PANKREAS HORMONLARI l Langerhans adacklar l Hcre tipi

PANKREAS HORMONLARI l Langerhans adacıkları l Hücre tipi % A ( ) %25 B ( ) %60 D ( ) %10 F eser Hormon glukagon insülin somatostatin pankreatik polipeptid

İNSÜLİN l Yapısı : polipeptid A zinciri 21 AA l B zinciri 30 AA l + 3 disülfid köprü l 2 tane zincirlerarası (A 7 -B 7, A 20 -B 19 ), 1 tane zincir içi (A 6 -A 11 ) l İnsan, domuz, öküz insülinleri benzer l hücresinde bulunan çinko, insülin ve proinsülin ile kompleks yapar.

l Fizyolojik konsantrasyonlarda monomerik, yüksek konsantrasyonda ise hekzamer şeklinde bulunur l Primer yapıdaki değişikliklere rağmen tüm insülinlerde biyolojik aktivite 2530 IU/kuru ağırlık

Biyosentezi: l Preprohormon (23 AA – hidrofobik, lider sekuens ) molekülü ER a yönlendirir ve ayrılır l Prohormon (aktivitesi insülinden %5 az ) (proteoliz, endopeptidaz) l İnsülin + C peptid

l Proinsülin yapısı: Amino terminalden başlayarak B zincir-bağlayıcı C peptid. A zincir l Proinsülin ribozomlar tarafından kaba ER da sentezlenir, Golgi aygıtına taşınır, salgı veziküllerinde (granül ) paketlenir l Proinsülinin %95 i insüline dönüşür.

l Uyarı geldiğinde olgun granüller plazma membranıyla birleşir--eksositozla ECF e atılım l C peptid kristalin yapı oluşturmaz l Proinsülinin çözünürlüğü ve izoelektrik noktası insülinle aynıdır l C peptidin biyolojik aktivitesi yoktur.

l. C peptid düzeyi endojen insülin miktarının göstergesidir, B hc. fonksiyonunu gösterir. l Pankreastan günlük insülin sekresyonu 40 -50 ünitedir. Bu miktar bezde depolanan hormonun %15 -20 sidir.

İnsülin salgılanmasını arttıran faktörler l Glukoz (80 -100 mg/d. L eşik değer ) l max 300 -500 mg/d. L l -adrenerjik agonistler l Büyüme hormonu l Kortizol l Prolaktin l Östrojen l Progestin l Sulfonilüre bileşikleri l Epinefrin , insülin salınımını inhibe eder.

l Taşıyıcı protein yok l Yarılanma süresi 3 -5 dak. dan kısa l Karaciğer (%50) - insülin spesifik l Böbrek proteaz l Plasenta - hepatik GSHinsülin transhidrogenaz

Etki mekanizması : l Hücre membranında insüline özgü reseptör l Tirozin kinaz aktivitesi l Otofosforilasyon l ETKİLERİ KAS KARACİĞER ADİPOZ HÜCRE *eritrosit ve beyinde insüline yanıt yok

Karbonhidrat metabolizmasına etkileri l İnsülin hepatik glikolizi – Glukokinaz – Fosfofruktokinaz – Piruvat kinaz (defosforil. . . ) – Glukoz 6 fosfataz l Kas ve karaciğerde insülinin glikojen yapımını uyarıcı anabolik etkisi vardır. – Glikojen sentaz (defosforil. . . ) – Fosforilaz kinaz ( " ) – Fosforilaz ( " )

lc AMP metabolizmasına etkileri: l Fosfodiesteraz (fosforilasyon. . . ) l c. AMP bağımlı protein kinaz l İnsülin glukoneojenezi inhibe eder l Fruktoz 1, 6 fosfataz l Fosfoenol piruvat karboksikinaz l Piruvat karboksilaz

l GLUT-2 ----KC (glukokinazla ilişkili ) l GLUT-4 ---yağ dokusu, kalp kası, iskelet kası (heksokinaz II ile ilişkili ), glukoz uptake ini kontrol eder l İnsülin GLUT-4 ün hc. içi havuzdan plazma membranındaki aktif bölgeye translokasyonunu sağlar

İnsülinin lipid metabolizmasına etkileri l Lipojenik etkileri (anabolik ) l Hormona duyarlı lipaz (defosforil. . . ) l Asetil-Co. A karboksilaz (fosforil. . . ) l HMG-Co. A redüktaz (defosforil. . . ) l Triaçilgliserol lipaz (defosforil. . . ) l Asetil-Co. A sağlar yağ asidi NADPH sentezi gliserol sağlar trigliserid sentezi

l VLDL aracılı lipidlerin KC den periferik hc. ye transportunu arttırır. l Periferik dokuda insülin endotelyal lipazı uyarır

İnsülinin protein ve nükleik asit metabolizmasına etkileri l Anabolik etki l Protein sentezi l Protein yıkımı l RNA, DNA sentezi l FGF, EGF, PDGF aminoasitlerin hücre içine alınımı kolaylaşır

