente ai beta-2 short-acting rispetto ai pt trattati con fluticasone proprionato categoria A, asma ben controllata 0. 80 vs 1. 17 [p < 0. 0001] category B, asma più grave 1. 39 vs 1. 58 [p < 0. 0001] antiasma Value Health. 2011 Mar-Apr; 14(2): 339 -46. Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 71

mometasone furoate/formoterol or fluticasone propionate/salmeterol adverse effects 2 inhalations of MF/F-MDI 100/5 μg BID or FP/S administered via a dry powder inhaler 250/50 μg BID for 12 weeks Ø dysphonia (MF/F-MDI, 1. 6%; FP/S-DPI, 2. 8% Ø headache (MF/F-MDI, 0. 8%; FP/SDPI, 0. 9%) Ø oropharyngeal pain (MF/F-MDI, 1. 1%; FP/S-DPI, 0. 6%) Ø oropharyngeal candidiasis (MF/F-MDI, 0. 5%; FP/S-DPI, 0. 6%) antiasma Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2011 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 72

mometasone furoate adverse effects MF-DPI 100 μg QD AM treatment did not significantly affect growth velocity compared with placebo (-0. 10 ± 0. 31 cm/y, p = 0. 76). When the effect of a daily dose of 200 μg MF-DPI on growth velocity was examined, the change in mean growth velocity with MF -DPI 200 μg QD AM reached statistical significance (-0. 70 ± 0. 29 cm/y, p = 0. 02). The effects of all examined doses of MF-DPI on mean plasma cortisol levels were similar to cortisol changes seen in the placebo group antiasma J Asthma. 2011 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 73

ciclesonide non inferiore agli altri GC meno frequente la candidiasi nessun effetto sui marker surrogati di osteoporosi dopo 1 anno di trattamento antiasma J Clin Endocrinol Metab. 2012 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 74

Antiallergici • Sodio cromoglicato • Sodio nedocromile (simile a sodio cromoglicato) • Ketotifene (antistaminico con azione probabile sugli eosinofili, utilizzato nella prevenzione di reazioni allergiche) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 75

CROMOGLICATO DI SODIO • agonista di GPR 35? , lega HSP 90 (? ) • Agisce su: – Mastociti (la cosidetta stabilizzazione di membrana) – Altre cellule infiammatorie (neutrofili, eosinofili) – Muscolatura liscia (particolarmente nei bambini, ma mai durante la crisi) • Il meccanismo d’azione è incerto, possono avere un ruolo importante: – depressione del rilascio di neuropeptidi – antagonismo sui recettori delle tachichinine – inibizione del rilascio di citochine – inibizione del rilascio del PAF (fattore di attivazione piastrinico) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 76

CROMOGLICATO DI SODIO Principali effetti collaterali Modesta irritazione del tratto respiratorio (normalmente transitoria) con: • Tosse • Raramente edema laringeo Cefalea (raro) Nausea (raro) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 77

CROMOGLICATO DI SODIO • E’ il farmaco antiinfiammatorio di scelta per il trattamento dell’asma nei bambini • Deve essere associato al trattamento con glucocorticoidi negli adulti con asma lieve e di media gravità (ciò permette di diminuire la dose di glucocorticoidi somministrata) • Viene somministrato profilatticamente e per via inalatoria. Il pieno effetto terapeutico si ottiene dopo 6 settimane di somministrazione continuativa (2 -4 volte al giorno) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 78

Antimuscarinici Meccanismo d’azione Inibizione del tono vagale delle vie aeree Vantaggi derivati quaternari rispetto all’atropina Ø Se somministrati per via orale o inalatoria: Non hanno effetti sul cuore, non inibiscono la secrezione salivare, non danno ritenzione urinaria, midriasi e cicloplegia. Ø Non riducono la clearance mucociliare Ø Hanno una durata d’azione prolungata antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 79

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la down-regolazione dei recettori presinaptici inibitori M 2 gioca un ruolo in alcuni tipi di asma antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 81

pathway responsabili della down-regolazione dei recettori presinaptici inibitori M 2 82

l’acetilcolina è proinfiammatoria…… ……e gioca un ruolo nel rimodellamento delle vie aeree antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 83

