Revisin sistemtica antipsicticos en la esquizofrenia infantil Marina

Revisión sistemática: antipsicóticos en la esquizofrenia infantil Marina Romero. ( MIR-2) Ramón Arias. ( MIR-1)

ESCENARIO CLÍNICO. l l Paciente de 12 años de edad ingresado en Hospital Materno Infantil de Málaga. Diagnosticado de Esquizofrenia en la infancia. Seguimiento en USMIJ. En tratamiento con olanzapina 5 mgr v. o cada 24 horas. Presentó ideas delirantes de perjuicio poco estructuradas. Alucinaciones auditivas.

PREGUNTA PICO. P Pacientes diagnosticados de a i n e r f o iz esquizofrenia de inicioeen sqlauinfancia. a l e n d e o s t a n i c e i n I Tratamiento con antipsicótico atípico. m e r a t e f a i d n e t s i En el tr x e ¿ a i c n s a o f c n i a a m l r á f en. C Tratamiento con antipsicótico típico. s o l e d s o t c e con placebo. los ef Tratamiento ? s o c i t ó c i O Examinar efectos secundarios. s p i t an

Introducción. l l l Decada de los años 70. DSM III diferencia dos entidades. Esquizofrenia en la infancia y los trastornos del espectro autista. (TEA)

Denominaciones esquizofrenia en la infancia l l Previa a los 15 años. (EOS) Esquizofrenia de inicio muy temprano, previa a los 13 años o esquizofrenias prepuberales. (VEOS).

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL VEOS TEA Prevalencia. 1 -6/10. 000 60/10. 000 Varon/Mujer. = 4/1 Dudosos Compl gestación si si A partir 8 años Antes 3 años Sin relación 75% Delirios, alucinaciones Altr social, estereotipias Curso evolutivo. Episódico Crónico Respuesta antipsicoticos Favorable Mejoría sintomática Antecedentes pers. Antecedentes familiares. Edad inicio. Retraso Mental. Sintomas.

DESCRIPTORES. EARLY ONSET ANTIPSYCHOTICS SCHIZOPHRENIA

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA. l l Introducimos los “decs” en pubmed: www. pubmed. com Obtuvimos: 313 citas. Establecimos límites: “riview”, “english”, “humans”, “ 5 years” y “all child 0 -18 years”. Obtuvimos: 7 citas.

Results: 7 1. Treatment of early-onset schizophrenia. Mattai AK, Hill JL, Lenroot RK. Curr Opin Psychiatry. 2010 Jul; 23(4): 304 -10. Review. PMID: 20502331 [Pub. Med - indexed for MEDLINE]Related citations 2. Schizophrenia. van Os J, Kapur S. Lancet. 2009 Aug 22; 374(9690): 635 -45. Review. PMID: 19700006 [Pub. Med indexed for MEDLINE]Related citations 3. Early intervention in patients at ultra high risk of psychosis: benefits and risks. de Koning MB, Bloemen OJ, van Amelsvoort TA, Becker HE, Nieman DH, van der Gaag M, Linszen DH. Acta Psychiatr Scand. 2009 Jun; 119(6): 426 -42. Epub 2009 Mar 10. Review. PMID: 19392813 [Pub. Med - indexed for MEDLINE]Free PMC Article. Related citations 4. Child and adolescent schizophrenia: pharmacological approaches. Madaan V, Dvir Y, Wilson DR. Expert Opin Pharmacother. 2008

5. Efficacy of atypical antipsychotics in early-onset schizophrenia and other psychotic disorders. Sikich L. J Clin Psychiatry. 2008; 69 Suppl 4: 21 -5. Review. PMID: 18533765 [Pub. Med indexed for MEDLINE]Free Article. Related citations 6. Antipsychotic medication for childhood-onset Schizophrenia Kennedy E, Kumar A, Datta SS. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3): CD 004027. Review. PMID: 17636744 [Pub. Med - indexed for MEDLINE] Related citations 7. Antipsychotics in early onset Schizophrenia: Systematic review and metaanalysis. Armenteros JL, Davies M. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2006 Mar; 15(3): 141 -8. Epub 2006 Feb 9. Review. PMID: 16470340 [Pub. Med - indexed for MEDLINE]Related citations

Título. Kennedy E, Kumar A, Datta SS. Medicamentos antipsicóticos para la esquizofrenia de inicio en la infancia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http: //www. update-software. com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. ).

