PRINCIPI ATTIVI ATIPICI Francesca Conserva Nova Argentia 19

PRINCIPI ATTIVI ATIPICI Francesca Conserva Nova Argentia 19 aprile 2016

AGENDA ü API Atipici : definizione ü Utilizzo : caratteristiche, esempi, ü Collocazione dal punto di vista normativo ü Obblighi e Difficoltà del produttore di finito ü Come garantire la Qualità gestendo i rischi : Analisi rischio, Audit ad un fabbricante, Quality Agreement, Controllo Qualità ü Ricapitolando ü Problemi da risolvere e prospettive future ü Alcuni spunti di lettura Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

API ATIPICI : DEFINIZIONE PRINCIPIO ATTIVO Art. 3 bis della 2001/83/CE come modificata dalla 2011/62/UE: «Sostanza attiva: qualsiasi sostanza o miscela di sostanze destinata a essere usata nella fabbricazione di un medicinale che diventa, se impiegata nella produzione di quest’ultimo, un principio attivo di detto medicinale inteso a esercitare un’azione farmacologica, immunologica, metabolica al fine di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche ovvero stabilire una diagnosi medica» Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

API ATIPICI : DEFINIZIONE PRINCIPIO ATTIVO ATIPICO Manca una vera e propria definizione EMEA 2008 “Atypical actives” is a term that has been used for materials that may be classed as excipients or active ingredients depending on specific product and usage. IPEC «An active pharmaceutical ingredient in a drug product that is primarily manufactured for other uses and for which there are not at least two independent c. GMP compliant manufacturers” COMUNICATO AIFA 01/2012 Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

API ATIPICI : DEFINIZIONE Mercato ed uso non prettamente FARMA Eccipiente usato come attivo Talvolta singolo ingrediente Generalmente effetto FISICO e NON FARMACOLOGICO (Es. canfora) Molecole semplici Generalmente non fabbricate secondo requisiti ICH Q 7 Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

API ATIPICI : DEFINIZIONE OTC GENERICI PRODOTTI STORICI PROPRIETA’ CHIMICHE ED EVENTI AVVERSI NOTI E MENO GRAVI RISPETTO A MOLECOLE COMPLESSE SICURI TRATTAMENTO PATOLOGIE/CONDIZIONI LIEVI Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

UTILIZZO: ESEMPI PRINCIPIO ATTIVO ATIPICO CATEGORIA DEL PRODOTTO ESEMPI Sedativi della tosse Canfora, Mentolo, Olio di Eucalipto Stimolanti Caffeina Anti acidi Sali di Magnesio, Calcio Carbonato, Calcio fosfato Lassativi Policarbofil, Cellulosa, Glicerolo Trattamento dell’ avvelenamento Sciroppo di ipecacuana, Carbone attivo Protettivi della pelle Dimeticone, Ossido di Zinco, Paraffina Prodotti contro l’acne Resorcinolo, Acido salicilo, Perossido di benzoile Astringente Amamelide, Calamina Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

UTILIZZO: ESEMPI Acido alginico Isopropanolo Fucsina Fenica Alluminio Idrossido Caolino Polietilenglicole Ammonio Acetato Lanolina Potassio citrato Ammonio cloruro Magnesio Carbonato Phenol Acido borico Magnesio idrossido Potassio cloruro Calcio carbonato Magnesio Fosfato Potassio fosfato Clorexidina gluconato Paraffina Oli vegetali Glicerina Pentano Urea Miele Fenolo Zinco Ossido Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

UTILIZZO: ESEMPI GLICEROLO ECCIPIENTE DOLCIFICANTE SCIROPPI ATIPICO LASSATIVO OSMOTICO USO COSMETICO INGREDIENTE EMOLLIENTEANTIDESQUAMANTE USO ALIMENTARE INGREDIENTE ADDITIVO USO FARMACEUTICO Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

