TROMBOSI VENOSE SUPERFICIALI E PROFONDE TRATTAMENTO E PROFILASSI

TROMBOSI VENOSE SUPERFICIALI E PROFONDE: TRATTAMENTO E PROFILASSI Paolo Moscatelli Direttore UOC Medicina d’Urgenza e PS IRCCS San Martino IST

PROFILASSI …. malati a bordo Quando (e perche’)

Tromboembolismo venoso Rudolph Virchow (1821 -1902) Jay Mc. Lean 1890 -1957

Il Medico di Bordo può utilizzare le informazioni derivanti da studi ospedalieri per stabilire necessità e modalità di profilassi del TEV e quindi gestire il suo paziente come un paziente medico ospedalizzato.

VTE LA PIÙ COMUNE CAUSA DI MORTE EVITABILE NEI PAZIENTI OSPEDALIZZATI Gould MK, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, et al. (2012) Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9 th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 141: 227 S-77 S. “L’OSPEDALIZZAZIONE PER PATOLOGIA MEDICA ACUTA AUMENTA IL RISCHIO TROMBOTICO DI CIRCA 8 VOLTE ED E’ RESPONSABILE DEL 25% DI TUTTI GLI EVENTI TROMBOEMBOLICI” Heit JA, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2000

ACCP 2008 Trattamento If hospitalized for congestive heart failure or severe respiratory disease, or who are confined to bed and have one or more additional risk factors, including active cancer, previous VTE, sepsis, acute neurologic disease, or inflammatory bowel disease ACCP 2012 Grado If increased risk of thrombosis LMWH, LDUH, or fondaparinux Trattamento Grado LMWH, LDUH, or fondaparinux 1 B 1 A Geerts et al. Chest 2008; 133; 381 -453. Kahn et al. Chest 2012; 141(suppl 2): 195 S-226 S.

ACCP 2008 Trattamento ACCP 2012 Grado Trattamento IN PAZIENTI OSPEDALIZZATI LMWH, If increased risk PER PATOLOGIA MEDICALDUH, or of thrombosis fondaparinux ACUTA AD AUMENTATO RISCHIO TROMBOTICO DEVE ESSERE ESEGUITA 1 A TROMBOPROFILASSI CON LMWH, LDUH O FONDAPARINUX (1 B) If hospitalized for congestive heart failure or severe respiratory disease, or who are confined to bed and have one or more LMWH, additional risk LDUH, or factors, including fondaparinux active cancer, previous VTE, sepsis, acute neurologic disease, or inflammatory bowel disease Geerts et al. Chest 2008; 133; 381 -453. Kahn et al. Chest 2012; 141(suppl 2): 195 S-226 S. Grado 1 B

ACCP 2008 E ACCP 2012: COSA E’ CAMBIATO? Individuare tra i pazienti medici ricoverati quelli ad alto rischio di TEV e di adottare solo per essi una profilassi farmacologica Nei pazienti cronicamente ipomobili che risiedano a casa o in RSA, il suggerimento è di NON PRATICARE alcun tipo di trombo profilassi. NON PRATICARE Un’attenzione speciale per i pazienti neoplastici

Quali candidati tra tutti i pazienti… Le ultime linee guida ACCP hanno utilizzato il Padua prediction score per individuare il paziente ad alto rischio trombotico da sottoporre a tromboprofilassi (per i pazienti a basso rischio di trombosi non è raccomandata la profilassi antitrombotica)

Padua score Grado 1 B Linee Guida ACCP 2012

. . . E il rischio emorragico? Il rischio emorragico attribuito alla tromboprofilassi farmacologica non è particolarmente elevato, tuttavia è necessario stratificare tale rischio prima di procedere alla profilassi Le linee guida ACCP hanno utilizzato l’IMPROVE score per la definizione del paziente ad aumentato rischio di sanguinamento in cui valutare molto attentamente il rapporto rischio beneficio nell’inizio di una tromboprofilassi

Score di rischio emorragico IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism)

Più della metà dei sanguinamenti avveniva nel 10% dei pazienti che possedeva uno score ≥ 7