Lectura crítica de artículos de revisión. l l l ¿ son validos los resultados del estudio ? ¿ cuáles son los resultados ? ¿ pueden aplicarse los resultados a la asistencia de mis pacientes ?

Lectura crítica de artículos de revisión. l l l ¿ son validos los resultados del estudio ? ¿ cuáles son los resultados ? ¿ pueden aplicarse los resultados a la asistencia de mis pacientes ?

Criterios primarios de validez (I). l ¿ Abordó la revisión de conjunto un problema localizado ? El principal problema que aborda la revisión sistemática está claro a partir del título.

Criterios primarios de validez ( II ). ¿ Fueron apropiados los criterios utilizados para la inclusión de los artículos a seleccionar ?

¿Fueron apropiados los criterios utilizados para la inclusión de los artículos a seleccionar? . PACIENTES EXPOSICIONES RESULTADOS DE INTERÉS ESTÁNDARES METODOLÓGICOS

1. Pacientes. l l l Pacientes diagnosticados según los criterios estándar de diagnóstico DSM-III (APA 1980), ICD-9 (WHO 1978), ICD-10 ( WHO 1992) y DSM-IV (APA 1994). Rango de edad: niños-niñas menores de 13 años o mayores de 13 años pero diagnosticados antes de los 13 años de edad. Se excluyó los niños con TEI.

¿Fueron apropiados los criterios utilizados para la inclusión de los artículos a seleccionar? . PACIENTES EXPOSICIONES RESULTADOS DE INTERÉS ESTÁNDARES METODOLÓGICOS Si

2. Tipos de intervenciones. l l l Fármaco antipsicóticos típicos o convencionales. Fármacos antipsicóticos atípicos. Placebo.

¿Fueron apropiados los criterios utilizados para la inclusión de los artículos a seleccionar? . PACIENTES EXPOSICIONES RESULTADOS DE INTERÉS ESTÁNDARES METODOLÓGICOS Si Si

3. Resultados de interés. l l Riesgo Relativo. (RR). Intervalo de Confianza 95 %. (IC). Diferencia de medias ponderadas. Otros datos: muerte, calidad de vida, logro educativo, efectos extrapiramidales…

¿Fueron apropiados los criterios utilizados para la inclusión de los artículos a seleccionar? . PACIENTES EXPOSICIONES RESULTADOS DE INTERÉS ESTÁNDARES METODOLÓGICOS Si Si Si

4. Estándares metodológicos. l l 4. 1 Tratamiento. 4. 2 Diagnósticos. 4. 3 Efectos nocivos. 4. 4 Pronóstico.

4. 1 Tratamiento. ayoría de m la o r e p aleatorios, n a r Debido al e. r n a ió z is a v l e a l ión r n la e asignació cluidos en d c in a o s iz d r io to to d é a tu m le s l A todos los e itamente e c e lí u p q x e ó m ió r ib a un grado ncias de descr Se info e s o u o n c n e s o m s id l a la lu s inc ía "B" (ver propensos e ocultaron r s n o a g o e los estudio te s m a ó s c c io n e d sificados e al azar, ue los estu deficiente d la q c n ió n le c o b r a a e n b informel o fu ig r s s estudios do de la a l azar, es p lo a to é e n d m ió l c ía e r a o n te y ig sificó como n a e la as m c m a la e d s y a ll o te g n ta de ses r consiguie escribió de o d p 6 , 0 n 0 moderado ió 2 c a w n de sesgo ). Sólo Sha de la asig o n g s ió c ie r a lt jo u a c Métodos 2 o o, con un b talles de la ic e g d ló s o d lo to o e d dan l estudio m e n e “ A " categoría Las raleatoria ¿Fue azoneslapasignación de los pacientes ara el aba tratamiento? . talem ndono prano de l e s tsu udconclusión io se infose tuvieron el momento de s¿En ólo en do r m a s r o e n s t u en cuenta y atribuyeron adecuadamente d i o s. Esta informaci ón se inincluidos todos los pacientes en el ensayo? . f medidas ormó en las de resulta do.