UTILIZZO: ESEMPI CANFORA USO FARMACEUTICO USO COSMETICO POSSIBILE USO ALIMENTARE API ATIPICO PROBLEMATICHE ANTINFIAMMATORIE RUBEFACENTE INGREDIENTE RINFRESCANTE INGREDIENTE AROMATIZZANTE Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COLLOCAZIONE DAL PUNTO DI VISTA NORMATIVO POSIZIONE DI AIFA COMUNICAZIONE 01/2012 RISPETTO REQUISITI DI QUALITA’ COMPLETEZZA INFO 3. 2. S DOSSIER Produttore API Siti deputati alla produzione e fase in cui sono coinvolti ASMF (open/closed part) DEPOSITATO IN AIFA CEP RILASCIATO DA EDQM Dettagli processo produttivo Fornitori di starting e raw materials Specifiche e metodi analitici Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COLLOCAZIONE DAL PUNTO DI VISTA NORMATIVO POSIZIONE DI AIFA COMUNICAZIONE 01/2012 DEROGA QP DECLARATION EMA 21 May 2014 EMA/196292/2014 PART C: Basis of the declaration Exceptional circumstances, when an on-site audit is not practical (e. g. atypical actives 11), are out of scope of the declaration template. In these exceptional circumstances, the QP declaration should be supported by: (a) the justification for assessment of GMP compliance in lieu of onsite audit; (b) a listing of the documents forming the basis of the off-site audit, for example - questionnaires, review of documents, ISO 9000 certification, results of analytical testing and historical experience with the supplier, and risk analysis. Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COLLOCAZIONE DAL PUNTO DI VISTA NORMATIVO POSIZIONE DI AIFA COMUNICAZIONE 01/2012 AUDIT ACCETTATA DAL PRODUTTORE API QP DECLARATION 2 STRADE PERCORRIBILI AUDIT NON ACCETTATA DAL PRODUTTORE API Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016 ANALISI DEL RISCHIO E CONTROLLI ANALITICI

COLLOCAZIONE DAL PUNTO DI VISTA NORMATIVO POSIZIONE DI AIFA COMUNICAZIONE 01/2012 AUDIT NON ACCETTATA DAL PRODUTTORE API – esempio «Criticità da valutare in un’analisi del rischio descrittiva» • • • Utilizzo non farma Storicità del produttore Documentazione a supporto della sicurezza dell’ API Rispondendza alla fu e/o EP Controlli analitici e mole di dati a disposizione OOS/OOT della materia prima e del prodotto finito Quantitativo attivo presente nella formulazione Modalità d’uso prodotto finito FORMA FARMACEUTICA : VD CUTANEA/RETTALE E NON SISTEMICA Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COLLOCAZIONE DAL PUNTO DI VISTA NORMATIVO EMA E WRITTEN CONFIRMATION Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COLLOCAZIONE DAL PUNTO DI VISTA NORMATIVO EMA E WRITTEN CONFIRMATION Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COLLOCAZIONE DAL PUNTO DI VISTA NORMATIVO EMA E WRITTEN CONFIRMATION Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COLLOCAZIONE DAL PUNTO DI VISTA NORMATIVO EMA E WRITTEN CONFIRMATION Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COLLOCAZIONE DAL PUNTO DI VISTA NORMATIVO EMA E WRITTEN CONFIRMATION «ULTERIORI QUESTIONI A RIGUARDO» ALIAS QUESTIONE APERTA !!! WRITTEN NON Più NECESSARIA ? Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

OBBLIGHI DEL PRODUTTORE DI FINITO D. Lgs 17 recepimento Direttiva 2011/62/UE Art. 51 comma 1, lettera e) 219/2006 VERIFICA Produttori API e distributori Rispettino NBF Siano registrati presso Autorità competente Autenticità e Qualità di API ed Eccipienti Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

OBBLIGHI DEL PRODUTTORE DI FINITO D. Lgs 17 recepimento Direttiva 2011/62/UE Art. 51 comma 1, lettera e) 219/2006 GARANTISCE Idoneità eccipienti INFORMA AIFA in caso di contraffazione o sospetto Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

OBBLIGHI DEL PRODUTTORE DI FINITO RUOLO QP SICUREZZA QUALITA’ EFFICACIA Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

DIFFICOLTA’ DEL PRODUTTORE DI FINITO Il produttore di API non rispetta ICH Q 7 Il produttore di FINITO ha basso potere acquisto Unica fonte Difficoltà di comunicazione con il produttore di API Mancanza quadro normativo Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI A MONTE A VALLE ANALISI DEL RISCHIO RISK REVIEW Audit Valutazione periodica della performance Analisi completa Quality Agreement Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI ANALISI DEL RISCHIO ICH Q 9 1 2 4 3 Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI ANALISI DEL RISCHIO ICH Q 9 • AQ • AR • CQ • UFFICIO ACQUISTI DEFINIZIONE DEL TEAM MULTIFUNZIONALE SCELTA DELLA TECNICA USO E IMPATTO SUL PAZIENTE • FMECA • VIA DI SOMMINISTRAZIONE • ORIGINE • GRADO S Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016 • DEFINIZIONE LIVELLI CRITICITA'