Antimuscarinici bromuro di tiotropio Meccanismo d’azione Inibizione del tono vagale delle vie aeree Vantaggi derivati quaternari rispetto all’atropina Ø Se somministrati per via orale o inalatoria: Non hanno effetti sul cuore, non inibiscono la secrezione salivare, non danno ritenzione urinaria, midriasi e cicloplegia. Ø Non riducono la clearance mucociliare Ø Hanno una durata d’azione prolungata antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 84

effetto degli anti-muscarinici sulla broncocostrizione (modelli animali e clinica) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 85

effetto degli anti-muscarinici sul rimodellamento (modelli animali) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 86

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Antimuscarinici Di seconda scelta (nei pazienti che non tollerano i 2 stimolanti) A volte discretamente efficaci, altre meno Più efficaci se somministrati per lunghi periodi di tempo Più utili - nella broncopneumopatia cronica ostruttiva - in presenza di ipersecrezione - nei tipi di asma scatenati da stimoli irritanti (reattivtà aspecifica) tipo polveri, freddo, emozioni Ø bromuro di ipratropio Ø bromuro di oxitropio Ø bromuro di tiotropio antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 91

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Farmaci somministrati per inalazione NELLA PROFILASSI cromoni - sodio cromoglicato - sodio nedocromile corticosteroidi - beclometasone budesonide flunisolide fluticasone mometasone Se necessario aggiungere ai 2 farmaci precedenti 2 agonisti a lunga durata - salmeterolo antiasma - formoterolo Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 93

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Farmaci somministrati per inalazione NEL TRATTAMENTO DELLA CRISI 2 agonisti a breve durata (max 3 -4 volte al giorno) - Salbutamolo (Albuterolo) - Fenoterolo - Procaterolo - Terbutalina antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 97

I farmaci utilizzati nel trattamento sistemico • • • Antagonisti recettoriali dei leucotrieni tolleranza Agonisti 2 adrenergici antimuscarinici bassa efficacia Teofillinici piccola finestra terapeutica Glucocorticoidi Pesanti effetti avversi • Anticorpi anti-Ig. E Terapia sperimentale antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 98

Agonisti 2 adrenergici sistemici Quando si è costretti ad utilizzare questi farmaci per uso sistemico si usano gli stessi composti che vengono utilizzati nel trattamento topico antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 99

Glucocorticoidi sistemici • • triamcinolone betametasone desametasone prednisone antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 100

I leucotrieni e i farmaci utilizzati per antagonizzare l’effetto dei leucotrieni antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 101

LTC 4 sintetasi LTD 4 Recettore Cys LT 1 LTA 4 LTC 4 idrolasi FLAP 5 -LO LTE 4 LTB 4 AA LTB 4 Recettori di tipo 2 accoppiati a proteine G Recettore BLT PLA 2 antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 102

Attività biologica dei leucotrieni LTB 4 Prodotto dai PMN BLT 1 e BLT 2 leucocitario ubiquitario Degranulazione Chemotassi Leucotrieni sulfidopeptidici LTC 4, LTD 4 e LTE 4 Prodotto dalle cellule infiammatorie Cys. LT 1 muscolatura liscia vasi, polm. , cuore endotelio edemigeno Depressione cardiaca Broncoconstrizione Vasoconstrizione antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 103

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1000 volte più attivi dell’istamina antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 105

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LTE 4 urinario (pg/mg creatinina) (scala logaritmica) LTE 4 misurato in soggetti di controllo non asmatici e in soggetti asmatici, stratificati in base alla reversibilità dopo 2 -agonisti, durante riacutizzazione asmatica p=0. 071 p<0. 001 1000 3 errori standard sopra il valore medio dei pazienti non asmatici di controllo 100 10 non-asmatici reversibili asmatici non reversibili Drazen et al (1992) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 107