Profilassi farmacologica: Controindicazioni Coagulopatie o piastrinopenia Uso concomitante di TAO e NAO Ulcera peptica attiva/recente sanguinamento Varici esofagee e recente sanguinamento Malformazioni vascolari cerebrali Emorragia cerebrale attuale/recente Trombocitopenia da eparina Sanguinamento incontrollato Lesione midollare spinale incompleta Ematoma perispinale Lesioni oculari traumatiche

QUALE PROFILASSI? Profilassi farmacologica Low-Dose Heparin (LDH). Eparine a basso peso molecolare(LMWH). Fondaparinux Nuovi farmaci anticoagulanti orali: Rivaroxaban Betrixaban . . .

In caso di controindicazione assoluta alla profilassi farmacologica e nei casi di aumentato sanguinamento… Profilassi meccanica Graduated Compression Stockings (GCS) Pneumatic Compression Devices (PCV) A-V Foot Pumps Casi Speciali Vena Cava Filters (VCFs)

TFPI

INACTIVATION OF CLOTTING ENZYMES BY HEPARIN thrombin and factors Xa, (IXa, XIIa) ATIII is a slow inhibitor of clotting enzymes without heparin. Heparin binds to ATIII through a high-affinity pentasaccharide and induces a conformational change in ATIII, thereby converting ATIII from a slow inhibitor to a very rapid inhibitor. ATIII binds covalently to the clotting enzyme, and the heparin dissociates from the complex and can be reused.

CATENE LUNGHE > 18 unità saccaridiche Per inibire FXa Sufficiente il legame con AT Per inibire la Trombina: Complesso Ternario ENF-AT-Thrombine

PENTASACCARIDE (Fondaparinux) Analogo sintetico della sequenza pentasaccaridica contenuta all’interno dell’eparina, sito di legame all’AT. Per la lunghezza ridotta non forma complesso ternario con antitrombina e trombina, ma induce variazioni conformazionali dell’AT che accelerano la velocità con cui l’AT inattiva il FXa. Il legame è reversibile: dopo il legame con il complesso AT-FXa il pentasaccaride si dissocia e può essere riutilizzato. ATIII Xa Xa IIa Il Pentasaccaride inibisce esclusivamente il Fattore Xa

Reduced Binding of LMWH to Plasma Proteins and Cells: Biologic Consequences 2012; 141(2_suppl): e 24 S-e 43 S. doi: 10. 1378/chest. 11 -2291 Binding Target Biologic Effects Clinical Consequence Thrombin Reduced anti-IIa activity relative to anti-Xa activity Unknown Proteins More predictable anticoagulant response Generally coagulation monitoring unnecessary Macrophages Cleared through renal mechanism Longer plasma half-life permits once-daily administration Platelets and PF 4 Reduced formation of HIT antibodies Reduced incidence of HIT Osteoblasts Reduced activation of osteoclasts Lower risk of osteopenia

ENF EBPM Pentasaccaride Peso Molecolare 15. 000 4. 000 -5. 000 1728 Molecola Target Trombina IIa Fattore Xa Anti Xa/IIa Ratio 1: 1 2: 1 – 4: 1 o più Solo FXa Legame a proteine e cellule Elevato Basso Minimo Farmacocinetica Dose-dipendente per D. T. Dose-indipendente Risposta terapeutica non lineare Risposta terapeutica lineare Emivita (h) 0, 5 – 2. 0 3. 0 - 6. 0 17 – 21 Clearance Per Dosi Terapeutiche: Prevalente renale Renale fase rapida saturabile d. d. fase lenta non saturabile renale dose se Cr. Cl<30 ml/min; Monitoraggio clinico NO se Cr. Cl<20 ml/min dose se Cr. Cl <50 ml/min 0. 5% (med. interna) 5% (chir. ortopedica) ~3 volte inferiore Raro – nullo (case report) (cross-reactivity) (no cross-reactivity) Presente Inferiore a ENF No (dati in vitro) Rischio HIT Rischio Osteoporosi Trombina IIa Da CHEST, 2012; modificata