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI ANALISI DEL RISCHIO • ANALISI QMS PROBABILITA' DI ACCADIMENTO - ANALISI PRODUTTORE • SUPPLY CHAIN • PRODUZIONE ICH Q 9 • SISTEMA QUALITA' E CERTIFICAZIONI • SISTEMA PROCEDURALE • AUDIT ED ISPEZIONI A FORNITORI • ORGANIGRAMMA • TRAINING • AREA GEOGRAFICA PRODUTTORE • SICUREZZA TRASPORTO • GESTIONE MAGAZZINO • PUNTI CRITICI NELLA SUPPLY CHAIN CHE INTERESSANO L' INTEGRITA' DEL PRODOTTO • TRASPORTO CONTROLLATO DELL' API ATIPICO • TIPOLOGIA IMPIANTI • DISPONIBILITA' DOCUMENTAZIONE DI PRODUZIONE Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016 P • DEFINIZIONE LIVELLI CRITICITA'

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI ANALISI DEL RISCHIO SISTEMI DI VERIFICA DEL PRODUTTORE DI API ATIPICO • AUDIT AL FORNITORE • VALUTAZIONE ANNUALE DEL FORNITORE ( TREND NON CONFORMITA' RECLAMI-RESPINTI-OOS) • ANALISI API • AGREEMENT ICH Q 9 D RPN 1 = S X P RPN 2 = S X P X D Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016 • DEFINIZIONE LIVELLI CRITICITA'