4. 2 Diagnóstico. Cegam iento N uevllevó l ¿Se amentea cabo una comparación ciega , la may fueron oría dun doble c independiente, con de e losestándar i e estudio detalles go aun que se s c o n r e proporc informó que s referencia? pecto a cumplim ionaron la evalu iento co pocos ación fo 2003 n n el ceg o rmal de am inforincluidos l c¿Fueron en muestra de ientla maron o l pacientes. iego. X iong 20 clarame 04 y Ya nte sde i el etipo un espectro apropiado pacientes a o studiode era dob le los que en al práctica clínica se aplicará el examen diagnóstico?

4. 3 Efectos nocivos. l l s de o h ¿Se identificaron claridad los grupos de c u m , s e e t u n os q ficie d e atos a d d t l s s u e o s l e la comparación que por lo de formfueron similares os r Informe al, debido a in utilizados. L os o como ser ntil importantes ner e n c para de o r r que a determinantes e d e i p a En gerespecta d d n i u l i e t p no cos, ca u i s f o o á p t r a g e d d o las de m diferentes er del parámetro los resultados, n o s c o n r n e a los l a n t e en , su rcio s. o o i p d o r e p m se pres e p inexactos bios no m d d a u t c s s s e interés? e r lo tores s r u o a a n valo u m s r g o l o r l inf ime r a sor. A p i r v a s e d o r l n n u determinaron s de o s está t e a n ¿Se los resultados y d o i s c á a i m v s o e d d can s u b tes n nmisma á t e s n i e t exposiciones de la forma en los r e e p S s o y a s los en e d grupos comparados?

4. 4 Pronóstico. Todlos¿Existió muestra representativa y bien lo ensuna a Pocossestudios y os inform segui. La aren m on de definida pacientes un momento similar baja de la esquizofrenia inicio en la infancia ienprevalencia d to code a t o s r s to. Supbaja ouna b rde e l a su estudio. prevalencia puede ser a lasl z e hubo diiculta o ( h a e s del curso de la enfermedad ? n t a s aydeosla escasez 12 controlados. semana. Lasmitad razones de ensayos clínicos q u e i n f o (13 a de ). No r m a r los seis estudios identificados tenían menos de 30 a 2 n 6 d s a e l ¿Fuem suficientemente prolongado y dcompleto tos tenía a n a a m s ) e o participantes en total y ninguno de los estudios más ide s o plazo de 26 sem eguimien t o a largcon anasrelativa el Laseguimiento? 60. rareza las ). de la enfermedad combinada o p lazo (más dificultades para comprobar el diagnóstico en este grupo etario hace probable que los estudios de tratamiento para este trastorno sean costosos y requieran sitios múltiples y grandes esfuerzos para encontrar participantes idóneos

¿Fueron apropiados los criterios utilizados para la inclusión de los artículos a seleccionar? . PACIENTES EXPOSICIONES Si Si RESULTADOS DE INTERÉS Si ESTÁNDARES METODOLÓGICOS No

La calidad metodológica de los ensayos incluidos en esta revisión se evaluó mediante los criterios descritos en el Manual Cochrane (Higgins 2005) y la escala de Jadad (Jadad 1996). La evaluación se basa en la evidencia de una estrecha relación entre el ocultación de la asignación y la dirección del efecto de las intervenciones evaluadas en los estudios (Schulz 1995)). Las categorías se definen a continuación: A. Riesgo bajo de sesgo (ocultación de la asignación adecuada) sesgo (algunas dudas acerca de los l. Lo. B. s Riesgo revisomoderado res (AK, de. SS D y EK) examinaron in dependientemente tod lasresultados) re fe renalto ciade s dsesgo as e los(ocultación estudiosdeidlaenasignación C. Riesgo tif ic a d o s co n losestrategia de búinadecuada). squeda. EPara se incluyeronla n cael soanálisis de dede saesta cuerevisión, rd os, según s mis os se. Cochrane resolvieron meensayos los criterios A o B lo el m Manual dianteque discumplían cusión ycon si a ú n e xi st ía n d udas se obtenía el artíc co(Cochrane mpleto p. Handbook). ulo a ra re a liz a r u n análisisdemfactores La Escala de Jadad mide una variedad que inluyen á s p ro fu ndo Una vez que se obsobre tuviero n los ade rtíc la calidad unuensayo. Lapescala tres items: los com letos, incluye AK decidió si cumplían crite osestudio con los 1. ri ¿El fue descrito como aleatorio? de incl usi ón de la revisión; a su 2. si ¿El fue descrito como "doble ciego"? vez, SSD y EK revisaron deci ónestudio. Los d la euna sacu erdos fude ero n re 3. ¿Se presentó descripción los retiros y abandonos? su e lto s m e d ia n te si persistían dudas, se discusiones, pero Cada ítem recibe un punto si la respuesta es positiva. Además, plase nifipuede có qurestar e el un losaprocesos de asignación estpunto udiosise signaratanto a la lista de evaluaciones penaleatoria fueran inadecuados. dientescomo de adedqcegamiento uirir másdescritos focorte rmaci n. puntos en la Además, se estableció un puntoin de deódos escala Jadad para verificar la evaluación obtenida con los criterios del manual. Sin embargo, no se usó la escala de Jadad para excluir ensayos. Criterios primarios de validez (III). ¿Fueron apropiados los criterios utilizados para la inclusión de los artículos a seleccionar? SI