Nadroparina FRAXIPARINA SELEPARINA Enoxaparina CLEXANE Profilassi in chirurgia ortopedica Profilassi in chirurgia generale Profilassi in pazienti non chirurgici a rischio TEV Trattamento TVP x x Reviparina Bemiparina CLIVARINA IVOR Dalteparina Parnaparina FRAGMIN FLUXUM x x x x # x x Fondaparinux ARIXTRA x x x # x Trattamento EP Trattamento TVP (+ EP) X Angina instabile e IMA non -Q (con ASA) x Angina instabile e IMA NSTEMI / IMA STEMI X Profilassi coagulazione in emodialisi X Profilassi eventi acuti in angioplastica - PTCA x x* x x x X X INDICAZIONI REGISTRATE * Chir. addominale # Pz a rischio maggiore di TVP

Somministrazione di eparina Sedi per le iniezioni: Le sedi consigliate sono: • sede antero-laterale dell’addome; • sede antero superiore del braccio; • sede antero-laterale della coscia; • sede dorso-gluteale; • sede superiore della schiena. Evitare sedi con aree ustionate, voglie, lesioni cutanee, ecchimosi, ematomi, rash, tessuto infiammato, cicatrici, varici, scarso connettivo sottocutaneo e edema. Procedura: 1. Identificare la zona di iniezione; 2. Disinfettare l’area con un batuffolo di cotone e afferrare la siringa con la mano dominante; 3. Formare una plica cutanea tra il pollice e l’indice. La plica cutanea va tenuta per tutta la durata dell’iniezione. 4. Inserire l’ago interamente con un angolo di 90°. 5. Non aspirare per controllare se siamo in un capillare. 6. Ultimata l’iniezione estrarre velocemente l’ago e comprimere la sede con il batuffolo di cotone senza strofinare, altrimenti si provocherebbero grosse ecchimosi. Ricordarsi di alternare le zone d’iniezione tra le varie somministrazioni

Trauma e profilassi trombo-embolica

Trauma maggiore TIC Trauma Indotta Coagulopatia • perdita di fattori della coagulazione • Ipotermia • terapia con fluidi “chiari”-non emoderivati. Trombofilia • risposta sistemica infiammatoria • liberazione di Tromboplastina Tissutale Cohen MJ, West M (2011) Acute traumatic coagulopathy: from endogenous acute coagulopathy to systemic acquired coagulopathy and back. J Trauma 70: S 47 -49.

Decreased levels of antithrombin III and suppression of fibrinolysis may lead the trauma patient to become hypercoagulable Several studies have established that thromboplastin (Tissue factor; TF) and markers of thrombin generation increase after trauma and that levels of natural anticoagulants such as antithrombin (AT), protein C (PC) and protein S (PS) are reduced.

It is known that the critically injured patient, while initially coagulopathic due to traumatic bleeding, then goes into a hypercoagulable state, due to the systemic inflammatory response seen in post trauma patients, and specifically the increase in C reactive proteins in blood in these patients Cohen MJ, West M (2011) Acute traumatic coagulopathy: from endogenous acute coagulopathy to systemic acquired coagulopathy and back. J Trauma 70: S 47 -49. Triade di Vircow flusso ematico rallentato - stasi danno endoteliali - trauma alterazioni della coagulazione – trombofilia

TRAUMA E PROFILASSI VTE RACCOMANDAZIONI DISPONIBILI

Raccomandazioni ACCP American College of Chest Phisicians 2012 – 9° Edizione Guyatt GH, et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9 th ed: American college of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (Suppl): 7 S-47 S. EAST Eastern Association for the Surgery of Trauma Rogers FB, et al(2002) Practice management guidelines for the prevention of venous thromboembolism in trauma patients: the. EAST practice management guidelines work group. J Trauma 53: 142 -164 .

RAP (Risk Assestment Profile) Score Underlying condition Obesity Malignancy Abnormal coagulation History of thromboembolism Iatrogenic factors Femoral venous line Transfusion > 4 units Operation > 2 hours Major venous repair Injury-related factors Chest AIS >2 Abdomen AIS >2 Head AIS >2 Spinal fractures Glascow coma score <8 Severe lower extremity fracture Pelvic fracture Spinal cord injury Age (years) ≥ 40, <60 ≥ 60, <75 ≥ 75 Points 2 2 2 3 3 4 4 4 2 3 4 Il RAP Score genera un interessante algoritmo di profilassi in rapporto a un valore di rischio superiore o inferiore a 5.

