GONAD HORMONLARI Gonadlar germ hcreleri ve cinsiyet hormonlar

GONAD HORMONLARI

• Gonadlar; germ hücreleri ve cinsiyet hormonları (steroid yapılı) üreten çift işlevli organlardır • Germ hücrelerinin gelişmesi için yerel cinsiyet hormonları gerekli • Ovaryum: ovum ve östrojen, progesteron üretir. • Testis: spermatozoa ve testosteron üretir.

Testisler sperm ve androjen sentezler • Germ hücreler: (seminifer tubullerde) spermatogonyum, spermatosit… • Leyding hücreleri seminifer tübüllerde bağ doku içine saçılmış halde bulunur: testosteron üretir. • Sertoli hücreleri: germ hücre farklılaşması ve olgunlaşması için gerekli ortamı sağlar

Gonad steroidleri böbreküstünde olduğu gibi kolesterolden sentezlenmektedir. Hız kısıtlayıcı basamak kolesterolun kırpıldığı ve Pregnenolun oluşması basamağıdır. Ancak gonadlarda bu basamağı ACTH yerine LH uyarmaktadır.

Testosteron sentezi • Hipotalamus Gn. RH (peptid) • Hipofiz: LH; FSH • LH; testosteron üretimi için başlıca düzenleyici (ACTH’a benzer mekanizma ile) Kolesterolun St. AR (steroidojenik akut düzenleyici protein) ile mitokondri iç zarına taşınma hızını artırır.

• St. AR (steroidojenik akut düzenleyici protein) ile Kolesterol, mitokondri iç zarına taşınır: Hız kısıtlayıcı basamak. • Mitokondri iç zardaki P 450 scc ile pregnenolon sentezlenir (adrenal, over ve testis). (Adrenalde ACTH ile uyarılır)

Testosteron Sentezi

Testosteron Metabolitleri • Dihidrotestosteron (DHT) %4 • Androsteron %2 • Östradiol %1 -5

Dihidrotestosteron (DHT) A halkasının indirgenmesi ile oluşur • Testosteron (prohormon), 5α-redüktaz ile dokularda (KC, böbrek (tip 1), seminal vezikül, prostat (tip 2)) androjen olan ve kendisinden daha güçlü etkiye sahip dihidrotestosterona (DHT) irreversibl indirgenir.

Düzenlenmesi • Gn. RH’un pulsatil salınım ile başlar. • Ön hipofizde LH (yarı ömrü 30 dak. ), FSH(4 saat)salınımı • LH ve FSH salınımı Gn. RH ve testislerin – feed back sinyallerine bağlı

Testosteron ve DHT cinsel farklılaşmada, spermatogenez, erkek tipi davranışlarda, ikincil seks karakterleri ve aksesuar yapıların gelişimi ve fonksiyonlarında etkilidir

Hipogonadizm Azalmış testis fonksiyonları sonucu testosteron ve spermaozoa veya her ikisinde azalma. • Hipogonadotropik hipogonadizm: Hipofiz hormonları az. (Ör: Kallmann sendromu, Gn. RH eksik, kadın ve erkekte) • Hipergonadotropik hipogonadizm: Hipofiz hormonları yüksek ve düşük testosteron (primer). Kromozom bozuklukları, Ör: Klinefelter sendromu (47, XXY); küçük testis, azospermi, infertilite görülür. Enzim defektleri.

Testosteron sentezi yokluğu Ergenlik öncesi olursa ikincil cinsiyet karekterleri gelişemez. Erişkin dönemde olursa karekterler geriler. • Primer hipogonadizm: Testisi etkileyen olaylar testis yetmezliği (sentez defekti). Testosteron düşük, gonodotropinler yüksek. • Sekonder hipogonadizm: Gonadotropinlerin kusurlu salınımı. • İzole kalıtımsal enzim kusurları.

Ovaryum dişi cinsiyet hormonları (östojenler) ve dişi germ hücrelerini üretir • Östrojenler: Hormon ailesi. Ovaryum kaynaklı başlıca östrojen 17β-östradioldür • Gebelikte: plesanta kaynaklı östriol de üretilir

Östrojenlerin sentezi

• Androjenlerden (O 2, NADPH) aromatazla (P 450 karma işlevli oksidazdır) sentezlenirler. • Teka hücreleri: Androsteron ve testosteron kaynağı • Granüloza hücrelerinde: Aromataz enzimi ile östron ve östradiol çevirim gerçekleşir • Korpus luteum: Progesteron ve östradiol sentezler ve salgılar

Östrojenler • Androjelerden periferde aromataz ile de sentezlenir. Erkekte tüm östradiol’un (E 2) %80’i. • Gebelikte: E 2’nin %50‘si periferik aromataz ile adrenal androjenlerden sentezlenir. • Östron (E 1) çok az overlerden salınır. androstenedion östrona çevrilimi atomataz ile özellikle yağ dokuda (karaciğer, deri ve diğer dokularda da var). Enzimin artışı; hipertirodizm, yaşlanma ve obesitede: östrojenizasyon • Menapoz sonrası: Androstenedion östrona (E 1) çevrimi menapoz döneminde ana östrojen kaynağı olmakda.