Antagonisti del recettore cys. LT 1 Zafirlukast Montelukast Pranlukast Nome commerciale: Accolate Inibitori della 5 -lipossigenasi Zileuton interazione col ferro non eme della 5 -lipossigenasi Inibitori della FLAP antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 108

Additivity Study: Effects on Asthma Attacks 20 Percentage 15 of Patients With Asthma 10 Attacks (mean) 5 0 p=0. 055 (NS) antiasma 12. 0 6. 2 Beclomethasone Montelukast + Alone Beclomethasone (n=200) (n=193) Laviolette M. et al, AJRCCM 1999; 160: 1862 -1868 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 109

Additivity Study: Effects on Nocturnal Awakenings 0. 0 Beclomethasone Montelukast + Alone Beclomethasone (n=74) (n=85) -0. 2 Mean Change From Baseline -0. 4 (nights/week) -0. 6 – 0. 44 -0. 8 -1. 0 -1. 2 p<0. 05 antiasma – 1. 18 Baseline = 4. 83 Baseline = 4. 77 (nights/week) Laviolette M. et al, AJRCCM 1999; 160: 1862 -1868 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 110

Variazione media rispetto al basale (%) Asma moderato - Effetto dell’aggiunta di zafirlukast 20 mg bid a steroidi inalatori a basso dosaggio (400 -500 mcg/die), vs. un raddoppio della dose di steroide inalatorio (800 -1. 000 mcg/die) - equivalenza su tutti i parametri. 10 Morning Evening Clinic PEF FEV 1 PEF Clinic Night-time Mornings Daytime PEF awakenings with Symptom Rescue B 2 agonist asthma Score use 0 -10 -20 -30 zafirlukast più ICS (400 - 500 mcg/die) Doppia dose di ICS (800 - 1, 000 mcg/die) antiasma Studio 9188 il/0043 - Ringdal et al. 1999 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 111

Studio sulla riduzione del dosaggio degli steroidi per via inalatoria Endpoint primario: ultima dose tollerata (la dose di steroidi alla quale non ricompaiono sintomi asmatici) Prestudio Dose ( g/day) Ultima Randomizzazione tollerata Riduzione Dose ( g/day) % Placebo 1681 1079 727 30. 3 Singulair 1588 976 526 46. 7* *p<0. 050 antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia vs placebo 112

Antagonisti de recettore cys-LT 1 ed inibitori della sintesi dei LTs Indicazioni cliniche: asma lieve e moderata (somministrati per via orale) Gli antagonisti sono più antiinfiammatori che non broncodilatatori Più efficaci nell’asma “dipendente dai leucotrieni” (da FANS, da freddo) In età pediatrica (e negli adulti? ) possono essere utili in associazione con GC per ridurne il dosaggio Limiti: Effetto variabile ed incostante Non utilizzabili per una broncodilatazione rapida Nell’adulto hanno una efficacia confrontabile dosi molto basse di GC antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 113

Antagonisti del recettore cys-LT 1 ed inibitori della sintesi dei LTs Effetti tossici limitati dal momento che la produzione di LTs è rilevante solo nei siti infiammati Zafirlukast – Montelukast – Pranlukast eosinofilia, vasculiti I particolare il Zafirlukast è metabolizzato dal CYP 2 C 9 e inibisce questo isoenzima ed il 3 A 4. E’ escreto come metabolita nelle feci. Zileuton aumento degli enzimi epatici antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 114

Le metilxantine antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 115

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TEOFILLINA E TEOFILLINICI Teofillina Aminofillina Bamifillina Doxofillina antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 117

metilxantine meccanismo d’azione quadro sintetico • Inibizione delle fosfodiesterasi • blocco dei recettori per l’adenosina • inibizione degli eosinofili (induzione dell’apoptosi, riduzione dell’infiltrazione degli eosinofili antigene -indotta) • aumento della secrezione di IL 10 • rilascio delle catecolamine antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 118

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I recettori delle purine sono attivate da adenosina (P 1) o da ATP (P 2) I P 1 sono rec. di tipo 2 Esistono 4 tipi di P 1: A 1, A 2 A, A 2 B, A 3 A 1 e A 3 inibiscono l’adenilato ciclasi 2 A A 2 A e A 2 B attivano l’adenilato ciclasi antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 121