Corso di Aggiornamento “La Profilassi Tromboembolica Oggi e Domani” Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri della Provincia di Genova, 13 Marzo 2015

PROFILASSI VTE nel trauma STRUMENTI DISPONIBILI

Profilassi farmacologica Low Molecular Weight Heparin (LMWH) efficace nel prevenire la DVT nel paziente traumatizzato, senza emorragia intracranica. Kim J, Gearhart MM, Zurick A, Zuccarello M, James L, et al. (2002) Preliminary report on the safety of heparin for deep venous thrombosis prophylaxis after severe head injury. J Trauma 53: 38 -42. LMWH ragionevole considerare equivalenti • Enoxaparina (Clexane) • Nadroparina (Fraxiparina/Seleparina) • Dalteparina (Fragmin) Baglin T. et al: Guidelines on the use and Monitoring of Heparin. British Journal of Haematology 2006; 133: 19 -34

Profilassi farmacologica Fondaparinux efficace nella popolazione affetta da trauma. Lu JP, et al. (2009) Fondaparinux for prevention of venous thromboembolism in high-risk trauma patients: a pilot study. J Am Coll Surg 209: 589 -594. Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri della Provincia di Genova, 13 Marzo 2015

La presenza di trauma cranico, senza emorragia attiva, trauma spinale completo, blesioni di organi solidi quali polmone, fegato, milza, rene, presenza di ematoma retro peritoneale associato a frattura della pelvi non costituiscono controindicazione assoluta all’uso di LMWH se non esiste evidenza di sanguinamento attivo

Profilassi meccanica Graduated Compression Stockings (GCS) Non studi controllati relativi all’uso di tali strumenti nei traumatizzati.

Trauma ortopedico minore: Si suggerisce di non attuare alcuna tromboprofilassi, in pz con trauma isolato arto inf. che richieda immobilizzazione Grado 2 C Linee Guida ACCP 2012

Trombosi Venosa Superficiale Raccomandazioni della Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare MINERVA CARDIOANGIOL 2012; 60(Suppl. 4 al N. 2): 37 -50 La Trombosi Venosa Superficiale (TVS) è l’ostruzione di una vena della circolazione superficiale di un arto causata dalla formazione del trombo. Malattia considerata benigna e autolimitante può estendersi al sistema venoso profondo attraverso la giunzione safeno-femorale e le vene perforanti Prevalenza: tra il 3 e l’ 11%, l’incidenza non è mai stata stimata verosimilmente molto più elevata della TVP (1 -2 nuovi casi/1000 abitanti/anno). • • Diagnosi clinica (infiammazione, indurimento, dolore lungo il decorso della vena) Associazione TVS/TVP 17 -40%

TRATTAMENTO TROMBOSI VENOSA SUPERFICIALE può essere farmacologico, fisico (compressivo) e, in casi selezionati, chirurgico; deve tener conto: delle condizioni della vena interessata (sana o varicosa), della localizzazione della trombosi (coinvolgimento della grande safena fino a 2 -3 centimetri dalla confluenza o meno) della presenza di fattori di rischio.

TVS SU VENA VARICOSA: • eparina a basso peso molecolare, durata variabile, in media 4 settimane • fondaparinux a dosi profilattiche (2. 5 mg/die) per 45 giorni; • compressione graduata. TVS SU VENA SANA ter. simile al precedente TVS DELLA GRANDE SAFENA AGGETTANTE IN V. FEMORALE COMUNE va considerata a tutti gli effetti una TVP e trattata come tale con terapia anticoagulante. TVS DELLA GRANDE E DELLA PICCOLA SAFENA NON ESTESA: l’eparina a basso peso molecolare (in rapporto al peso del soggetto, a dosi terapeutiche) per 2 -4 settimane o fondaparinux (2. 5 mg in unica somministrazione giornaliera) per 45 giorni