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI ANALISI DEL RISCHIO ICH Q 9 • ESEMPIO DEFINIZIONE LIVELLO DI RISCHIO Valore di RPN Valutazione del rischio Accettabilità del rischio Controllo del rischio 1 ≤ IPR ≤ 20 RISCHIO BASSO Accettabile Non occorrono interventi 24 ≤ IPR ≤ 36 RISCHIO MEDIO Accettabile condizione di rilevabilità 36 ≤ IPR ≤ 125 RISCHIO ALTO Non accettabile, controlli da incrementare E’ necessario valutare azioni che riducano il rischio. Nel caso in cui questo non possa essere ridotto il rischio è accettabile ma va comunque documentata la decisione intrapresa E' necessaria un'azione di riduzione del rischio. Nel caso in cui non si potesse ridurre il rischio va valutata e formalizzata la decisione presa. Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI AUDIT AL FORNITORE Normative di riferimento : GMP II ; GDP; ISO ed altre certificazioni Agenda tipo : Ø Ø Ø Visita al Magazzino entrata merci Produzione Confezionamento Visita al Magazzino uscita merci Laboratori Controllo Qualità Utilities Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI AUDIT AL FORNITORE Agenda tipo : Ø Analisi del Sistema Qualità e gestione della documentazione - Verifica APR oggetto dell’ Audit - Gestione dei training - Qualifica fornitori - Deviazioni/OOS - Reclami - CAPA - Change Control - BR e rilascio - Convalide processo/cleaning - Manutenzione e calibrazione - Pest Control Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI AUDIT AL FORNITORE Aspettative degli ispettori nella conduzione di un Audit: EU GMP guide part II: Basic requirements for active substances used as starting materials: GMP compliance for active substances http: //www. ema. europa. eu/ema/index. jsp? curl=pages/regulation/q_and_a_detail_000 027. jsp&murl=menus/regulations. jsp&mid=WC 0 b 01 ac 05800296 ca&jsenabled=true#se ction 3 Indirizzo complete sito auditato Identificazione e qualifica auditors Contatti del personale chiave incontrato Data audit ed in caso di follow up audit precedente Ciascuna delle sezioni GMP Part II dovrebbe essere riportata nel report riportando sinteticamente quanto esaminato • Individuazione delle cricità come deviazioni dalle GMP • CAPA del produttore • Valutazione CAPA da parte del’ Auditor • • • Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI AUDIT AL FORNITORE – GAP RILEVATI Verifica Supply Chain Controllo Qualità q PIANO ISPEZIONE PREVISTO FORNITORI NON q PIANO CAMPIONAMENTO RANDOMICO E NON RISK BASED q ANALISI NON COMPLETA DELL’ API ATIPICO q ASSENZA DI STD DI RIFERIMENTO EDQM PER ANALISI IMPUREZZE SECONDO EP (std interno) q PROTOCOLLI DI STABILITA’ POCO DETTAGLIATI Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI AUDIT AL FORNITORE – GAP RILEVATI Produzione q I TANK ADIBITI AL CONFEZIONAMENTO STOCCATI IN AREE PRIVE DI PROTEZIONE DA AGENTI ATMOSFERICI Magazzino q ASSENZA AREE SEGREGAZIONE q ASSENZA CONTROLLO PARAMETRI AMBIENTALI Documentazione q MBR POCO DETTAGLIATI q ASSENZA DOPPIO CONTROLLO FASI CRITICHE q ASSENZA DI VERIFICA COMPRENSIONE TRAINING q SOP NON DESCRIVONO IL PROCESSO IN OGGETTO NELLA SUA INTEREZZA ( Es. DEVIAZIONI no tempistica chiusura e comunicazione cliente ) Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI VALUTAZIONE PERFORMANCE QUALITATIVA q RISULTATI FUORI SPECIFICA (OOS) CONFERMATI, RISCONTRATI IN FASE DI ACCETTAZIONE; q RESPINTI; q IRREGOLARITÀ NELLA DOCUMENTAZIONE DI ACCOMPAGNAMENTO FORNITA INSIEME ALL’API ATIPICO; q NON CONFORMITÀ RISCONTRATE DURANTE L’UTILIZZO DELL’API ATIPICO IN PRODUZIONE; q RECLAMI AL FORNITORE (ANCHE IN TERMINI DI TEMPI DI RISPOSTA). Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI QUALITY AGREEMENT q DOCUMENTO SNELLO E AGEVOLE q CONTENUTI ESSENZIALI: • Notifica e gestione dei change significativi (es: cambio di sito produttivo, cambio di specifiche, cambi che possono potenzialmente alterare le proprietà chimico-fisiche e microbiologiche dell’eccipiente o la sua funzionalità nella forma farmaceutica finale); • Requisiti di etichettatura degli imballi (incl. precauzioni anticontraffazione); • Informazioni da riportare nel certificato di analisi; • disponibilità a fornire eventuale documentazione tecnico/regolatoria di supporto (es. : certificazioni, schede di sicurezza, ecc. ); Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI QUALITY AGREEMENT q CONTENUTI ESSENZIALI: • Garanzia di adeguata conservazione durante il trasporto; • Divieto di subappalto di attività di produzione e controllo a terzi senza previa notifica al cliente; • Gestione di reclami notificati dal cliente con relativa indagine; • Notifica di eventi che possano portare ad un richiamo del materiale fornito; • disponibilità a ricevere audit; • Specifiche approvate (in conformità a quanto riportato nel dossier della specialità dove l’eccipiente viene impiegato); • Denominazione commerciale del materiale e tipologia di imballo; • Indirizzo del sito di produzione dell’eccipiente; • Eventuale invio di campionatura statistica (ove applicabile). Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI CONTROLLO QUALITA’ Obbligo di certificare la qualità dell’ API ATIPICO in ingresso ANALISI COMPLETA Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI CONTROLLO QUALITA’ – CANFORA Monografia della Farmacopea Europea: Racemic Camphor (Ph Eur monograph 0655). Determinazione Specifiche Caratteri Polvere cristallina bianca o quasi bianca, o masse cristalline friabili, altamente volatile anche a temperatura ambiente Solubilità Poco solubile in acqua, molto solubile in etanolo (96%) in etere di petrolio, facilmente solubile in olii grassi, poco solubile in glicerolo. Identificazione a. b. c. d. Aspetto Soluzione S: limpida ed incolore Acidità o Alcalinità ≤ 0. 2 ml di Na. OH 0. 1 M per il viraggio Rotazione Soluzione S: -0. 15 ÷+0. 15 Sostanze Correlate G. C. Ciascuna impurezza: ≤ 2% Impurezze tot: ≤ 4% Alogeni ≤ 100 ppm Acqua La soluzione rimane limpida dopo aggiunta di etere di petrolio. Residuo evaporazione Il residuo pesa non più di 1 mg (≤ 0. 05%) Analisi Microbiologica TAMC: ≤ 2 x 10³ UFC/g TYMC: ≤ 2 x 10² UFC/g Rotazione ottica: - 0. 15 ÷+0. 15 Punto di fusione I. R. Gravimetrìa e punto di fusione: 118°C – 121°C Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI CONTROLLO QUALITA’ – GLICEROLO Monografia della Farmacopea Europea: Glycerol (Ph Eur monograph 0496). Determinazione Specifiche Caratteri Liquido sciropposo, untuoso al tatto, incolore o quasi incolore, limpido, molto igroscopico Solubilità Miscibile con acqua e con alcool, leggermente solubile in acetone, praticamente insolubile in oli grassi ed in oli essenziali Identificazione Prima identificazione : A, B. Seconda identificazione : A, C, D. A - Indice di rifrazione B - Spettrofotometria infrarossa C - Reazione colorimetrica D - Reazione con potassio idrogeno solfato Aspetto della soluzione La soluzione è limpida ed incolore Acidità o Alcalinità ≤ 0, 2 ml di Na. OH 0. 1 M Indice di rifrazione Compreso tra 1. 470 e 1. 475 Aldeidi ≤ 10 ppm Esteri ≥ 8, 0 ml di HCl 0. 1 M Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