• Östrojenler ve Androjenler kanda SHBG’e (Seks Hormon Bağlayıcı Globulin), progesteron ise CBG’ye (Kortikosteroid Bağlayıcı Globulin) bağlanarak taşınmaktadır.

Hiptalamus-Hipofiz Aksı: Döngüsel over fonksiyonu hipofiz gonodotropinlerin uygun zamanda salınımına bağlı, steroidlerin salgılanma hızları menstrüel döngü süresince değişir. Siklus; 1. gün mensturel kanamadan-bir sonraki kanamaya kadar. (28 gün) (foliküler faz: 10 -16 gün, luteal faz: sabit 14 gün)

Menstruel Siklus Foliküler Evre: FSH etkisiyle belli bir folikül büyümeye başlar. İlk hafta E 2 (17β östradiol) düşük, folikül geliştikçe artar. LH/FSH doruğundan 24 saat önce E 2 doruk düzeyine ulaşır ve hipofizi Gn. RH’ya duyarlı hale getirir. LH bu doruğun oluşumu veya düşmeye başlamasıyla salınır. LH doruğu, foliküler evrenin bittiğini işaret eder ve ovulasyondan 16 -18 saat önce oluşur.

• Luteal Evre: Ovulasyondan sonra çatlamış folikülün granüloza hücreleri lüteinleşir ve progesteron ve östrodiol üreten korpus luteumu oluşturur. Östrodiol luteal evrenin ortalarında bir doruk yapar ve daha sonra en düşük düzeylerine iner. Bu dönemin ana hormonu uterusu sekretuar özelliği ile gebeliğe hazırlayan progesterondur. Korpus luteumun sürdürülmesi LH gerektirir. Gebelik gerçekleşirse LH benzeri etkisiyle plasentadan salınan h. CG gebeliğin devamını sağlar. Luteal evre 14± 2 gündür ve sabittir.

• Gebeliğin oluşmadığı bir siklusda korpus luteum geriler ve uterus endometriumu desqueme olarak adet kanaması şeklinde dökülür.

• Ovulasyondan önce PG’ler artar (folikül rupturu). • Luteal faz: çatlayan folikül korpus luteuma (geçici endokrin organ) dönüşür ve östrodiol ve progesteron üretir (endometriumu hazırlar). • Progesteron (ana hormon, pik 8. gün) ve östrodiol artışı LH ve FSH’ı inhibe eder.

Etki mekanizması • Steroid reseptörleri gibi • Östrojen reseptörü (α ve β) ve progesteron reseptörü (A, B)2 formu var: Steroid bağlayan bölge, DNA bağlayan bölge ve transkripsiyon başlatan bölge • Spesifik gen transkripsiyonu, protein sentezi • Cinsiyet hormon reseptörlerine diğer steroid cinsiyet hormonları bağlanabilir. HRE bağlanma dizileri çok benzer. Bazı hormonlar çapraz etkilere sahip. • Östrojenler hem östrojen hem de progesteron

Menopoz • Menstrasyonun kalıcı kesilmesidir. Yaşla birlikte atrezi, Folikül kaybı ve Ovaryumdan östrojen üretimi kaybı • Östron (zayıf östrojen) androstenediondan periferde aromataz ile • Progesteron için alternatif yok. • Östron hipofizi baskılamak için yeterli değil. LH ve FSH yüksek (testoron artışı). Hirsutizm (erkek tipi kıllanma) • Östradiol %90’ kadar azalır, inhibin çok düşer. • Östron alt idrar yolu ve vajen epiteli atrofisini önlemeye yeterli değil. • Klinik semptomlar: ısı basma, vajinal kuruluk (östradiol düştüğü için) • Koroner kalp hastalığı (2 kat) ve osteoporoz riski artar. • Osteoporozda kemik kütlesi azalanlarda östron çok az.

Yapay agonist ve antagonistler • Östrojenler: dietilstilbesterol, Kc’den met yavaş olan 17αetinil östradiol (oral kontraseptif olarak) • Klomifen: Hipotalamus östrojen R’ne bağlanır. Gn. RH salınımını kısıtlamaz. LH, FSH salınır birden çok folikül olgunlaşır, çoğul gebelik olabilir. • Tamoksifen. Meme kanserinde. Östojen R ile bağlanır. Kararlı bileşik oluşur. R sürekli bağlı döngüye giremez, östradiol etkisi bloke olur. • Osteoporoz tedavisinde: Östrojen agonisti; üreme sistemini etkilemeksizin kemikte anabolizan etki • Progestinler: 17α-alkil 19 -nor testosteron androjenik etkisi az. (oral kontraseptif),

Hipogonadizm • Primer hipogonadizm: Ovaryumu doğrudan etkileyen olaylar: over yetmezliği, (ovulasyon az, hormon sentezi az) • Sekonder hipogonadizm: Hipofiz gonodotropinler işlev kaybı. • Turner sendromu: Kromozomal anomali X yok, veya 46 XY