I recettori P 2 sono • recettori-canale (P 2 X) • di tipo 2 (P 2 Y) I P 2 X (recettori canali strutturalmente atipici con 2 domain transmembrana) partecipano alle risposte depolarizzanti I P 2 Y (8 sottotipi) attivano PLA 2, PLC e, a volte, inattivano l’adenilato ciclasi antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 122

metilxantine meccanismi d’azione più importanti • inibizione delle fosfodiesterasi III e IV • blocco dei recettori per l’adenosina • blocco A 2 A e altri? sul muscolo liscio • blocco A 2 B sui mastociti antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 123

METILXANTINE PRINCIPALI PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE (I) Ø Rilasciamento della muscolatura liscia (soprattutto bronchiale Ø Stimolazione del SNC Ø Aumento dello stato di veglia Ø Diminuzione della percezione dello stato di fatica Ø Più rapida ideazione del pensiero Ø Stimolazione del centro del respiro Ø Possono in parte revertire gli effetti depressivi indotti da morfina Ø Stimolazione cardiaca Ø Modesta riduzione delle resistenze periferiche (gli effetti cardiovascolari sono la risultante di effetti diretti e mediati dal rilascio di catecolamine) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 124

METILXANTINE PRINCIPALI PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE (II) Ø Effetto diuretico (aumento del flusso ematico renale e del filtrato glomerulare Ø Effetti sulla muscolatura scheletrica Ø Aumento della capacità di lavoro muscolare Ø Alle concentrazioni terapeutiche migliorano la contrattilità del diaframma e ne riducono l’affaticamento (miglioramento della funzionalità respiratoria) antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 125

METILXANTINE CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE Ø Rapidamente e completamente assorbite dopo somministrazione orale, parenterale o rettale Ø Teofillina: efficacia terapeutica a 10 -20 g/ml Ø Terapia iniziale a basso dosaggio (riduzione degli effetti collaterali precoci quali nausea, vomito, insonnia e nervosismo) Ø 12 -16 mg/Kg/die fino ad un max di 400 mg/die per almeno 3 giorni 16 -20 mg/Kg/die fino ad un max di 800 mg/die Ø La concentrazione plasmatica è monitorata prima di ogni variazione di dosaggio antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 126

METILXANTINE CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE Ø L’indicazione esclusiva per la teofillina i. v. è lo stato di male asmatico (2. 5 – 5 mg/Kg V=10 mg/min) Ø Esistono preparazioni a lento rilascio disegnate per intervalli di 8, 12 o 24 ore, ma la variabilità nella velocità e nel grado di assorbimento rendono necessaria la regolazione della posologia per ogni singolo paziente e differente preparazione antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 127

TEOFILLINA In passato farmaco di prima scelta, attualmente (disponibilità di agonisti adrenergici selettivi) ha un ruolo di secondo piano a causa di: Ø efficacia modesta Ø basso indice terapeutico Ø necessità di monitoraggio plasmatico antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 128

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METILXANTINE PRINCIPALI EFFETI TOSSICI Ø Ansia, agitazione, insonnia (conc. plasmatiche di 10 -20 g/ml) Ø Cefalea, nausea, vomito, tremori (conc. plasmatiche di 20 -25 g/ml) Ø Tachicardia, extrasistoli, aritmie (conc. plasmatiche 25 g/ml) Ø Convulsioni e morte (conc. plasmatiche 40 g/ml) Ø La notevole variabilità individuale rende difficile stabilire una relazione fra gravità dei sintomi e concentrazione plasmatica antiasma Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 130

METILXANTINE INTERAZIONI Metabolismo epatico con grandi variabilità individuali per fattori genetici o ambientali Rifampicina Contraccettivi orali Fumo Teofillina + Fenitoina Barbiturici Etanolo metaboliti inattivi Caffeina antiasma Cimetidina Allopurinolo Eritromicina Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 131

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