TROMBOSI VENOSA SUPERFICIALE • Si suggerisce terapia con dosi profilattiche di Fondaparinux o EBPM per 45 giorni rispetto a nessuna anticoagulazione (Grado 2 B ACCP 2012) • Si suggerisce Fondaparinux 2, 5 mg al giorno rispetto al dosaggio profilattico di EBPM (Grado 2 C ACCP 2012)

MALATTIA TROMBOEMBOLICA n La malattia tromboembolica (MTE) va da forme asintomatiche di trombosi venosa profonda (TVP) a casi fatali di embolia polmonare (EP) National Institute for Health and Clinical Excellence. Venous thromboembolic diseases: the management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing. (Clinical guideline 144): June 2012. Disponibile a: http: //guidance. nice. org. uk/CG 144. Ultimo accesso: 28 febbraio 2013.

Tromboembolismo venoso (TEV) Trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) rappresentano diverse manifestazioni della stessa patologia: il tromboembolismo venoso (TEV) q q Terza più comune patologia cardiovascolare dopo l’infarto del miocardio e l’ictus ischemico TVP 150/100. 000/anno EP 60 -70/100. 000/anno Causa importante di mortalità e di morbilità Heit. J Thrombolysis 2006; 21: 23

Sospetta TVP National Institute for Health and Clinical Excellence. Venous thromboembolic diseases: the management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing. (Clinical guideline 144): June 2012.

TEV: semeiotica classica n n n accuratezza diagnostica e l’affidabilità dell’approccio classico (anamnesi / esame obiettivo) sono stati fortemente criticati Prevalenza della malattia 35% (oggi ≤ 20%) nei pazienti con quadro clinico suggestivo Si è imposto il modello della diagnosi strumentale Haeger K. Angiology 1969

TVP: caratteristiche cliniche (+) Significativo se modifica significativamente la probabilità clinica pre-test: LHR + > 5 -7 Goodacre, et al. Ann Intern Med. 2005

TVP: caratteristiche cliniche (-) Significativo se modifica significativamente la probabilità clinica pre-test: LHR − < 0. 1 -0. 05 Goodacre, et al. Ann Intern Med. 2005

Pazienti sintomatici (ambulatoriali) Strategie (non invasive) disponibili: n CUS seriata n CUS + D-dimero CUS + probabilità clinica (standardizzata) D-dimero + probabilità clinica ECD n n

Wells PS, et al. Evaluation of Ddimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2003; 349: 1227 -35.

Wells PS, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the Simpli. RED D-dimer. Thromb Haemost 2000; 83: 416 -20.

D-dimero

Dosaggio D-Dimero Riscontro di normali valori pur in presenza di un processo trombotico n n n Ipofibrinolisi Sintomi clinici comparsi da oltre 7 -10 gg Utilizzazione di metodi poco sensibili Erronea definizione del valore di cut-off In pazienti di età > 70 aa perde di sensibilità anche in fase acuta (60 -70%) Non è attualmente consigliabile utilizzare questo test nei pazienti asintomatici ad alto rischio, o in pazienti sintomatici ospedalizzati

Diagnostica per immagini Sospetta TVP approccio ecografico

CUS : criteri diagnostici (1) n Per confermare o escludere la presenza di una TVP prossimale è sufficiente valutare la comprimibilità in corrispondenza di siti anatomici facilmente individuabili : q q n La vena femorale comune La vena poplitea + triforcazione Le vene muscolari (gemellari, soleali) Le vene assiali (tibiali posteriori, peroneali) Si definisce questo approccio “CUS”, in relazione al fatto che l'unico criterio diagnostico utilizzato è la: comprimibilità venosa

Comprimibilità venosa n n n Scansione trasversale Comprimere gentilmente Reperi anatomici q q legamento inguinale fossa poplitea tibia (vasi a 45°) perone (vasi posti verticalmente all’osso)

Ecografia con compressione (CUS) A A V compressione

ATTENZIONE n La pulsatilità arteriosa può essere ridotta o assente, con possibili falsi + in pazienti: n n n arteriopatici / con BP aorto-femorale Marcatamente ipotesi per qualsiasi causa Pazienti con recente TVP possono presentare una incomprimibilità prossimale “residua”, con possibili falsi +: n nel 40% dei casi dopo 1 anno nel 30% dei casi dopo 2 anni in > 20% dei casi dopo 3 anni

Applicabilità CUS

CUS qualitativa n n n La CUS rappresenta un metodo qualitativo fornisce risposte di tipo 0/1, positivo/negativo. permette di valutare solo pazienti al primo episodio di sospetta TVP sistema venoso profondo esente da patologia (comprimibile). Il riscontro di una incomprimibilità venosa corrisponde automaticamente alla diagnosi di TVP.