Criterios secundarios de validez (I). ¿es poco probable que se pasaran por o de Ensayos d a liz ia c e p s E o tr is g alto estudios edas en el Re iembre de 2006 v o (n ia n Se realizaron búsqu e fr o iz u q s E o Cochrane de p ru G l e d s o d la o tr ias de todos los n c n Coimportantes y re fe re s la n ro a n se inspeccio ntactó a o c e s y s le a n io ic y febrero de 2007), d a obtener ensayos ra a p s o relevantes? d a c fi ti n e los ensayos e d id s re to u a s estudios lo a y s nte l SI éuticas pertine c a rm fa s ía ñ a p m o c las dicional. a n ió c a rm fo in r e n te para ob

Criterios secundarios de validez (II). de los d a d i l a c l ¿Se valoró la aluó la v e e s , . Se s e l o i b d a i u f t s a r e e ron los a de man n s o i o t ante el c r a c u d e validez de los l d s e s o s l a e n d i S os. n pérd xtrajero p o e u c r e s g s o i s y d o l s u t mismo incluidos? iera de s de es u o q t l a a d u estudios c s o n l on los e r n a l o % r u 0 e c l 5 y a l u l c a exc riores os, se e e p n u é s de s g o l o o a t v m n r o e e i t h n m i segu ) y los otómico R c i R ( d o s v o i t t mero a a l ú d e n r s l o e o l , g a a s r í Pa os, el rie respond i r r o o ción de t c n a e e e t l d n a n i o s o d o p t i , efec se del t l 95% y a e b d , se ) s a o n C I u u ( n i e a t r z n b n o o confia datos c (NNT) s s r o l a t a a r r t a a P. necesario ion-to-treat basis) onderada (DMP). ent edias p m e tratar (int d a i c diferen a l ó l u c l ca SI

Criterios secunadrios de validez (III). La obtención y la calidad de los datos informados fueron muy variables. Todos los estudios incluidos informaron datos sólo l ¿Fueron similares a corto plazo (menos de 12 semanas). Para debilitar aún más losel valor resultados de muchos un informaron las cifras medias de los estudios, sin proporcionar la desviación estándar, por lo que estos estudio a otro? promedios no tuvieron significación alguna. Entre los 12 grupos de medidas de resultado predefinidas, sólo cinco se trataron en los estudios. No se encontraron datos sobre el logro educativo, el resultado social, los resultados del servicio, la satisfacción con el tratamiento o los resultados económicos. Se informaron frecuentemente los resultados mediante gráficos y valores de p, en lugar de tablas e intervalos de confianza. El uso excesivo de gráficos no permitió obtener números suficientes para calcular un número suficiente de medidas de los efectos NO

Lectura crítica de artículo de revisión. l l l ¿ son validos los resultados del estudio ? ¿ cuáles son los resultados ? ¿ pueden aplicarse los resultados a la asistencia de mis pacientes ?

¿Cuáles son los resultados globales de la revisión de conjunto? Sin embargo , existe una a En la única comparación quetendencia se encontraron pasarestadisticamente por alto efectos pequeños, pero diferencias significativas clinicamente importantes, si losfue estudios entre los grupos de tratamiento en la con resultados no estadisticamente comparación de fármacos antipsicóticos significativos se consideran negativos. atípicos versus fármacos típicos.