COME GARANTIRE LA QUALITA’ CONTENENDO I RISCHI CONTROLLO QUALITA’ – GLICEROLO Monografia della Farmacopea Europea: Glycerol (Ph Eur monograph 0496). Determinazione Impurezza A e Sostanze analoghe: -Impurezza A -Ogni altra impurezza con tempo di ritenzione inferiore rispetto al glicerolo -Somma delle impurezze con tempi di ritenzione maggiori rispetto al glicerolo Specifiche ≤ 0. 1% ≤ 0. 5% Composti alogenati ≤ 35 ppm Zuccheri Con Cu. SO 4 : la soluzione è limpida e blu Cloruri ≤ 10 ppm Metalli pesanti ≤ 5 ppm Acqua ≤ 2%, determinata su 1. 0 g di sostanza Ceneri solforiche ≤ 0, 01%, determinate su 5, 0 g di sostanza Titolo 98% - 101% Contaminazione microbiologica TAMC: ≤ 2 x 10³ UFC/g TYMC: ≤ 2 x 10² UFC/g Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

RICAPITOLANDO PROBLEMI DEL PRODUTTORE FINITO Il produttore di API non rispetta ICH Q 7 Il produttore di FINITO ha basso potere acquisto Unica fonte Difficoltà di comunicazione con il produttore di API Difficoltà nell’ ottenere Audit Mancanza quadro normativo DEFINITO Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

RICAPITOLANDO PROBLEMI DEL PRODUTTORE API ATIPICI DIFFICOLTA’ APPLICAZIONE GMP NON SEMPRE E’ INFORMATO IN MERITO ALL’ USO DEL SUO PRODOTTO ADEMPIMENTO GMP COSTOSO PER PRODOTTI CHE NON FANNO PARTE DEL CORE BUSINESS Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

RICAPITOLANDO RISCHI PER IL PAZIENTE Bassa tossicità degli attivi Uso storico e consolidato del prodotto Conoscenze storiche delle proprietà chimiche Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

PROBLEMI DA RISOLVERE E PROSPETTIVE FUTURE AD OGGI ICH Q 7 NON PERCORRIBILE PROBLEMI SE GLI ENTI REGOLATORI IMPONESSERO OBBLIGO POSSIBILE SHORTAGE POTENZIALE IMPATTO SUL PAZIENTE Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

PROBLEMI DA RISOLVERE E PROSPETTIVE FUTURE CHIARA E PRAGMATICA LINEA GUIDA RISK BASED APPROCCIO DIVERSO DEGLI ISPETTORI EQUILIBRATO REALISTICO FLESSIBILE FONDAMENTALE COLLOQUIO CON ENTI REGOLATORI PROCESSO AVVIATO TRA IPEC -Americas e FDA … IN DISCISSIONE Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

PROBLEMI DA RISOLVERE E PROSPETTIVE FUTURE Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

ALCUNI SPUNTI DI LETTURA www. in-pharmatechnologist. com/Ingredients/EMEA-view-of-atypical-actives-is-apragmatic-solution (2008) http: //www. rx-360. org/Link. Click. aspx? fileticket=zpr-O 4 i 44 N 0%3 d&tabid=355 (Q&A Ver. 4. 0) http: //ec. europa. eu/health/files/gmp/2013_04_12_qa_en. pdf (Q&A Ver. 4. 1) http: //www. pharmtech. com/atypical-actives-gain-attention (2011) http: //ipec-europe. org/UPLOADS/Atypical_Actives_IPEC_Letter_Oct 09. pdf ( IPEC SUGLI ATIPICI 2009 ) http: //www. agenziafarmaco. gov. it/it/content/comunicazione-aifa-relativamentemedicinali-contenenti-principi-attivi-%E 2%80%9 Catipici%E 2%80%9 D (2012) http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/10/WC 5000 04875. pdf (PROSPETTIVE FUTURE) Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016

Grazie per l’attenzione Contatti Telefono : 3204068205 Email : conservafrancesca@hotmail. com Evoluzione delle GMP per gli API: Aspetti regolatori ed impatto sugli utilizzatori - API ATIPICI 19 Aprile 2016