Pazienti sintomatici al 1° episodio TVP prossimale TVP totale Sensibilità 100 (95 -100) 91 (82 -96) VPN 100 (97 -100) 95 (91 -98) Specificità 99 (97 -100) VPP 98 (92 -100) 99 (92 -100) Lensing et al, NEJM 1989; 320: 342 -345

Pazienti asintomatici (alto rischio) n Sensibilità Specificità CUS/DPX 4 47 -59% 91 -99% ECD 3 38 -50% 91 -100%

Pazienti con sospetta EP CUS seriata CUS estesa n Sensibilità 23 (16 -29) 25 (18 -32) n VPN 73 (69 -77) 68 (64 -73) n Specificità 98 (96 -99) 97 (95 -99) n VPP 81 (67 -92) 80 (65 -90) Mac Gillavry et al, T&H 2000; 84: 973 -976

Ecografia: ECD vs CUS n ECD “flebografia non-invasiva” ( Sns) q q n CUS + CPR / D-dimero ( Spc) q q n Valuta tutto il sistema venoso profondo Accurata + affidabile Ripetuta se CPR non bassa / D-dimero positivo Accurata + affidabile, rapida e di facile esecuzione Entrambi utili per DD Goodacre, BMC Med Img 2005; Stevens, Ann Intern Med 2004 Kraaijenhagen, Curr Op Pulm Med 1997; Cornuz, Radiology 1999

2 -point US Normale Positiva No terapia D-dimero Normale Positivo TVP US 7 TVP esclusa Normale Positiva

TVP improbabile D-dimero Normale Positivo TVP esclusa 2 -point US Normale No terapia Positiva TVP

TVP probabile D-dimero Normale Positivo No terapia 2 -point US Positiva TVP 2 -point US Normale TVP esclusa US 7 Normale Positiva TVP

IN SINTESI Se un paziente presenta segni o sintomi di TVP, valutare i dati della storia e dell’EO per escludere altre cause. Nei pazienti con sospetta TVP e score di Wells ≥ 2 (TVP probabile), eseguire: • un’ecografia delle vene prossimali della gamba entro 4 ore e, se -, un test del D-dimero, oppure • il D-dimero, se l’ecografia non è fattibile, somministrando per 24 ore un anticoagulante per via parenterale, in attesa di eseguire l’ecografia entro 24 ore. Ripetere l’ecografia dopo 6 -8 gg in tutti i pazienti con D-dimero + e ecografia -. Nei pazienti con sospetta TVP e score di Wells ≤ 1 (TVP improbabile), eseguire: un test del D-dimero. Se il risultato è +: eseguire un’ecografia delle vene prossimali della gamba entro 4 h; se l’ecografia non è fattibile nei tempi richiesti somministrare per 24 ore un anticoagulante per via parenterale, in attesa di eseguire l’ecografia entro 24 h.

DIAGNOSI DI EMBOLIA POLMONARE • Pazienti con sospetta EP e score di Wells > 4 (EP probabile), eseguire immediatamente un’angio-TC polmonare oppure, se non disponibile, somministrare subito un anticoagulante per via parenterale in attesa di eseguire l’angio-TC polmonare. Valutare l’opportunità di eseguire un’ecografia delle vene prossimali della gamba se l’angio-TC è negativa e si sospetta una TVP. • Nei pazienti con sospetta EP e score di Wells ≤ 4 (EP improbabile), eseguire il D-dimero. Se il risultato è positivo, eseguire immediatamente un’angio-TC polmonare oppure, se non disponibile, somministrare subito un anticoagulante parenterale in attesa di eseguire l’angio-TC polmonare.