İnsülinin diğer etkileri: l Kas ve karaciğer hücresinin K+ alımını l Hücre dışına Na+ çıkışını

l İnsülinin glukoz transportu, glikoliz, glikojenez ve RNA sentezine etkileri san. -dak. da gerçekleşir. l Uzun süreli etki glukoneogenezi inhibe etmesidir. l İnsülin K. C. ve Y. D nda lipolizin güçlü bir inhibitörüdür. (indirek anabolik etki )

l İnsülin reseptörü : l Tirozin kinaz aktivitesi l Heterodimer, 4 alt ünite l 2 alfa, 2 beta disülfid bağ l Alfa alt ünite ekstraselüler, insülini bağlar

l Beta alt ünite transmembran protein, ATP bağlama bölgesi ve tirozin kinaz aktivitesi, oto fosforilasyon bölgesi------sinyal transdüksiyonunda görevli l Her 2 alt ünitede glikozile l Sialik asid ve galaktozun uzaklaşmasıyla insülin bağlanması ve etkisi azalır

l İnsülin reseptörü yarı ömrü 7 -12 saat, tek peptid zinciri halinde kaba ER da sentezlenir, Golgi aygıtında glikozillenir. l Hc. membranında lokalize reseptörle insülin bağlanması----reseptör fosforilasyonu-----IRS (1 -4) fosforilasyonu-----

l Proteinlerin SH 2 domainine bağlanma l (adaptör proteinler, Gab. I, Shc, Grb. I---l İnsülin protein kinaz yolunu aktifler l İnsülinin etkileri plazma membran/sitoplazma seviyesinde görülür, ayrıca gen ekspresyonunu etkiler

GLUKAGON (hiperglisemik glikojenolitik faktör) l Yapı : polipeptid (29 AA ) l Gastrointestinal hormonlara benzer l Proglukagon l Taşıyıcı proteini yok l Yağ asit l Glukoz l İnsülin glukagonu inhibe l IGF-1 ederler l Somatostatin

l Enteroglukagonla ortak immunofizyolojik ve fizyolojik özellikler taşır l Yarılanma ömrü 5 dak l KC de inaktive olur. l Portal vendeki glukagon seviyesi periferik dolaşımdan çok yüksektir.

Etki mekanizması l Hücre membran reseptör adenil siklaz c. AMP (2. haberci)---l c. AMP bağımlı protein kinaz aktivasyonu---fosforilaz aktivasyonu----glikojen degradasyonu, glikojen sentaz inaktivasyonu l Primer hedef doku : KC

Etkileri : l İnsüline antagonist etki (KETOJENİK) l Glikojenoliz l Lipoliz (hormona duyarlı lipaz ) l Glukoz 6 fosfataz l PEPCK l Fruktoz 1, 6 bifosfataz l Glikojenolizi uyarıcı etkisi sadece karaciğere özgüdür. Epinefrin hem kas, hemde KC de etkilidir

l Hormona duyarlı lipaz l İnsülin salınımını l GFR l Na+, K+, Cl-, fosfor, ürik asit atılımı l Aminoasitler l GIP l Gastrin, sekretin l CCK l katekolamin glukagon

l SOMATOSTATİN l Siklik peptid (14 amino asit ) l Hipotalamus, GIS, pankreas, SSS

l Büyüme hormonu salınımını baskılayıcı etki l Nörotransmitter l İnsülin salınımlarını baskılar l Glukagon l Glukozun emilimini yavaşlatır mide boşalımı gecikir

gastrik asit sekretin l Duodenal motilite l Safra kesesi kontraksiyonu l Pankreasın ekzokrin sekresyonunu azaltır (sindirim enzimleri ) l Splanik kan akımını azaltır l

l PANKREATİK l 36 POLİPEPTİD (PP) amino asitlik peptid l Proteinli beslenme, açlık, egzersiz, akut hipoglisemi-----PP artar l IV glukoz, somatostatin----PP azalır

GASTROİNTESTİNAL HORMONLAR l GASTRİN l Kısmen sindirilmiş proteinler l Aminoasitler l Alkol l Kafein l Ca 2+ l Hipoglisemi l N. Vagus uyarılması gastrin p. H 5 -7 max

l Mide asiti l Sekretin l Somatostatin l Glukagon l GİP l VİP gastrin ↓ p. H=1. 0 (min) l Gastrinoma l Zollinger-Ellison gastrin Sendromu

KOLESİSTOKİNİN (CCK) l Karma besin maddelerini içeren bir yemeğin sindirimi (CCK) l Somatostatin CCK inhibisyonu yapar

SEKRETİN l p. H 4. 5 sekretin salgılanır l Duodenumdaki asiti azaltır (doğal antiasit) l Kolesistokinin pankreas enzim l Mide l Duodenum l Gastrin l Mideden motilitesi inhibisyonu HCl salınım inhibisyonu