Resultados. l Los escasos resultados de un estudio favorecieron el fármaco antipsicótico atípico clozapina sobre el haloperidol para el tratamiento de la esquizofrenia de inicio en la infancia refractaria al tratamiento (n = 21, DMP de CGAS 17, 00; IC: 7, 74 a 26, 26; n = 21; DMP de Bunney-Hamburg Psychosis Rating Scale -3, 60; IC: -6, 64 a -0, 56).

Resultados. Estado global. Solo Kumra 1996 informó los datos sobre el estado global y lo hizo tanto en las formas binarias como continuas. Según la Clínica Global Impression Scale, no se encontraron diferencias claras, aunque los IC fueron muy amplios.

Resultados. Estado mental. Tres estudios informaron sobre el estado mental(Kumra 1996, Yao 2003, Xiong 2004)Aunque no se encuentra diferencias estadisticamente significativas entre la risperidona y la clorpromacina, los resultados muestran una tendencia a favor de los atípicos que deberían de ser tenidos en cuenta dado que el no lograr alcanzar la significancia puede ser justificada por el número pequeño de estudios así como el tiempo corto de seguimiento.

Resultados. Efectos secundarios. Fue tres veces más probable que los participantes que recibieron clozapina presentaran somnolencia (1 ECA, n = 21; RRde la Sin embargo, en el estudio Yao 2003 se muestra una tandencia a favor risperidona, con 1, 23 menos efectos adversos que 2; los. IC: tratados con haloperidol, el 3, 30; IC: a 8, 85; NND 2 a 17). mismo estudio favorece también la risperidona sobre los efectos extrapiramidales. . l Aunque no se alcanzó la significacion Así, los farmacos típicos se asocian con más efectos adversos anticolinergicos, mitad deser los niños pero estadistica, la la significancia estadistica parece afectada porque la inclusion de un estudio Yao 2003, el cual utilizó el haloperidol comoneutropenia brazo de comparacion. recibieron clozapina tuvieron (1 ECA, n = 21; RR 12, IC: 0, 75 a 192, 86). l

Resultados. Somnolencia.

Resultados. Neutropenia. Aunque no se encontró significación estadistica, debe ser interpretado como positivo debida a la importancia clínica del mismo, ya que estamos ante un efecto adverso muy importante.

LIMITACIONES DE LOS RESULTADOS. l l l Dos estudios que utilizaban el antipsicótico atípico clozapina, incluían a pacientes cuya enfermedad había resultado refractaria al tratamiento al menos con dos fármacos. (Shaw 2006, Kumra 1996) Es probable que dos estudios hayan incluido un grupo con diagnostico heterogéneos(Faretra 1970, Engerhardt 1973) Sólo dos estudios no excluyeron a los pacientes con dificultad de aprendizaje. Todos los estudios informaron datos a CORTO PLAZO. Muchos informaron las cifras medias sin proporcionar la desviación estandar, por lo que estos promedios no tuvieron significancia alguna. Uso excesivo de gráfico.

Lectura crítica de artículos de revisión. l l l ¿ son validos los resultados del estudio ? ¿ cuáles son los resultados ? ¿ pueden aplicarse los resultados a la asistencia de mis pacientes ?

¿Me ayudarán los resultados en la asistencia de mis pacientes? 1. ¿ Pueden aplicarse los resultados a la asistencia de mis pacientes? NO

Estudios muy heterogeneos Pocos estudios -La ausencia de respuestas en muchos estudios se explican por el numero pequeño de muestra así como el corto seguimiento del mismo. SE NECESITAN ENSAYOS MAS SOLIDOS Y GRANDES.

2. ¿Compensan los beneficios, los riesgos y los costes? 2 ?

2. ¿Compensan los beneficios, los riesgos y los costes? Clozapina Otros antipsicóticos atípicos Aunque se hayan encontrado beneficios a favor del mismo en pacientes con esquizofrenia de inicio en la infancia refractaria al tratamiento, estos se opacan por los efectos adversos tan graves como la neutropenia. NO A pesar de que no existen ensayos suficientes; La tendencia actual es la utilización de estos grupos de fármacos ya que debido a que tienen un mayor cociente de afinidad serotorinergica/dopaminergica, tiene menor probabilidad de causar efectos extrapiramidales y hay que tener en cuenta que son pacientes en edades muy tempranas y el tratamiento podría ser de por vida.

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