Anticoagulant drugs have been extensively studied for the prevention of secondary VTE and represent the current standard of treatment. Treatment of venous thromboembolism (VTE) is aimed to prevent thrombus extension and embolization and to reduce the risk of recurrence.

AVK (WARFARIN) ANTICOAGULANTI ORALI N. A. O. No INR antithrombin-independent selective inhibition of FXa Inhibition of carboxylation of vit. K-dependent factors (II, VII, IX, X) antithrombin-independent selective inhibition of FIIa not only inhibit free thrombin, but also inhibit thrombin bound to fibrin

Nuovi Anticoagulanti Orali Indicazioni DABIGATRA N Prevenzione TEV in chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca o del ginocchio Prevenzione di ictus e embolia sistemica nella F. A. NV con fattori di rischio associati Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP RIVAROXABA APIXABAN N X X X cp 75 -110 mg 220 -150 mg OD cp 10 mg OD cp 2. 5 mg BID X X X cp 110 -150 mg 150 -110 mg BID cp 15 -20 mg 20 -15 mg OD cp 2. 5 -5 mg 5 -2. 5 mg BID X cp 110 -150 mg 150 -110 mg BID X cp 15 -20 mg 15 mg BID; 20 mg OD X cp 2. 5 -5 mg 10 mg BID; 5 mg BID INDICAZ CHIR. ORTOP. : CENTRI OSPED O SPEC. ORTOPEDICO/FISIATRA INDICAZ. FANV-TEV: CENTRI INDIVIDUATI DALLE REGIONI, SCHEDA DI MONITORAGGIO AIFA

Target AVK (warfarin) DABIGATRA N RIVAROXABA N APIXABAN Inibizione Fattori vit -K dipendenti (II, VII, Inibizione diretta Fattore IIA Inibizione diretta Fattore XA 1 2 (FANV) 1 2 elevata 3 -7% 66% a digiuno >80% con i pasti 50% Molteplici Glicoproteina P Citocromo P 450 3 A 4 IX, X) Dosi /die Biodisponibilità Metabolismo e Interazioni Eliminazione Renale (genetiche, farmacologiche, dieta) 80 -85% 33 -35% 27% NO se Cr. Cl<30 ml/min NO se Cr. Cl<15 ml/min 98% 35% 85% 90% Emivita 20 -60 h 12 -17 h 5 -13 h 8 -15 h Tempo di comparsa 24 -72 h 2 -3 h 2 -4 h 3 -4 h Tempo di scomparsa 4 -5 giorni 24 h Elevato Nessuno Aumentato (assumere ai pasti) Nessuno Riduzione (-12 -30%) Nessuno NO NO NO Legame proteine plasmatiche Effetto del cibo su assorbimento <2% Effetto antisecretivi gastrici su assorbim. Monitoraggio Terapeutico INR

Warfarin problematiche - Frequenti controlli ematochimici in pazienti solitamente polipatologici e con difficoltà alla deambulazione - Interazioni con farmaci e alimenti - Elevato rischio di sanguinamento in pazienti spesso a rischio di cadute

Profilassi tromboembolica e DAO Il 29 agosto 2013 è stato approvato dall’Aifa l’uso del Rivaroxaban anche per il trattamento della TVP e prevenzione della TVP recidivante e dell’embolia polmonare dopo TVP acuta nell’adulto (pubblicata GU n. 202) L’indicazione è stata estesa anche agli altri DAO

I Anticoagulanti Orali Diretti (DAO) Necessità di nuove conoscenze : • Individuazione dei pazienti candidabili • Prescrivibilità e piani terapeutici • Interazioni farmacologiche ed alimentari • Cosa fare in caso di sanguinamento o rischio di sanguinamento • Cosa fare in caso di errori posologici • Follow-up

HAS-BLED Caratteristiche cliniche (H)ipertensione (SBP >160 mm. Hg) Anomala funzionalità renale + epatica ictu. S Bleeding (sanguinamento) INR Labile Età avanzata (>65 anni) Dipendenza/terapia con farmaci + alcool Punteggio cumulativo Punti 1 1 + 1 da 0 a 9 • ipertensione: PAS >160 mm Hg • disfunzione renale: dialisi/ trapianto/ creatinina > 200 μmol/L • disfunzione epatica: cirrosi/ bilirubina aumentata (x 2) + transaminasi aumentate (x 3) Pisters et al, Chest 2010; march 18

Quali pazienti candidabili? INDICAZIONI: Presenza di TVP o EP in atto o prevenzione TVP recidivanti *HAS-BLED > 3 CHA 2 DS 2 –VASc ≥ 1 per Dabigatran > 3 per Rivaroxaban ≥ 3 per Apixaban Criteri AIFA per la rimborsabilità dei NAO

Quali pazienti candidabili? CONTROINDICAZIONI: Generiche per la terapia anticoagulante (rischio cadute, ipotensione, sanguinamenti attivi, ulcere, varici esofage…). Protesi valvolari che richiedano terapia anticoagulante. Insufficienza Epatica o Malattia Epatica significativa Farmaci (Dronedarone, Ciclosporina, Tacrolimus, Ketoconazolo, Itraconazolo. . . ) Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine, gli anticoagulanti orali, tranne nel caso di cambiamento di terapia da o verso NAO o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso Gravidanza o allattamento. Per Dabigatran: grave insufficienza renale (CLCr < 30 ml/min) Scheda Tecnica Xarelto® (Rivaroxaban), Pradaxa ® (Dabigatran) ed Eliquis ® (Apixaban)

Interazioni farmacologiche (per tutti i DAO) • Cautela se trattamento con medicinali che influiscono sull’emostasi: FANS(soprattutto se terapie prolungate o con farmaci a lunga emivita), acido acetilsalicilico ed antiaggreganti piastrinici. • Per i pazienti a rischio di ulcera peptica può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico Da Scheda Tecnica di Xarelto® e Pradaxa®

Effetti collaterali Dabigatran: nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale, anemia; meno comuni, disturbi epatobiliari, vomito, disfagia, ulcera gastrointestinale, reflusso gastroesofageo, trombocitopenia. Rivaroxaban: nausea; meno comuni stipsi, diarrea, dispepsia, secchezza della bocca, vomito, ipotensione, edema periferico, tachicardia, trombocitopenia, sincope, vertigini, cefalea, dolore alle estremità, prurito, eruzione cutanea, ittero. Apixaban: nausea, lividi, anemia; meno comuni ipotensione, trombocitopenia, rash. British National Formulary 63 March 2012 pag. 153

Cosa fare in caso di sanguinamento I NAO non hanno antidoti specifici, comunque, grazie alla loro breve emivita, il più delle volte è necessaria solo breve sospensione del farmaco, osservazione e terapia di supporto, più eventuale emostasi meccanica.

Paziente con Sanguinamento… Anamnesi: -Quale farmaco -Quale dosaggio -Quale è il tempo intercorso dall’ultima dose assunta -Quali altri farmaci assume il paziente -Presenza di comorbidità: età > 75 anni, insuff renale, gastriti, esofagiti, reflusso gastroesofageo, trombocitopenia o difetti della funzione piastrinica, disordini -congeniti o acquisiti della coagulazione Se ultima dose assunta < 2 ore prima (<3 per Apixaban), utile somministrare carbone attivo (per sanguinamenti moderati) Dosaggio: 25 -60 g o 1 -2 g/kg ogni 2 -6 ore Controindicazioni: compromissione vie aeree con rischio di aspirazione, paziente a rischio di perforazione GI The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving Dabigatran EMJ February 2013 EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation Heidbuchel 2013 15, 625 -651

Acido Tranexamico…si può usare? Non presente in tutte le linee guida n Inibisce l’azione della plasmina n Può essere utilizzato: per via orale al dosaggio di 25 mg/kg per via ev al dosaggio di 10 mg/kg n Per fare un esempio: 1 fiala = 5 ml = 500 mg; se paziente di 50 kg: n per via orale: 1250 mg quindi 2 fiale e mezzo n Per via ev: 500 mg quindi 1 fiala The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving Dabigatran EMJ February 2013

Grazie per l’attenzione…